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MIDAZOLAM IBI
Fiale da 5 ml di soluzione iniettabile, contenente midazolam cloridrato nel seguente dosaggio: 1 mg di Midazolam per ml.
Fiale da 1, 3, 5, 10 ml di soluzione iniettabile contenente midazolam cloridrato alla concentrazione di 5 mg/ml. Per gli eccipienti, vedi il paragrafo 6.1
Soluzione iniettabile.
Il midazolam è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato: Negli adulti: Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. Anestesia. Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia
Induzione dell’anestesia. Come componente sedativo nell’anestesia combinata. Sedazione in terapia intensiva. Nei bambini. Sedazioneconscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. Anestesia. Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia. Sedazione in terapia intensiva.
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Dosaggio standard: Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede titolazione e somministrazione lenta.
La titolazione è fortemente raccomandata per ottenere in maniera sicura il desiderato livello di sedazione secondo il bisogno clinico, lo stato fisico, l’età e gli eventuali farmaci concomitanti.
Negli adulti sopra i 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici e bambini, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere presi in considerazione i fattori di rischio relativi ad ogni paziente.
Nella seguente tabella sono riportati i dosaggi standard.
Ulteriori dettagli sono forniti nel testo che segue alla tabella.
| Indicazione | Adulti >60 anni | Adulti<60 anni/ debilitati o con malattie croniche | Bambini |
| Sedazione conscia | i.v. Dose iniziale: 2 – 2.5 mg Dose di titolazione: 1 mg Dose totale: 3.5 – 7.5 mg | i.v. Dose iniziale: 0.5 – 1 mg Dose di titolazione:0.5 - 1 mg Dose totale: <3.5 mg | i.v. in bambini da 6 mesi a 5 anni Dose iniziale: 0.05 – 0.1 mg/kg Dose totale: < 6 mg i.v. in bambini da 6 a 12 anni Dose iniziale: 0.025 – 0.05 mg/kg Dose totale: <10 mg Rettale > 6 mesi 0.3 – 0.5 mg/kg i.m. 1 – 15 anni 0.05 – 0.15 mg/kg |
| Premedicazione nell’anestesia | i.m. 0.07 – 0.1 mg/kg | i.m. 0.025 – 0.05 mg/kg | Rettale > 6 mesi 0.3 – 0.5 mg/kg i.m. 1 – 15 anni 0.08 – 0.2 mg/kg |
| Induzione dell’anestesia | i.v. 0.15 – 0.2 mg/kg (0.3 – 0.35 senza premedicazione) | i.v. 0.1 – 0.2 mg/kg (0.15 – 0.3 senza premedicazione) | |
| Componente sedativo nell’anestesia combinata | i.v. Dosi intermittenti di 0.03 – 0.1 mg/kg o infusione continua di 0.03 – 0.1 mg/kg/ora | i.v. Dosi più basse di quelle raccomandate per gli adulti < 60 anni | |
| Sedazione nell’unità terapia intensiva (ICU) | i.v. Dose di carico: 0.03 – 0.3 mg/kg con incrementi di 1–2.5 mg Dose di mantenimento: 0.03 – 0.2 mg/kg/ora | i.v. in neonati di di età gestazionale < a 32 settimane 0.03 mg/kg/ora i.v. in neonati >32 settimane e bambini fino a 6 mesi 0.06 mg/kg/ora i.v. in pazienti con età > di 6 mesi Dose di carico: 0.05 – 0.2 mg/kg Dose di mantenimento: 0.06 – 0.12 mg/kg/ora |
Sedazione conscia: Per la sedazione conscia prima di interventi chirurgici o diagnostici, midazolam viene somministrato per via endovenosa. La dose deve essere personalizzata e titolata, e non deve essere somministrata per iniezione rapida o in bolo singolo.
L’insorgenza della sedazione può variare individualmente in dipendenza dello stato fisico del paziente e le dettagliate circostanze di dosaggio (p.es. velocità di somministrazione, quantità della dose).
Se necessario, dosi successive possono essere somministrate secondo il bisogno individuale. L’insorgenza dell’azione avviene dopo circa 2 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si ottiene in circa 5-10 minuti.
Adulti: L’iniezione i.v. di midazolam deve essere effettuata lentamente ad una velocità di circa 1 mg in 30 secondi. Negli adulti di età inferiore a 60 anni la dose iniziale è di 2-2.5 mg dati 5-10 minuti prima dell’inizio della procedura. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere date se necessario. Le dosi medie totali oscillano da 3.5 a 7.5 mg. Una dose totale maggiore di 5 mg non è generalmente necessaria.
Negli adulti sopra i 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici, iniziare somministrando una dose di 0.5-1 mg. Ulteriori dosi di 0.5-1 mg possono essere date se necessario. Una dose totale maggiore di 3.5 mg non è generalmente necessaria.
Bambini: Somministrazione i.v.: il midazolam deve essere titolato lentamente fino all’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Si devono aspettare ulteriori 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare una procedura o ripetere una dose.
