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MICTONORM
Ciascuna compressa rivestita contiene 15 mg di propiverina cloridrato, equivalenti a 13,64 mg di propiverina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite
Compresse di colore rosa, biconvesse, rotonde, con rivestimento in zucchero.
Trattamento sintomatico dell’incontinenza urinaria e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria, che può presentarsi nei pazienti con sindrome della vescica iperattiva o con iperattività detrusoriale neurogena (iperreflessia detrusoriale) dovuta a lesioni del midollo spinale, ad es. paraplegia da sezione trasversa.
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Compresse rivestite per somministrazione orale.
Le dosi giornaliere consigliate sono:
Adulti
La dose standard consigliata corrisponde ad una compressa rivestita (= 15 mg di propiverina cloridrato) due volte al giorno, e può essere aumentata a tre volte al giorno. Alcuni pazienti possono rispondere già ad una dose di 15 mg/die.
Per il trattamento dell’iperattività detrusoriale neurogena, si consiglia una dose pari ad una compressa rivestita tre volte al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata è di 45 mg.
Anziani
Generalmente non è previsto un regime posologico specifico per gli anziani (vedere paragrafo 5.2).
Uso nei pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non è necessario modificare la dose. Nel trattamento di questa categoria di pazienti, occorre usare cautela. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min ) la dose massima giornaliera è di 30 mg.
Uso nei pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario modificare la dose ma deve essere usata cautela.
Non ci sono dati disponibili relativi all’uso in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e pertanto se ne sconsiglia il trattamento.
Un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità della propiverina. Pertanto, la propiverina deve essere somministrata prima dell’assunzione di cibo, soprattutto nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con farmaci che sono potenti inibitori del CYP3A4 in associazione con il metimazolo
Nei pazienti sottoposti a trattamento con potenti inibitori della Flavina Monossigenasi (FMO), come il metimazolo, in combinazione con potenti inibitori del CYP 3A4/5, il trattamento deve iniziare con una dose di 15 mg/die. La dose può essere progressivamente aumentata ad una dose maggiore. Tuttavia, è necessario usare prudenza ed il medico deve monitorare attentamente questi pazienti per eventuali effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.2).
Questo medicinale contiene 0,61 mg di glucosio. Pertanto, una dose giornaliera di 2 compresse rivestite fornisce 1,22 mg di glucosio.
Il farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, e nei pazienti affetti da uno dei seguenti disturbi:
• ostruzione intestinale
• significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria
• miastenia grave
• atonia intestinale
• colite ulcerosa grave
• megacolon tossico
• glaucoma ad angolo chiuso non controllato
• compromissione epatica moderata o grave
• tachiaritmie
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da:
• neuropatia autonomica
• compromissione renale
• compromissione epatica.
In seguito alla somministrazione di questo farmaco, i sintomi delle malattie seguenti possono essere esacerbati:
• insufficienza cardiaca congestizia grave (NYHA IV)
• ipertrofia prostatica
• ernia iatale con esofagite da reflusso
• aritmia cardiaca
• tachicardia
La propiverina, come altri anticolinergici, induce midriasi. Pertanto, nei soggetti predisposti, con angolo stretto della camera anteriore, il rischio di indurre glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere aumentato.
Per i farmaci appartenenti a questa classe sono stati riportati casi di induzione o aggravamento di glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Prima di iniziare il trattamento, devono essere escluse pollachiuria e nicturia dovute a malattie renali o ad insufficienza cardiaca congestizia, così come le malattie organiche della vescica (ad es. infezioni del tratto urinario, tumori maligni).
Nei pazienti sottoposti a trattamento con potenti inibitori FMO, come il metimazolo, in combinazione con potenti inibitori del CYP 3A4/5, il trattamento deve iniziare con una dose di 15 mg/die. La dose può essere progressivamente aumentata ad una dose più alta. Tuttavia, è necessario usare prudenza (vedere paragrafi 4.2, 4.5, 5.2).
I pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Il colorante rosso cocciniglia A (E124 lacca) può causare reazioni allergiche.
Per mancanza di dati al riguardo, Mictonorm 15 mg compresse rivestite non deve essere impiegato nei bambini.
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È stato osservato un aumento degli effetti della propiverina in seguito alla somministrazione contemporanea con antidepressivi triciclici (ad es. imipramina), tranquillanti (ad es. benzodiazepine), anticolinergici, amantadina, neurolettici (ad es. fenotiazine) e agonisti beta-adrenergici (beta-simpaticomimetici). Una diminuzione degli effetti è stata riscontrata a seguito di concomitante uso di farmaci colinergici. In pazienti trattati con isoniazide la propiverina riduce la pressione sanguigna. L’attività di procinetici quali la metoclopramide può essere invece diminuita.
Sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Tuttavia, non ci si aspetta un aumento molto pronunciato della concentrazione di tali farmaci, in quanto gli effetti della propiverina sono modesti in confronto con i classici inibitori enzimatici (ad es. ketoconazolo o succo di pompelmo). La propiverina può essere considerata un inibitore debole del citocromo P450 3A4. Non sono ancora stati condotti studi di farmacocinetica con pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori potenti del CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina).
Nei pazienti sottoposti a trattamento con potenti inibitori FMO, come il metimazolo, in combinazione con potenti inibitori del CYP 3A4/5, il trattamento deve iniziare con una dose di 15 mg/die. La dose può essere progressivamente aumentata fino ad una dose maggiore. Tuttavia, deve essere usata cautela (vedere paragrafi 4.2, 5.2).
In studi condotti sugli animali, sono stati riscontrati ritardi dell’accrescimento scheletrico nella prole in seguito alla somministrazione orale di alte dosi del farmaco alle femmine gravide. Il farmaco veniva anche escreto nel latte materno.
La propiverina cloridrato non deve pertanto essere somministrata durante la gravidanza o l’allattamento.
La propiverina cloridrato può provocare sonnolenza e offuscamento della vista. Ciò può compromettere la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano attenzione, quali la guida di veicoli o l’uso di macchine, o di eseguire lavori rischiosi durante il trattamento con questo farmaco.
I sedativi possono aumentare la sonnolenza causata dalla propiverina cloridrato.
| Reazioni avverse | Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
| Molto comune (≥1/10) |
| Secchezza delle fauci | Patologie gastrointestinali |
| Comune (≥1/100, <1/10) |
| Disturbi dell’accomodazione | Patologie dell’occhio |
| Disturbi dell’accomodazione, anomalie della vista |
| Affaticamento | Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Cefalea | Organismo nel suo insieme - patologie sistemiche |
| Dolore addominale, dispepsia | Patologie gastrointestinali |
| Stipsi | Patologie gastrointestinali |
| Non comune (≥1/1.000, <1/100) |
| Nausea/vomito | Patologie gastrointestinali |
| Capogiro | Patologie del sistema nervoso |
| Tremore | Patologie del sistema nervoso |
| Ritenzione urinaria | Patologie renali e urinarie |
| Vampate | Patologie vascolari |
| Disgeusia | Altre patologie degli organi sensoriali |
| Riduzione della pressione arteriosa con sonnolenza | Patologie vascolari |
| Raro (≥1/10.000, < 1/1.000) |
| Eruzione cutanea dovuta a idiosincrasia (propiverina cloridrato) o ipersensibilità (eccipienti, ad es. coloranti) | Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto raro (<1/10.000, comprese segnalazioni isolate) |
| Palpitazioni | Patologie cardiache |
| Irrequietezza, confusione | Disturbi psichiatrici |
Tutti gli effetti indesiderati sono transitori e regrediscono in seguito alla riduzione della dose o al termine della terapia, entro un massimo di 1 - 4 giorni.
In caso di trattamento prolungato devono essere monitorati gli enzimi epatici, perché, raramente, è possibile la comparsa di un’alterazione reversibile di tali enzimi. Si raccomanda il monitoraggio della pressione intraoculare nei pazienti a rischio per lo sviluppo di glaucoma.
Particolare attenzione deve essere dedicata al volume urinario residuo in presenza di infezioni del tratto urinario.
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Un sovradosaggio con propiverina cloridrato antagonista dei recettori muscarinici, può potenzialmente provocare effetti anticolinergici centrali, ad es. irrequietezza, capogiri, vertigini, disturbi del linguaggio e della visione, debolezza muscolare. Inoltre, possono comparire grave secchezza delle mucose, tachicardia e ritenzione urinaria.
Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia del sovradosaggio può comprendere l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico con un tubo ben lubrificato (attenzione: secchezza delle mucose!), seguiti da un trattamento sintomatico e di supporto, come nel caso di un sovradosaggio da atropina (ad es. fisostigmina), con una dose, negli adulti, di 1,0 - 2,0 mg attraverso iniezione endovenosa lenta (può essere ripetuta, se necessario, fino ad un totale di 5 mg).
Una ragazza di 14 anni, che aveva ingerito 450 mg di propiverina cloridrato, aveva manifestato confabulazione. L’adolescente si è ripresa completamente.
