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MICOFENOLATO MOFETILE AHCL 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di Micofenolato Mofetile.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, color lavanda, a forma di capsula, biconvessa con impresso “AHI” su un lato e “500” sull’altro lato.
Il Micofenolato Mofetile è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
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Il trattamento con Micofenolato Mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Utilizzo nel trapianto renale:
Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):la dose raccomandata di Micofenolato Mofetile è di 600 mg/m²somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse di Micofenolato Mofetile 500 mg devono essere prescritte solo a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m², ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà considerare i fattori clinici rilevanti, quali la gravità della reazione.
Bambini (età inferiore a 2 anni): sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia limitati nei bambini di età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.
Utilizzo nel trapianto cardiaco:
Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico:
Adulti: la somministrazione endovenosa di Micofenolato Mofetile deve iniziare nei primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile comincerà subito dopo, quando sarà più tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso negli anziani (65 anni e oltre): La dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.
Utilizzo in caso di compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²), escluso l’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono essere osservati attentamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase post-operatoria (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.
Utilizzo in caso di grave compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con gravemalattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del Micofenolato Mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione del dosaggio o l’interruzione del Micofenolato Mofetile. Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.
E’ stata osservata ipersensibilità al Micofenolato Mofetile o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo 4.8). Il Micofenolato Mofetile è quindi controindicato nei pazienti con ipersensibilità al Micofenolato Mofetile, all’acido Micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il Micofenolato Mofetile è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
Per informazioni sull’utilizzo durante la gravidanza e sulle misure contraccettive richieste vedere il paragrafo 4.6.
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, tra cui il Micofenolato Mofetile, sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, piuttosto che all’uso di un prodotto specifico. Come precauzione generale per ridurre il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV dovrà essere limitata mediante l’uso di abbigliamento protettivo e l’applicazione di creme solari con elevato fattore di protezione.
I pazienti che assumono Micofenolato Mofetile devono essere informati sulla necessità di riferire immediatamente qualsiasi sintomo di infezione, ematomi inaspettati, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
Una soppressione immunitaria eccessiva incrementa la suscettibilità alle infezioni, quali infezioni opportunistiche, infezioni fatali e sepsi (vedere il paragrafo 4.8).
Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), talvolta fatale, nei pazienti in trattamento con Micofenolato Mofetile. I casi segnalati avevano generalmente presentato dei fattori di rischio nei confronti della leucoencefalopatia multifocale progressiva, quali la terapia immunosoppressiva e l’alterazione della funzione immunitaria. Tra i pazienti immunosoppressi, il medico deve considerare la leucoencefalopatia multifocale progressiva in diagnosi differenziale per i pazienti che sviluppano sintomi neurologici e un consulto con un neurologo sarà ritenuto clinicamente necessario.
Nei pazienti che sviluppano leucoencefalopatia multifocale progressiva si deve considerare la riduzione totale dell’immunosoppressione. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto una riduzione dell’immunosoppressione potrebbe porre a rischio il trapianto.
I pazienti che assumono Micofenolato Mofetile devono essere controllati per neutropenia, che potrebbe essere legata al Micofenolato stesso, a medicinali concomitanti, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile devono essere sottoposti ad una conta ematologica completa una volta la settimana durante il primo mese di terapia, due volte la settimana nel secondo e terzo mese, dopodiché una volta al mese nel primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl) può essere opportuno interrompere o sospendere il Micofenolato Mofetile.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Micofenolato Mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). Il vaccino antinfluenzale può essere utile. I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Poiché il Micofenolato Mofetile è stato associato ad un’incidenza maggiore di eventi avversi dell’apparato digerente, quali sporadici casi di ulcera, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, il Micofenolato Mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano una patologia attiva grave del sistema digerente.
Il Micofenolato Mofetile è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). In teoria si deve quindi evitare la somministrazione nei pazienti affetti da rari deficit ereditari dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), quale la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelly-Seegmiller.
La somministrazione di Micofenolato Mofetile durante la gravidanza è associata ad un incremento del rischio di malformazioni congenite. La terapia con Micofenolato Mofetile deve essere iniziata solo dopo aver ottenuto un esito negativo del test di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6)
Si consiglia di non somministrare Micofenolato Mofetile assieme ad azatioprina, poiché tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Considerando la significativa riduzione dell’AUC dell’MPA da parte della colestiramina, si deve fare attenzione alla somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile con medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe essere ridotta.
