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MICOFENOLATO MOFETILE SANDOZ 500 mg COMPRESSE RIVESTITE
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di micofenolato mofetile.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film color lavanda, biconvesse e lisce su entrambi i lati.
Micofenolato Mofetile Sandoz è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto da trapianto nei pazienti che ricevono un trapianto renale, cardiaco o epatico allogenico.
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Il trattamento con Micofenolato Mofetile Sandoz deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Bambini e adolescenti (dai 2 ai 18 anni): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino a un massimo di 2 g al giorno). Il micofenolato mofetile 500 mg compresse deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m² ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo fascia di età (vedere il paragrafo 4.8) rispetto agli adulti, potrebbe essere necessaria una temporanea riduzione della dose o l’interruzione del trattamento; in questi casi bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.
Bambini (< 2 anni): sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche e pertanto l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età non è raccomandato.
Utilizzo nel trapianto cardiaco
Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile Sandoz deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati riguardanti il trapianto cardiaco nei pazienti pediatrici.
Utilizzo nel trapianto epatico
Adulti: il micofenolato deve essere somministrato per via endovenosa per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico, con la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile Sandoz da iniziarsi non appena il medicinale può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso negli anziani (≥65 anni): per gli anziani è raccomandata una dose di 1,0 g somministrata due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e una dose di 1,5 g somministrata due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.
Uso nella compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m²), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono anche essere attentamente monitorati.
Nei pazienti che sperimentano un ritardo nel funzionamento renale dopo il trapianto non è necessario aggiustare la posologia (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.
Uso nella grave compromissione epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto
L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto del trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz. Non ci sono motivi per aggiustare il dosaggio di Micofenolato Mofetile Sandoz in seguito a rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto del trapianto epatico.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Micofenolato Mofetile Sandoz è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere il paragrafo 4.6).
Per informazioni sull’uso in gravidanza e sulla contraccezione vedere il paragrafo 4.6.
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con un’associazione di medicinali, in cui sia compreso il micofenolato, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo, piuttosto che all’uso di uno specifico prodotto medicinale. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata mediante l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad elevato fattore protettivo.
I pazienti trattati con micofenolato devono essere istruiti affinché riferiscano immediatamente qualsiasi segno di infezione, ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
L’eccessivasoppressione del sistema immunitario aumenta la sensibilità alle infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e la sepsi (vedere il paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riportati casi, a volte fatali, di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). I casi riportati presentavano in genere un fattore di rischio per LMP, comprese la terapia immunosoppressiva e la compromissione della funzionalità immunitaria. Nei pazienti immunosoppressi, in presenza di sintomi neurologici, i medici devono tenere in considerazione la LMP nella diagnosi differenziale e deve essere considerata l’opportunità di consultare un neurologo, se clinicamente indicato.
Nei pazienti che sviluppano LMP deve essere considerata l’opportunità di ridurre il carico totale di immunosoppressione.
Nei pazienti sottoposti a trapianto, tuttavia, tale riduzione dell’immunosoppressione potrebbe mettere a rischio il trapianto stesso.
I pazienti trattati con il micofenolato devono essere controllati per la neutropenia, che potrebbe essere correlata al micofenolato stesso, a medicinali somministrati in concomitanza, a infezioni virali o a una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con il micofenolato devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese di trattamento e una volta al mese per il primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl), potrebbe essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con il micofenolato.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.
Poiché il micofenolato è stato associato a un aumento dell’incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, il micofenolato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave malattia attiva del sistema digerente.
Il micofenolato è un inibitore dell’enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). In teoria deve esserne pertanto evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
Si raccomanda di non somministrare il micofenolato insieme all’azatioprina, poiché tale combinazione non è stata studiata.
Alla luce dei significativi effetti di riduzione dell’AUC dell’MPA da parte della colestiramina, la somministrazione contemporanea del micofenolato con medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico richiede prudenza, a causa della potenziale riduzione di efficacia del micofenolato.
Il rapporto rischio-beneficio del micofenolato mofetile in associazione al tacrolimus non è stato stabilito (vedere anche il paragrafo 4.5).
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Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Aciclovir: quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione all’aciclovir è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’aciclovir, rispetto alla somministrazione di ciascuna sostanza da sola. Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG sia quelle dell’aciclovir aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, per esempio il valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali e potrebbe verificarsi un aumento delle concentrazioni di entrambe le sostanze.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: se viene somministrato con antiacidi, l’assorbimento del micofenolato mofetile risulta ridotto.
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, è stata osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nella somministrazione concomitante, poiché l’efficacia del micofenolato potrebbe risultare diminuita.
Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica: deve essere usata cautela con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica, poiché l’efficacia del micofenolato potrebbe risultare diminuita.
Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina A. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina, si deve prevedere un aumento del 30% circa dell’AUC dell’MPA.
Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato (vedere il paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la somministrazione contemporanea di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) provochi un aumento della concentrazione del MPAG e del ganciclovir. Non si prevedono sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose del micofenolato. Nei pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente il micofenolato e il ganciclovir o i suoi profarmaci, per esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni posologiche del ganciclovir e i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea del micofenolato (vedere anche il paragrafo 5.2).
