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METFORMINA HEXAL AG
Metformina Hexal AG 500 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Metformina Hexal AG 500 mg contiene 500 mg di metformina cloridrato, equivalenti a 390 mg di metformina base.
Metformina Hexal AG 850 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Metformina Hexal AG 850 mg contiene 850 mg di metformina cloridrato, equivalenti a 662,9 mg di metformina base.
Metformina Hexal AG 500 mg compresse rivestite con film
Eccipienti: lattosio monoidrato 10,8 mg.
Metformina Hexal AG 850 mg compresse rivestite con film
Eccipienti: lattosio monoidrato 14,4 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Metformina Hexal AG 500 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe, di colore bianco, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati e con la dicitura “M 500” su un lato. Le compresse possono essere divise in due parti uguali.
Metformina Hexal AG 850 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe, di colore bianco, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati e con la dicitura “M 850” su un lato. Le compresse possono essere divise in due parti uguali.
Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti a garantire un adeguato controllo della glicemia.
Negli adulti Metformina Hexal AG 500/850 mg può essere utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali o con insulina.
Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti Metformina Hexal AG 500/850 mg può essere utilizzata in monoterapia o in combinazione con insulina.
È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con la metformina come terapia di prima linea, dopo il fallimento della dieta (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti
Monoterapia e combinazione con altri agenti antidiabetici orali
La dose iniziale normale è una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato 2 o 3 volte al giorno, da assumere durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni il dosaggio va aggiustato sulla base del tasso ematico di glucosio. Un incremento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è pari a 3 g al giorno.
Nel caso sia previsto il passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale, interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata.
Combinazione con insulina
La metformina e l’insulina possono essere usate in una terapia d’associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina cloridrato va somministrata alla dose iniziale normale, pari a 500 mg o 850 mg 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina va aggiustata sulla base del tasso ematico di glucosio.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzionalità renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere aggiustato sulla base della funzionalità renale. È pertanto necessaria una valutazione regolare della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti
Monoterapia e combinazione con insulina
Metformina Hexal AG compresse rivestite con film può essere utilizzata nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti.
La dose iniziale normale è una compressa da 500 mg o 850 mg una volta al giorno, da assumere durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni il dosaggio va aggiustato sulla base del tasso ematico di glucosio. Un aumento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Il dosaggio massimo raccomandato della metformina cloridrato è pari a 2 g al giorno, da assumere in 2 o 3 dosi separate.
Ipersensibilità alla metformina cloridrato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min).
Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzionalità renale, quali:
disidratazione
infezione grave
shock
somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).
Malattie acute o croniche che possono provocare ipossia tissutale, quali:
insufficienza cardiaca o respiratoria
infarto miocardico recente
shock.
Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.
Allattamento.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (in assenza di un trattamento tempestivo presenta un elevato tasso di mortalità), che può insorgere in seguito a un accumulo della metformina. I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con la metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata a ipossia.
Diagnosi
Il rischio di acidosi lattica deve essere considerato nel caso si manifestino sintomi non specifici, quali crampi muscolari con disturbi digestivi come dolori addominali e astenia grave. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia, seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH del sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare immediatamente il paziente in ospedale (vedere paragrafo 4.9).
Funzionalità renale
Poiché la metformina viene escreta dai reni, è opportuno determinare i livelli di creatinina sierica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, con frequenza regolare:
almeno una volta l’anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
almeno 2-4 volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina sierica superiori alla norma e nei soggetti anziani.
La diminuzione della funzionalità renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Particolare attenzione va riservata alle situazioni in cui la funzionalità renale può essere compromessa, per esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con i FANS.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può provocare insufficienza renale: pertanto è opportuno interrompere il trattamento con la metformina prima o al momento dell’esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo aver controllato la funzionalità renale verificandone la normalità (vedere paragrafo 4.5).
Chirurgia
La somministrazione della metformina deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia deve essere ripresa non meno di 48 ore dopo l’intervento chirurgico o dopo la ripresa dell’alimentazione per via orale, e solo se si è stabilita una normale funzione renale.