Il rapporto rischio-beneficio del Micofenolato Mofetile in associazione con il tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere il paragrafo 4.5).
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Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Aciclovir: si sono osservate concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate quando il Micofenolato Mofetile è stato somministrato con aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le variazioni (aumento dell’MPAG dell’8%) nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucoronide fenolico di MPA) sono risultate minime e non sono state considerate clinicamente significative. Poiché le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG e quelle di aciclovir, aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, determinando l’aumento della concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l’assorbimento del Micofenolato Mofetile è ridotto quando viene somministrato con antiacidi.
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di Micofenolato Mofetile in soggetti sani, pretrattati tre volte al giorno per 4 giorni con 4 g di colestiramina, si è verificata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Occorre usare cautela durante la somministrazione concomitante, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe risultare ridotta.
Farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica: si deve usare cautela con i farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe essere ridotta.
Ciclosporina A: la farmacocinetica della ciclosporina A (CSA) non è influenzata dal Micofenolato Mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina si osserverà un aumento di circa il 30% dell’AUC dell’MPA.
Ganciclovir: in base ai risultati ottenuti in uno studio con somministrazione singola delle dosi raccomandate di Micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.2) e ganciclovir, si prevede che la co-somministrazione di questi due agenti (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare renale) provocherà un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevede un’alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’MPA e non è necessario adattarne il dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale che assumono in associazione Micofenolato Mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, quali valaciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni posologiche per ganciclovir ed i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla co-somministrazione di Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 5.2).
Rifampicina: nei pazienti che non assumono ciclosporina, la somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile e rifampicina ha generato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di regolare quindi il dosaggio del Micofenolato Mofetile per mantenere l’efficacia clinica in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.
Sirolimus: nei pazienti con trapianto renale, la somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile e CsA ha determinato la riduzione dell’esposizione all’MPA del 30-50% rispetto ai pazienti trattati con una associazione di sirolimus e dosi simili di Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4).
Sevelamer: quando Micofenolato Mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer, sono state osservate una riduzione della Cmax e dell’AUC0-12 dell’MPA del 30% e 25% rispettivamente senza conseguenze cliniche (come il rigetto dell’organo trapianto). Tuttavia, si consiglia di somministrare Micofenolato Mofetile almeno un’ora prima oppure tre ore dopo l’assunzione di sevelamer per ridurre l’impatto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al Micofenolato Mofetile con leganti del fosfato, diversi da sevelamer.
Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
Norfloxacina e metronidazolo: nei volontari sani non si è osservata un’interazione significativa quando Micofenolato Mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha determinato una riduzione dell’esposizione all’MPA di circa il 30% in seguito alla somministrazione di una dose singola di Micofenolato Mofetile.
Tacrolimus: nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con Micofenolato Mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del Micofenolato Mofetile, non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di tacrolimus. Al contrario, si è osservato un aumento di circa il 20% nell’AUC del tacrolimus, in seguito alla somministrazione di dosi multiple di Micofenolato Mofetile (1,5 g due volte al giorno) nei pazienti che assumevano tacrolimus. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non è apparsa alterata dal Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4).
Altre interazioni: la co-somministrazione di probenecid e Micofenolato Mofetile nella scimmia aumenta di tre volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Quindi, le altre sostanze eliminate mediante secrezione tubulare renale possono competere con l’MPAG e aumentare di conseguenza le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza secreta dai tubuli renali.
Vaccini vivi: i vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con compromissione della risposta immunitaria. La risposta anticorpale agli altri vaccini potrebbe essere ridotta (vedere il paragrafo 4.4).
Si raccomanda di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile solo quando il test di gravidanza risulta negativo. Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia si deve utilizzare un contraccettivo efficace (vedere il paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L’assunzione di Micofenolato Mofetile non è raccomandata durante la gravidanza e deve essere considerata solo nei casi in cui non sia disponibile un trattamento alternativo più adeguato. Il Micofenolato Mofetile deve essere somministrato alle donne in gravidanza soltanto se il potenziale vantaggio terapeutico supera il rischio potenziale per il feto. Esistono dati limitati sull’uso di Micofenolato Mofetile durante la gravidanza. Tuttavia, sono state segnalate malformazioni congenite, incluse malformazioni dell’orecchio, come formazione anomala o assenza dell’orecchio medio/ esterno, nei bambini di pazienti esposte a Micofenolato Mofetile in associazione ad altri immunosoppressori durante la gravidanza. Sono stati segnalate anche alcuni casi di aborto spontaneo per pazienti esposte a Micofenolato Mofetile. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
È stato dimostrato che il Micofenolato Mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questo avviene anche per il latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti al Micofenolato Mofetile, l’uso nelle donne che allattano è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse segnalate indicano che tale effetto è improbabile.