Rifampicina: nei pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha provocato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) dal 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose del micofenolato mofetile, al fine di mantenere l’efficacia clinica quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Sirolimus: nei pazienti sottoposti a trapianto renale la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e CsA ha provocato una riduzione dell’esposizione all’MPA del 30-50% rispetto ai pazienti che ricevevano la combinazione di sirolimus e dosi similari di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 4.4).
Sevelamer: quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer è stata osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (per esempio rigetto del trapianto). Tuttavia si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer, al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
Norfloxacina e metronidazolo: nei volontari sani non è stata osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia la combinazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.
Tacrolimus: nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione di tacrolimus. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale la concentrazione di tacrolimus non è sembrata essere alterata dal micofenolato mofetile. Tuttavia nei pazienti sottoposti a trapianto epatico l’AUC del tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con il tacrolimus (vedere anche il paragrafo 4.4).
Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Pertanto anche altre sostanze note per essere sottoposte a secrezione tubulare renale potrebbero competere con l’MPAG e aumentare così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.
Vaccini vivi: i vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con compromissione della risposta immunitaria. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccini potrebbe risultare diminuita (vedere anche il paragrafo 4.4).
Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz si raccomanda di accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. Deve essere usato un metodo contraccettivo efficace prima dell’inizio della terapia con micofenolato, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo la sua interruzione (vedere il paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere istruite affinché consultino immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L’uso del micofenolato non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. Il micofenolato deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. Vi sono dati limitati provenienti dall’uso del micofenolato nelle donne in gravidanza. Tuttavia nei figli delle pazienti esposte al micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni dell’orecchio, per esempio orecchio esterno/medio formatosi in maniera anomala o assente. Nelle pazienti esposte al micofenolato sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.
Il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questa sostanza venga escreta anche nel latte umano. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse al micofenolato mofetile nei lattanti, Micofenolato Mofetile Sandoz è controindicato nelle donne che allattano (vedere il paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate indicano che un tale effetto è improbabile.
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici:
Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione del micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; vi è inoltre un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).
Tumori
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con una combinazione di medicinali che comprende il micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che ricevevano il micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) in combinazione con altri immunosoppressori nell’ambito di studi clinici controllati effettuati su pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno. Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1% dei pazienti. I dati sulla sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativa all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati a un anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno un anno, ma per meno di 3 anni.
Infezioni opportunistiche
Tutti i pazienti sottoposti a trapianto presentano un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) in associazione con altri immunosoppressori nell’ambito di studi clinici controllati effettuati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex. La percentuale di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata il 13,5%.
Bambini e adolescenti (dai 2 ai 18 anni)
In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni ai quali era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati nei pazienti adulti che avevano ricevuto 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Tuttavia i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini sotto i 6 anni: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Pazienti anziani (≥65 anni)
I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse, a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono il micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.
Altre reazioni avverse
La tabella seguente riporta le reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione del micofenolato mofetile, segnalate in ≥10% e in <10% dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Sandoz negli studi clinici controllati effettuati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico.
Reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate al micofenolato mofetile, riportate nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile negli studi clinici sul trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi
All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie:
molto comuni (≥1/10);
comuni (≥1/100, <1/10);
non comuni (≥1/1000, <1/100);
rari (≥1/10.000, <1/1000);
molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse da farmaco |
| Infezioni e infestazioni | Molto comuni | Sepsi, candidasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster |
| Comuni | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi) | Molto comuni | - |
| Comuni | Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comuni | Pancitopenia, leucocitosi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comuni | - |
| Comuni | Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Molto comuni | - |
| Comuni | Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, pensiero anomalo, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comuni | - |
| Comuni | Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, sindrome miastenica, capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia |
| Patologie cardiache | Molto comuni | - |
| Comuni | Tachicardia |
| Patologie vascolari | Molto comuni | - |
| Comuni | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comuni | - |
| Comuni | Effusioni pleuriche, dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni | Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea |
| Comuni | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni |
| Patologie epatobiliari | Molto comuni | - |
| Comuni | Epatite, ittero, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni | - |
| Comuni | Ipertrofia cutanea, eruzione cutanea, acne, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comuni | - |
| Comuni | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | Molto comuni | - |
| Comuni | Compromissione renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni | - |
| Comuni | Edema, piressia, brividi, dolore, malessere, astenia |
| Esami diagnostici | Molto comuni | - |
| Comuni | Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattato-deidrogenasi nel sangue, aumento dell’urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso |
Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g per via endovenosa/3 g per via orale di micofenolato mofetile al giorno) pazienti.
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’esperienza post-marketing:
La tipologia delle reazioni avverse segnalte successivamente alla commercializzazione del micofenolato mofetile è simile a quella rilevata durante gli studi clinici controllati del trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali segnalate durante il periodo post-marketing sono riportate di seguito, con le frequenze indicate tra parentesi, se note.
Gastrointestinali: colite (compresa colite da citomegalovirus) (da ≥1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.