Codice ATC: G04B D06
Categoria farmacoterapeutica: spasmolitici, anticolinergici.
Meccanismo di azione
Inibizione dell’afflusso del calcio e modulazione del calcio intracellulare nelle cellule muscolari lisce della vescica urinaria, con conseguente effetto spasmolitico sulle fibre muscolari.
Inibizione delle connessioni efferenti del nervo pelvico dovuta all’azione anticolinergica.
Effetti farmacodinamici
Nei modelli animali, la propiverina cloridrato provoca una diminuzione dose-dipendente della pressione intravescicale ed un aumento della capacità vescicale.
L’effetto è dovuto alla somma delle proprietà farmacologiche della propiverina e di tre metaboliti urinari attivi, come dimostrato in esperimenti condotti con fibre detrusoriali isolate, di origine umana e animale.
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Caratteristiche generali del principio attivo
La propiverina è assorbita pressoché completamente nel tratto gastrointestinale e sottoposta ad un intenso metabolismo di primo passaggio. Gli effetti sulle cellule della muscolatura liscia della vescica urinaria sono dovuti alla sostanza immodificata e a tre metaboliti attivi, che vengono rapidamente escreti nelle urine.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale di Mictonorm 15 mg compresse rivestite, la propiverina è rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale e raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 2,3 ore. La biodisponibilità media assoluta di Mictonorm 15 mg compresse rivestite è del 40,5% (media aritmetica di AUC0-∞ (per os) /AUC0-∞ (e.v.))
L’assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità della propiverina (aumento medio 1,3 volte), ma non influisce in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche massime della propiverina o del suo metabolita principale, la propiverina-N-ossido. Questa differenza di biodisponibilità probabilmente è priva di significato clinico ma può rendersi necessario modificare la dose in rapporto con l’assunzione di cibo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica. Si raccomanda, quindi di assumere il farmaco prima dei pasti.
Distribuzione
In seguito alla somministrazione di Mictonorm 15 mg compresse rivestite tre volte al giorno, lo steady state viene raggiunto dopo quattro - cinque giorni, ad una concentrazione maggiore rispetto a quanto avviene dopo la somministrazione di una dose singola (Cmedia = 61 ng/ml). È stato riportato che, dopo somministrazione endovenosa della propiverina cloridrato a 21 volontari sani, il volume di distribuzione variava da 125 a 473 l (media 279 l), il che significa che una gran parte della propiverina disponibile si distribuisce nei compartimenti periferici. Il legame con le proteine plasmatiche ammonta al 90 - 95% per la sostanza immodificata, e a circa il 60% per il metabolita principale.
Concentrazioni plasmatiche della propiverina in 16 volontari sani in seguito a somministrazione singola o ripetuta di Mictonorm 15 mg compresse rivestite (t.i.d. per 6 giorni):
Caratteristiche dello steady state della propiverina dopo somministrazione di dosi multiple di Mictonorm 15 mg compresse rivestite (t.i.d. per 6 giorni) a 16 volontari sani:
| Intervallo tra le dosi | AUC0-τ | PTF | Cmedia |
| [h] | [ng·h/ml] | CV [%] | [%] | CV [%] | [ng/ml] | CV [%] |
| 0 - 8 | 515 | 35 | 57 | 16 | 64 | 36 |
| 8 - 16 | 460 | 33 | 70 | 25 | 57 | 33 |
| 16 - 24 | 421 | 36 | 52 | 39 | 52 | 36 |
| CV: coefficiente di variazione |
| PTF: fluttuazione picco-minimo |
Metabolismo
La propiverina viene ampiamente metabolizzata dagli enzimi intestinali ed epatici. La via metabolica principale comporta l’ossidazione del piperidil-N, ed è mediata dal CYP 3A4 e dalle flavina monossigenasi (FMO) 1 e 3 e conduce alla formazione del composto N-ossido, molto meno attivo, la cui concentrazione plasmatica supera abbondantemente quella della sostanza precursore. Nelle urine sono stati identificati quattro metaboliti; due di essi sono farmacologicamente attivi e possono contribuire all’efficacia terapeutica di Mictonorm 15 mg compresse rivestite.
In vitro è possibile rilevare una leggera inibizione del CYP 3A4 e del CYP 2D6, che si verifica a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche di 10 - 100 volte (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose orale di 30 mg di 14C-propiverina cloridrato a volontari sani, il 60% della radioattività viene rilevato nelle urine e il 21% nelle feci, entro 12 giorni. Meno dell’1% di una dose somministrata per via orale viene escreta immodificata nelle urine. La clearance media totale dopo la somministrazione di una dose singola di 30 mg corrisponde a 371 ml/min (191 - 870 ml/min). In tre studi condotti su un totale di 37 volontari sani, l’emivita media di eliminazione era pari, rispettivamente, a 14,1, 20,1 e 22,1 ore.