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate negli studi clinici:
Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito e vi è inoltre evidenza di una maggiore frequenza di alcuni tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne:
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di farmaci, quali Micofenolato Mofetile, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Le patologie linfoproliferative o i linfomi si sono verificati nello 0,6% dei pazienti che assumevano Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati dei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi ai 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno. Il cancro della pelle non-melanoma si è verificato nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di tumori sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza a tre anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno rivelato delle variazioni inattese nell’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad un anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma meno di 3 anni.
Infezioni opportunistiche:
Tutti i pazienti sottoposti a trapianto sono soggetti ad un maggior rischio di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in concomitanza con altri farmaci immunosoppressori negli studi clinici controllati nei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno sono state la candidosi mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’herpes simplex. La proporzione dei pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%.
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
In uno studio clinico condotto su 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni trattati con 600 mg/m²di Micofenolato Mofetile orale due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di Micofenolato Mofetile due volte al giorno. Tuttavia rispetto agli adulti, la popolazione pediatrica ha mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi relativi al trattamento, quali diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezione, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Pazienti anziani (65 anni e oltre):
I pazienti anziani (65 anni e oltre) sono generalmente soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse dovute all’immunosoppressione. I pazienti anziani che assumono Micofenolato Mofetile come parte di una terapia immunosoppressiva di associazione possono essere esposti ad un rischio maggiore di alcune infezioni, quali la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus, e possibilmente emorragie intestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.
Altre reazioni avverse:
Le reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate da ≥1/10 e da ≥1/100 a <1/10 dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici controllati per il trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, sono elencate nella tabella seguente.
Reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’ assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, se usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
Nella classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza usando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco |
| Infezioni e infestazioni | Molto comune | Sepsi, candidosi gastrointestinale, infezione del tratto urinario, herpes simplex, herpes zoster |
| Comune | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidosi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione fungina della pelle, candidosi cutanea, candidosi vaginale, rinite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune | - |
| Comune | Cancro della pelle, neoplasia benigna della pelle |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune | Pancitopenia, leucocitosi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | - |
| Comune | Acidosi, iperpotassiemia, ipotassiemia, iperglicemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | - |
| Comune | Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazione del pensiero, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | - |
| Comune | Convulsioni, ipertonia, tremori, sonnolenza, sindrome miastenica, vertigini, mal di testa, parestesia, disgeusia |
| Patologie cardiache | Molto comune | - |
| Comune | Tachicardia |
| Patologie vascolari | Molto comune | - |
| Comune | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | - |
| Comune | Effusioni pleuriche, dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Vomito, dolori addominali, diarrea, nausea |
| Comune | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazione |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | - |
| Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | - |
| Comune | Ipertrofia cutanea, eruzione cutanea, acne, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | - |
| Comune | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | - |
| Comune | Compromissione renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | - |
| Comune | Edema, piressia, brividi, dolore, malessere, astenia |
| Esami diagnostici | Molto comune | - |
| Comune | Aumento dell’enzima epatico, aumento della creatinina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento dell’ematuria, aumento della fosfatasi alcalina, perdita di peso |
Nota: negli studi di Fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di Micofenolato Mofetile al giorno), 289 (3 g di Micofenolato Mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v./ 3 g orali di Micofenolato Mofetile al giorno) pazienti.
I seguenti effetti indesiderati includono le reazioni avverse osservate nell’esperienza post marketing:
Le tipologie di reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing con Micofenolato Mofetile sono simili a quelle osservate negli studi clinici controllati sul trapianto renale, cardiaco e epatico. Ulteriori reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing sono descritte di seguito, con la frequenza indicata tra parentesi, se nota.
Disordini gastrointestinali:
Colite, come colite da citomegalovirus (≥1/100, <1/10), pancreatite (≥1/100, <1/10) e atrofia dei villi intestinali.
Disordini legati all’immunosoppressione:
Infezioni gravi potenzialmente fatali, quali meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipica. Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), talvolta fatale, nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile. I casi riportati generalmente mostravano dei fattori di rischio nei confronti della PML, quali la terapia immunosoppressiva e la compromissione della funzione immunitaria. Sono state segnalate agranulocitosi (1/1000, <1/100) e neutropenia, pertanto si consiglia il monitoraggio regolare dei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile, alcuni dei quali sono stati fatali.