Bambini e adolescenti
Prima di iniziare il trattamento con la metformina deve essere confermata la diagnosi del diabete mellito di tipo 2.
Nel corso di studi clinici controllati della durata di un anno non sono stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla pubertà, ma non sono disponibili dati a lungo termine. Pertanto nei bambini trattati con la metformina, specialmente in età pre-puberale, si raccomanda un attento follow-up dell’effetto della metformina su questi parametri.
Bambini di età compresa fra 10 e 12 anni
Negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra i 10 e i 12 anni. Nonostante l’efficacia e la sicurezza della metformina in questi bambini non differissero da quelle riportate per i bambini più grandi, si raccomanda un’attenzione particolare quando si prescrive la metformina ai bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l’assunzione di carboidrati durante la giornata. I pazienti in sovrappeso devono continuare il loro regime alimentare ipocalorico.
Devono essere eseguiti regolarmente i test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete.
La metformina da sola non provoca ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l’insulina o le sulfoniluree.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.
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Uso concomitante sconsigliato:
Alcol
L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di:
digiuno o malnutrizione
insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcol e di prodotti medicinali contenenti alcol.
Agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4)
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può provocare insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. La somministrazione della metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’esame e deve essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo aver controllato la funzionalità renale verificandone la normalità.
Associazioni che richiedono precauzioni
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diureticipresentano un’intrinseca attività iperglicemizzante. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, aggiustare il dosaggio del medicinale antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, aggiustare il dosaggio del medicinale antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere anche paragrafo 5.3).
Quando è stata pianificata una gravidanza, e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con la metformina bensì con insulina, per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale, allo scopo di ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali.
La metformina viene escreta nel latte del ratto in fase di allattamento. Per l’uomo non sono disponibili dati analoghi ed è quindi necessario decidere se interrompere l’allattamento o sospendere la metformina, considerando tuttavia l’importanza che il prodotto medicinale riveste per la madre.
La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia e pertanto non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina, repaglinide).
In corso di trattamento con la metformina possono manifestarsi gli effetti indesiderati descritti di seguito, la cui frequenza è definita come segue:
molto comune: >1/10;
comune: >1/100, <1/10;
non comune: >1/1000, <1/100;
rara: >1/10.000, <1/1000;
molto rara: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto rari:
diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l’utilizzo a lungo termine della metformina. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica;
acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4, “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Patologie del sistema nervoso
Comuni:
alterazioni del gusto.
Patologie gastrointestinali
Molto comuni:
disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota:
casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o di epatite, che si sono risolti in seguito alla interruzione del trattamento con la metformina.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rari:
reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria.
In dati pubblicati e successivi alla commercializzazione e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per un anno, le segnalazioni di eventi avversi erano simili per natura e gravità a quelle riportate negli adulti.
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Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi della metformina fino a 85 g, sebbene in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Forti sovradosaggi della metformina o rischi concomitanti possono provocare acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare il lattato e la metformina è l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: agenti riduttori dei livelli di glucosio nel sangue (insulina esclusa), biguanidi.
Codice ATC: A10BA02.
La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici che riduce la glicemia sia basale sia postprandiale; la metformina non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:
riducendo la produzione di glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico e
ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la glicogeno-sintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) attualmente noti.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti con diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con la metformina dopo il fallimento della sola dieta hanno dimostrato quanto segue:
una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con la metformina (29,8 eventi/1000 anni-paziente) rispetto alla sola dieta (43,3 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con l’insulina e le sulfoniluree (40,1 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0034;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: la metformina 7,5 eventi/1000 anni-paziente, alla sola dieta 12,7 eventi/1000 anni-paziente, p=0,017;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: la metformina 13,5 eventi/ 1000 anni-paziente, rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1000 anni-paziente (p=0,011), e ai gruppi trattati in monoterapia con le sulfoniluree e l’insulina 18,9 eventi/1000 anni-paziente (p=0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: la metformina 11 eventi/1000 anni-paziente, alla sola dieta 18 eventi/1000 anni-paziente (p=0,01).
Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici in termini di outcome clinici.