Linearità/non linearità
Dopo una somministrazione orale di 10 - 30 mg di propiverina cloridrato, i parametri farmacocinetici della propiverina e della propiverina-N-ossido sono in rapporto lineare con la dose. Non vi sono variazioni della farmacocinetica durante lo steady state se paragonate con la somministrazione di una dose singola.
Caratteristiche nei pazienti
Compromissione renale
Una grave compromissione renale non altera in modo significativo la disponibilità della propiverina e del suo metabolita principale, la propiverina-N-ossido, come risulta da uno studio a dose singola, condotto su 12 pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. Non si consiglia alcun aggiustamento della dose, purché la dose giornaliera totale non superi i 30 mg (Mictonorm 15 mg compresse rivestite somministrato b.i.d.). In caso di somministrazione di dosi più alte (cioè 45 mg), si consiglia un accurato aggiustamento della dose, considerando gli effetti anticolinergici come indice di tollerabilità.
Insufficienza epatica
In 12 pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, dovuta a steatosi epatica, sono stati riscontrati valori farmacocinetici di steady state simili, confrontati a quelli rilevati in 12 controlli sani. Non sono disponibili dati per la compromissione epatica grave.
Età
Confrontando le concentrazioni plasmatiche minime durante lo steady state (Mictonorm 15 mg compresse rivestite t.i.d. per 28 giorni), non si rilevano differenze tra pazienti anziani (60 - 85 anni; media 68 anni) e soggetti giovani sani. Il rapporto tra il composto precursore e il metabolita rimane invariato nei pazienti anziani indicando che, per quanto riguarda l’eliminazione complessiva, la conversione metabolica della propiverina nel suo metabolita principale, la propiverina-N-ossido, non rappresenta un fattore limitante o correlato all’età.
Pazienti con glaucoma
Mictonorm 15 mg compresse rivestite t.i.d. non aumenta la pressione intraoculare nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto e nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso trattato (sotto controllo), come dimostrato in due studi controllati con placebo.
In studi condotti con una somministrazione orale a lungo termine in due specie di mammiferi, l’effetto principale correlato al trattamento era rappresentato da alterazioni epatiche (compreso un aumento degli enzimi epatici). Queste erano caratterizzate da ipertrofia epatica e degenerazione grassa del fegato. La degenerazione grassa del fegato era reversibile al termine del trattamento.
In studi condotti sugli animali, sono stati riscontrati ritardi dell’accrescimento scheletrico nella prole in seguito alla somministrazione orale di alte dosi del farmaco alle femmine gravide. Durante l’allattamento, la propiverina cloridrato veniva escreta nel latte materno.
Non sono stati riscontrati effetti mutageni. Gli studi di carcinogenesi condotti nei topi hanno dimostrato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari negli animali maschi trattati con alte dosi. Negli studi di carcinogenesi condotti nei ratti sono stati riscontrati adenomi epatocellulari, adenomi renali e papillomi della vescica urinaria nei ratti maschi trattati con alte dosi, mentre nelle femmine i polipi dello stroma endometriale erano aumentati con alte dosi. Sia i tumori riscontrati nei ratti che quelli riscontrati nei topi sono stati considerati specie-specifici e pertanto clinicamente non rilevanti.
Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, saccarosio, talco, caolino, calcio carbonato, titanio diossido (E171), gomma arabica, silice colloidale anidra, macrogol 6000, glucosio monoidrato, rosso cocciniglia A (E124 lacca), cera montana
Non pertinente.
3 anni
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
Blister in PVC/alluminio in confezioni contenenti 7 o 10 compresse rivestite per blister:
| 7 per blister | 10 per blister |
| 14 (2 blister per confezione) | 20 (2 blister per confezione) |
| 28 (4 blister per confezione) | 30 (3 blister per confezione) |
| 56 (8 blister per confezione) | 50 (5 blister per confezione) |
| 112 (16 blister per confezione) | 60 (6 blister per confezione) |
| | 100 (10 blister per confezione) |
| | 300 (30 blister per confezione) |
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare
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01309 Dresden
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SIGMA-TAU I.F.R. S.p.A.
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Mictonorm 15 mg compresse rivestite 14 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 037768013/M
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Data di prima autorizzazione: Giugno 2010
Giugno 2010