Ipersensibilità:
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, quali l’edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Disordini congeniti: per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 4.6.
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Casi di sovradosaggio con Micofenolato Mofetile sono stati segnalati dagli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non si sono riscontrati eventi avversi. Nei casi di sovradosaggio che hanno presentato eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
Si ritiene che un sovraddosaggio di Micofenolato Mofetile possa possibilmente risultare nella soppressione eccessiva del sistema immunitario e nell’aumento della suscettibilità alle infezioni e alla soppressione midollare (vedere il paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, il dosaggio di Micofenolato Mofetile deve essere interrotto oppure deve essere ridotta la dose (vedere il paragrafo 4.4).
Non si ritiene che l’emodialisi possa eliminare le quantità clinicamente significanti dell’MPA o dell’MPAG. I sequestranti degli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere il paragrafo 5.2).
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC LO4AA06
Il Micofenolato Mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile della inosina monofosfato deidrogenasi che inibisce la sintesi de novo del nucleodite guanosinico senza incorporazione nel DNA. Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende criticamente dalla sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono usare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un effetto citostatico più potente sui linfociti che sulle altre cellule.
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Dopo somministrazione orale, il Micofenolato Mofetile subisce un assorbimento rapido ed esteso e viene trasformato nel metabolita attivo MPA dal metabolismo presistemico. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo il trapianto renale, l’attività di immunosoppressione del Micofenolato Mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. La biodisponibilità media del Micofenolato Mofetile orale, basata sull’AUC dell’MPA, è del 94% rispetto alla sua somministrazione endovena. Il cibo non influisce sull’assorbimento del Micofenolato Mofetile (AUC dell’MPA) somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA diminuisce del 40% in presenza di cibo. Il Micofenolato Mofetile non può essere misurato sistematicamente nel plasma dopo la somministrazione orale. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti, l’MPA è legato per il 97% all’albumina plasmatica.
Come conseguenza del ricircolo enteroepatico, si osservano generalmente degli aumenti secondari nella concentrazione plasmatica dell’MPA dopo circa 6–12 ore dopo la somministrazione. Un riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40% è associata alla somministrazione concomitante di colestiramina (4 g tre volte al giorno), che indica una significativa quantità di ricircolo enteroepatico.
L’MPA viene principalmente metabolizzato dalla glucoronil transferasi nel glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG), che non è farmacologicamente attivo.
Una quantità trascurabile della sostanza viene eliminata con l’urina come MPA (<1% della dose). La somministrazione orale del Micofenolato Mofetile radiomarcato risulta nel recupero totale della dose somministrata con il 93% della dose recuperata nell’urina e il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte della dose somministrata (circa l’87%) viene eliminata nell’urina come MPAG.
Alle concentrazioni cliniche utilizzate, l’MPA e l’MPAG non vengono rimossi con l’emodialisi. Tuttavia a concentrazioni plasmatiche elevate (> 100 mcg/ml), piccole quantità di MPAG vengono eliminate.
Nel periodo subito dopo l’intervento (< 40 giorni successivi), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico hanno presentato AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e Cmax inferiore di circa il 40% rispetto al periodo successivo al trapianto (3–6 mesi dopo il trapianto).
Compromissione renale:
In uno studio con dose singola (6 soggetti/gruppo), l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA osservata nei pazienti con una grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m²) è stata il 28–75% maggiore rispetto alla media osservata nei soggetti sani o nei pazienti con disfunzione renale minore. Tuttavia, dopo la somministrazione della singola dose, l’AUC media dell’MPAG è stata 3–6 volte superiore nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai pazienti con lieve compromissione renale o nei soggetti sani; tale dato è coerente con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non è stata studiata la somministrazione ripetuta di Micofenolato Mofetile nei pazienti con grave compromissione renale cronica. Non sono disponibili dati sui pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.
Ripresa ritardata della funzione renale:
Nei pazienti in cui la ripresa della funzionalità del rene trapiantato è ritardata, l’AUC(0-12h) media dell’MPA è stata paragonabile a quella osservata nei pazienti con ripresa della funzione renale normale dopo il trapianto. L’AUC(0-12h) media della concentrazione plasmatica dell’MPA è risultata 2-3 volte superiore rispetto ai pazienti senza ritardo nella ripresa. Nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato si potrebbe verificare un aumento temporaneo della frazione libera e della concentrazione plasmatica dell’MPA. L’aggiustamento della dose del Micofenolato Mofetile non sembra necessario.