Se è necessaria una ulteriore sedazione, continuare a titolare con piccoli incrementi finchè il livello appropriato di sedazione non venga raggiunto.
I bambini al di sotto dei 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) di bambini più grandi e adolescenti.
Bambini di età inferiore ai 6 mesi: i bambini di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questa ragione, l’uso nella sedazione conscia nei bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitato.
Bambini con età compresa tra 6 mesi e 5 anni: dose iniziale pari a 0.05-0.1 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0.6 mg/kg per raggiungere il desiderato effetto clinico, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associati coi dosaggi più elevati.
Bambini di 6-12 anni di età: dose iniziale pari a 0.025-0.05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0.4 mg/kg per un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associati coi dosaggi più elevati.
Bambini da 12 a 16 anni: devono ricevere gli stessi dosaggi degli adulti.
Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam usualmente deve oscillare da 0.3 a 0.5 mg/kg. La somministrazione rettale della soluzione contenuta nella fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore plastico fissato alla fine della siringa.
Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata tutta in una volta e devono essere evitate somministrazioni rettali ripetute.
L’uso nei bambini con meno di 6 mesi di età deve essere evitato, poiché i dati disponibili su questa popolazione sono limitati.
Somministrazione i.m.: le dosi usate sono comprese tra 0.05 e 0.15 mg/kg. Una dose totale maggiore di 10 mg non è normalmente necessaria.
Questa via di somministrazione deve essere usata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita poichè l’iniezione i.m. è dolorosa. In bambini di peso inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/ml devono essere evitate e pertanto le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml.
Dosaggio in anestesia: Premedicazione: La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di una procedura chirurgica, produce sedazione (induzione di sonnolenza o sopore e diminuzione dell’apprensione) e riduzione pre-operatoria della memoria. Il midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione il farmaco deve essere somministrato per via intramuscolare, con iniezione nella massa muscolare profonda 20-60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nei bambini (vedi dopo).
Un’attenta osservazione del paziente dopo somministrazione della premedicazione è obbligatoria poiché la sensibilità inter-individuale varia e possono manifestarsi sintomi da sovradosaggio.
Adulti: Per la sedazione pre-operatoria e per diminuire la memoria degli eventi pre-operatori, la dose raccomandata per adulti di grado ASA I e II e sotto i 60 anni è pari a 0.07-0.1 mg/kg somministrati per i.m.. La dose deve essere ridotta e personalizzata quando midazolam è somministrato ad adulti sopra i 60 anni di età, a pazienti debilitati o malati cronici. Una dose di 0.025-0.05 mg/kg somministrata i.m. è raccomandata. La dose abituale è di 2-3 mg.
Bambini:
Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam, normalmente compresa tra 0.3 e 0.5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione rettale della soluzione contenuta nella fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore plastico fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad un volume di 10 ml.
Somministrazione i.m.: poiché l’iniezione i.m. è dolorosa, questa via deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita. Tuttavia, una dose compresa tra 0.08 e 0.2 mg/kg di midazolam somministrata per via intramuscolare si è dimostrata efficace e sicura. Nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni, sono richieste dosi proporzionalmente più alte di quelle degli adulti in relazione al peso corporeo. L’uso nei bambini con età inferiore ai 6 mesi deve essere evitato poiché i dati disponibili sono limitati.
In bambini di peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/ml devono essere evitate e pertanto le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml.
Induzione: Adulti: Se midazolam è impiegato per l’induzione dell’anestesia prima che altri agenti anestetici vengano somministrati, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata fino all’effetto desiderato a seconda dell’età del paziente e dello stato clinico. Quando midazolam è impiegato prima o in combinazione con altri agenti i.v. o inalatori per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ogni farmaco deve essere significativamente ridotta. Il desiderato livello di anestesia viene raggiunto per mezzo di titolazione per gradi. La dose di induzione i.v. deve essere data lentamente in quantità crescenti. Ogni incremento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi lasciando passare 2 minuti tra incrementi successivi.
Negli adulti al di sotto dei 60 anni, una dose i.v. di 0.15-0.2 mg/kg è generalmente sufficiente. In adulti non premedicati sotto i 60 anni la dose può essere più alta (0.3-0.35 mg/kg i.v.). Se necessario per completare l’induzione, incrementi di approssimativamente il 25% della dose iniziale del paziente possono essere impiegati.
L’induzione può invece essere completata con anestetici inalatori. In casi resistenti, una dose totale fino a 0.6 mg/kg può essere usata per l’induzione, ma tali dosi più elevate possono prolungare il recupero.
Negli adulti sopra i 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici, la dose è di 0.1-0.2 mg/kg somministrata i.v.
Adulti non premedicati sopra i 60 anni normalmente richiedono più farmaco per l’induzione; si raccomanda una dose iniziale di 0.15-0.3 mg/kg.
Pazienti non premedicati con malattia sistemica severa o altra debilitazione normalmente richiedono meno midazolam per l’induzione. Una dose iniziale di 0.15-0.25 mg/kg sarà sufficiente.