Nel diabete di tipo 1 l’associazione della metformina con l’insulina è stata usata in pazienti selezionati , ma il beneficio clinico dell’associazione non è stato formalmente determinato.
Studi clinici controllati su una popolazione pediatrica limitata, di età compresa tra 10 e 16 anni con diabete di tipo 2, trattata per un anno, hanno dimostrato in termini di controllo glicemico, una risposta simile a quella degli adulti.
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Assorbimento
In seguito alla somministrazione di una dose orale della metformina, la Tmax viene raggiunta in 2,5 ore. Nei soggetti sani la biodisponibilità assoluta di una compressa della metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60%. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita riscontrata nelle feci è stata del 20-30%.
In seguito a somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina non sia lineare.
Alla posologia e alle dosi della metformina applicati normalmente, le concentrazioni nel plasma allo steady state vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 mcg/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi della metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 4 mcg/ml, nemmeno ai dosaggi massimi.
L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento della metformina. In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25 % dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di questi fenomeni è sconosciuta.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 l.
Metabolismo
La metformina viene secreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è >400 ml/min, il che indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito alla somministrazione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.
In presenza di funzionalità renale compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con un conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e un aumento dei livelli della metformina nel plasma.
Bambini e adolescenti
Studio a singola dose: in seguito alla somministrazione di singole dosi di 500 mg della metformina, i pazienti pediatrici hanno dimostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studio a dosi ripetute: i dati sono limitati a un solo studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni, nei pazienti pediatrici il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) si sono ridotti rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto agli adulti diabetici trattati con dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è adattata individualmente in base al controllo glicemico, questo fatto riveste scarsa rilevanza clinica.
Sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità carcinogenica e riproduttiva potenziale, i dati preclinici non mostrano alcun particolare pericolo per l’uomo.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato (tipo A)
Copovidone
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato.
Film di rivestimento
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Macrogol 4000
Titanio diossido.
Non pertinente.
5 anni.
Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce.
Metformina Hexal AG 500 mg
Flaconi in polietilene con tappo in polietilene contenenti 30, 60, 100, 250, 400 compresse rivestite con film.
Blister in PVC/PVDC/alluminio o PP/alluminio contenenti 30, 50, 60, 84, 100, 250 compresse rivestite con film.
Metformina Hexal AG 850 mg
Flaconi in polietilene con tappo in polietilene contenenti 30,100, 200, 250 compresse rivestite con film.
Blister in PVC/PVDC/alluminio o PP/alluminio contenenti 30, 40, 56, 60, 100, 250 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Nessuna precauzione particolare.
Hexal AG – Industriestrasse 25 – Holzkirchen (Germania)
Rappresentante per l’Italia: Hexal Spa – Via Paracelso 16 – 20041 Agrate Brianza (MI)
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828012/M
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828024/M
500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828036/M
500 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828048/M
500 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828051/M
500 mg compresse rivestite con film 250 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828063/M
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828075/M
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828087/M
500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828099/M
500 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828101/M
500 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828113/M
500 mg compresse rivestite con film 250 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828125/M
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone PE - AIC N. 038828137/M
500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone PE - AIC N. 038828149/M
500 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone PE - AIC N. 038828152/M
500 mg compresse rivestite con film 250 compresse in flacone PE - AIC N. 038828164/M
500 mg compresse rivestite con film 400 compresse in flacone PE - AIC N. 038828176/M
850 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828188/M
850 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828190/M
850 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828202/M
850 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828214/M
850 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828226/M
850 mg compresse rivestite con film 250 compresse in blister PVC/PVDC/AL - AIC N. 038828238/M
850 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828240/M
850 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828253/M
850 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828265/M
850 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828277/M
850 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828289/M
850 mg compresse rivestite con film 250 compresse in blister PP/AL - AIC N. 038828291/M
850 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone PE - AIC N. 038828303/M
850 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone PE - AIC N. 038828315/M
850 mg compresse rivestite con film 200 compresse in flacone PE - AIC N. 038828327/M
850 mg compresse rivestite con film 250 compresse in flacone PE - AIC N. 038828339/M
16 giugno 2009
Marzo 2009