Compromissione epatica:
Nei volontari con cirrosi alcolica, i processi epatici di glucuronazione dell’MPA non sono stati particolarmente influenzati dalla malattia del parenchima epatico. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo sono probabilmente ascrivibili alla malattia in questione. Tuttavia, un’epatopatia con predominante danno biliare, quale la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto diverso.
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, trattati con 600 mg/m²di Micofenolato Mofetile orale due volte al giorno. Questa dose ha comportato dei valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati negli adulti con trapianto renale trattati con Micofenolato Mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno subito dopo l’intervento ed in seguito nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età sono risultati simili subito dopo e nel periodo successivo all’intervento.
Pazienti anziani (65 anni e oltre):
Il profilo farmacocinetico del Micofenolato Mofetile negli anziani non è stato formalmente valutato.
Contraccettivi orali:
La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante del Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.5). Uno studio sulla terapia combinata di Micofenolato Mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (0,02-0,04 mg), levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05-0,10 mg) condotto su 18 donne non sottoposte a trapianto (che non assumevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha evidenziato alcuna influenza clinicamente rilevante del Micofenolato Mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in maniera significativa.
Nei modelli sperimentali, il Micofenolato Mofetile non è risultato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali ha comportato un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2–3 volte rispetto a quanto osservato nei pazienti con trapianto renale che assumevano la dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 – 2 volte rispetto a quella osservata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco che assumevano la dose clinica consigliata di 3 g/die.
Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma murino e il test in vivo sui micronuclei midollari murini) hanno mostrato che il Micofenolato Mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti sono ascrivibili all’azione farmacodinamica, quale l’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per l’individuazione della mutazione genica non hanno dimostrato attività genotossica.
Il Micofenolato Mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose è pari a 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,3–2 volte rispetto a quella clinica alla dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione condotto sui ratti femmine, le dosi orali di 4,5 mg/kg/die hanno causato malformazioni (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo) nei nati della prima generazione, in assenza di tossicità per la madre. L’esposizione sistemica a questa dose è stata di circa 0,5 volte rispetto a quella clinica osservata ad una dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti con trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica osservata utilizzando una dose di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non si sono evidenziati effetti sui parametri di fertilità o riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.
Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli, si sono osservati riassorbimento e malformazioni fetali nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (quali anoftalmia, agnatia e idrocefalo) e nei conigli a 90 mg/kg/die (anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca e ectopia renale, ernia diaframmatica e ombelicale), in assenza di tossicità per la madre. L’esposizione sistemica a questi livelli è stata equivalente o minore di circa 0,5 volte quella clinica osservata alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di circa 0,3 quella clinica osservata alla dose raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Vedere il paragrafo 4.6
Negli studi tossicologici condotti con Micofenolato Mofetile nei ratti, topi, cani e scimmie, i principali organi colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali indesiderati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati alle dosi raccomandate. Nella scimmia sono stati osservati effetti gastrointestinali e renali indesiderati consistenti con la disidratazione ad un dosaggio maggiore (livelli di esposizione sistemica equivalenti o superiori a quelli clinici). Il profilo di tossicità non clinico del Micofenolato Mofetile sembra essere compatibile con gli eventi avversi osservati negli studi clinici sull’uomo, che ora forniscono dati di sicurezza più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Micofenolato Mofetile 500 mg compresse:
cellulosa microcristallina
povidone (K-90)
idrossipropilcellulosa
talco
croscarmellosa sodica
magnesio stearato
Film di rivestimento:
ipromellosa 6 cps
titanio diossido (E171)
macrogol 400
carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)
ossido di ferro rosso (E172)
ossido di ferro nero (E172)
Non pertinente.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Micofenolato Mofetile AHCL 500 mg compresse rivestite con film: 1 confezione contiene 50 compresse (in blister da 10).
1 confezione contiene 150 compresse (in blister da 10).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le compresse rivestite con film di Micofenolato Mofetile AHCL da 500 mg sono confezionate in blister alluminio-PVC /PVDC bianco opaco e confezionate nella scatola finale insieme al foglio illustrativo.
Poiché il Micofenolato Mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, non frantumare le compresse di Micofenolato Mofetile da 500 mg.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Regno Unito
038774016/M - "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
038774028/M - "500 Mg Compresse Rivestite Con Film" 150 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
Dicembre 2010