Patologie correlate all’immunosoppressione: infezioni rischiose per la vita, comprese meningite, endocardite infettiva, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. Nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile sono stati riportati casi, a volte fatali, di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). I casi riportati presentavano in genere un fattore di rischio per LMP, comprese la terapia immunosoppressiva e la compromissione della funzionalità immunitaria.
In alcuni pazienti sono state riportate agranulocitosi (da ≥1/1000 a <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto il regolare monitoraggio dei pazienti che assumono il micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Ipersensibilità : sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e anafilassi.
Patologie congenite: vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.
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I casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati riportati negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe provocare un eccesso di soppressione del sistema immunitario, un aumento della sensibilità alle infezioni e la soppressione del midollo osseo (vedere il paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia si deve interrompere la somministrazione di Micofenolato Mofetile Sandoz o ridurne il dosaggio (vedere il paragrafo 4.4).
È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o di MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, come colestiramina, riducono l’AUC dell’MPA, interferendo con il ricircolo enteroepatico del medicinale.
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: LO4AA06
Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’acido micofenolico (MPA). L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi che inibisce pertanto la sintesi de novo del nucleotide guanosinico, senza incorporazione nel DNA.
Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende in modo critico dalla sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un effetto citostatico maggiore sui linfociti rispetto ad altre cellule.
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In seguito alla somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nel suo metabolita attivo MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile somministrato per via orale è del 94%, rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell’MPA è diminuita del 40% in presenza di cibo.
Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente misurato nel plasma dopo somministrazione orale. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica.
Come conseguenza del ricircolo enteroepatico, si osservano in genere aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione con colestiramina (4 g tre volte al giorno) provoca una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando la presenza di un significativo circolo enteroepatico.
L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoronil-transferasi in glucoronide fenolico dell’MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.
Una quantità trascurabile della sostanza viene eliminata con l’urina in forma di MPA (<1% della dose). La somministrazione orale del micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo a un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina e il 6% nelle feci. La maggior parte (circa l’87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non vengono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia a concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (>100 mcg/ml) piccole quantità di MPAG vengono eliminate.
Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (<40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto).
Compromissione renale
In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o nei pazienti con compromissione renale meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose singola, l’AUC media dell’MPAG è stata superiore di 3-6 volte nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani, in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. La somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica grave non è stata studiata. Non sono disponibili dati riguardanti i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica grave.
Ripresa ritardata della funzionalità del rene trapiantato
Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC (0-12h) media dell’MPA è stata paragonabile ai valori registrati nei pazienti post-trapianto in cui le funzioni dell’organo trapiantato si sono instaurate senza ritardo. L’AUC (0-12h) plasmatica media dell’MPAG è stata superiore di 2-3 volte rispetto ai pazienti post-trapianto in cui le funzioni dell’organo trapiantato si sono instaurate senza ritardo. Nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato potrebbe verificarsi un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione dell’MPA plasmatico. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile.
Compromissione epatica
Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come la cirrosi biliare primaria, potrebbe mostrare un effetto differente.
Bambini e adolescenti (dai 2 ai 18 anni)
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale trattati con 600 mg/m² di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti sottoposti a trapianto renale trattati con micofenolato a una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età sono stati simili subito dopo il trapianto e nel periodo successivo.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Il comportamento farmacocinetico del micofenolato nell’anziano non è stato formalmente valutato.
Contraccettivi orali
La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea del micofenolato (vedere anche il paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea del micofenolato (1 g due volte al giorno) e contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo (da 0,02 a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto su 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato alcuna influenza clinicamente rilevante del micofenolato sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.
Nei modelli sperimentali, il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali ha comportato un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) circa 2-3 volte superiore rispetto a quella osservata nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte superiore rispetto a quella osservata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco alla dose raccomandata di 3 g/die.
Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere correlati all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.
In dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica 2-3 volte superiore a quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica 1,3-2 volte superiore a quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto sui ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, agnazia e idrocefalo). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non è risultato evidente alcun effetto sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.
Negli studi di teratologia condotti nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, agnazia e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella clinica osservata utilizzando la dose raccomandata di 3g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Fare riferimento al paragrafo 4.6.
Negli studi tossicologici condotti con il micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli clinici osservati utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nell’esposizione clinica) sono stati inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali coerenti con la disidratazione. Il profilo non clinico di tossicità del micofenolato mofetile sembra essere coerente con gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza maggiormente rilevanti per la popolazione di pazienti (vedere il paragrafo 4.8).
Nucleo
Cellulosa microcristallina
Povidone
Talco
Magnesio stearato
Croscarmellosa sodica
Rivestimento
Ipromellosa
Idrossipropilcellulosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol (400)
Ossido di ferro nero (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in PVC/PE/PVdC/Al
confezioni: 50, 100, 120, 150, 180 compresse rivestite con film.
Flacone in HDPE
confezioni: 50, 150 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato di esercitare effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, le compresse non devono essere spezzate.
Il prodotto eventualmente inutilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in osservanza alle normative locali.
Sandoz S.p.A. L.go U.Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL
AIC n. 040009019/M
500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE
AIC n. 040009060/M
20/01/2011
Gennaio 2011