Componente sedativo in anestesia combinata: Adulti: Midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata sia attraverso successive piccole dosi intermittenti per i.v. (0.03-0.1 mg/kg) che per infusione continua (0.03-0.1 mg/kg/ora) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano secondo la reazione individuale del paziente. Negli adulti sopra i 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici, saranno richieste dose di mantenimento più basse.
Sedazione in terapia intensiva:
Il desiderato livello di sedazione viene raggiunto con titolazione per gradi di midazolam seguita o dall’infusione continua o da bolo intermittente, secondo il bisogno clinico, l’età e i farmaci concomitanti (vedi paragrafo 4.5).
Adulti: Dose di carico i.v.: 0.03-0.3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ogni incremento da 1 a 2.5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi aspettando 2 minuti tra incrementi successivi. Nei pazienti ipovolemici, con vasocostrizione, o ipotermici la dose di carico deve essere ridotta o evitata. Quando midazolam è somministrato insieme ad analgesici potenti, questi ultimi devono essere somministrati per primi cosicchè gli effetti sedativi del midazolam possano essere titolati con sicurezza in aggiunta alla sedazione causata dall’analgesico. Dose di mantenimento i.v.: le dosi possono variare da 0.03 a 0.2 mg/kg/ora. Nei pazienti ipovolemici, con vasocostrizione o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Con sedazione a lungo termine, può svilupparsi tolleranza e può dover essere aumentata la dose.
Bambini sopra i 6 mesi di età: Nei bambini intubati e ventilati, una dose di carico di 0.05-0.2 mg/kg i.v. deve essere somministrata lentamente in almeno 2-3 minuti per ottenere il desiderato effetto clinico.
Il farmaco non deve essere somministrato con iniezione intravenosa rapida. La dose di carico viene seguita da infusione i.v. continua a 0.06-0.12 mg/kg/ora (1-2 mcg/kg/min). La velocità di infusione può essere incrementata o diminuita (generalmente intorno al 25% della velocità di infusione iniziale o seguente) come richiesto, o dosi i.v. supplementari di midazolam possono essere somministrate per aumentare o mantenere l’effetto desiderato.
Quando si inizia l’infusione con midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico usuale deve essere titolata in piccoli incrementi ed il paziente monitorato per l’instabilità emodinamica, p.es. ipotensione. Questi pazienti sono anche soggetti agli effetti del farmaco deprimenti il sistema respiratorio e richiedono un attento monitoraggio della velocità di respirazione e della saturazione di ossigeno. Neonati e bambini fino a 6 mesidi età. Midazolam deve essere somministrato per infusione i.v. continua, cominciando con una dose di 0.03 mg/kg/ora (0.5 mcg/kg/min) in neonati con età gestazionale fino a 32 settimane o 0.06 mg/kg/ora (1 mcg/kg/min) in neonati con età gestazionale superiore a 32 settimane e bambini fino a 6 mesi.
Le dosi i.v. di carico devono essere evitate nei prematuri, nei neonati e bambini fino a 6 mesi, piuttosto l’infusione può essere somministrata più rapidamente nelle prime ore per stabilire i livelli plasmatici terapeutici.
La velocità di infusione deve essere rivalutata attentamente e frequentemente, in particolare dopo le prime 24 ore così da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il potenziale accumulo di farmaco.
È richiesto un monitoraggio attento della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.
Nei prematuri, nei neonati e bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni più elevate di 1 mg/ml devono essere evitate. Concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml.
Ipersensibilità verso le benzodiazepine o verso uno o più eccipienti della soluzione iniettabile. Uso del farmaco per la sedazione conscia in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.
Midazolam deve essere somministrato solo in ambienti idonei ad immediati interventi di rianimazione sia per quanto riguarda il personale che la strumentazione poiché la somministrazione i.v. può deprimere la contrattilità miocardica e causare apnea. Gravi eventi avversi cardiorespiratori si sono manifestati in rare occasioni.
Questi comprendono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali gravi effetti avvengono più facilmente quando l’iniezione è effettuata troppo rapidamente o quando viene somministrato un alto dosaggio.
Bambini al di sotto dei 6 mesi di età sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione, pertanto è essenziale una titolazione a piccoli incrementi fino all’effetto clinico e un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.
Quando il midazolam è impiegato per la premedicazione, un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione è obbligatoria poiché la sensibilità interindividuale varia e possono manifestarsi sintomi da sovradosaggio. Speciale cautela deve essere esercitata quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio:
Adulti con età superiore ai 60 anni.
Pazienti debilitati o malati cronici, p. es.:
Pazienti con insufficienza respiratoria cronica.
Pazienti con insufficienza renale cronica, insufficienza epatica o insufficienza cardiaca.
Pazienti pediatrici specialmente quelli con instabilità cardiovascolare.
Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedi paragrafo 4.2) e devono essere continuamente monitorati per cogliere i primi segni di alterazione delle funzioni vitali.
Le benzodiazepine devono essere usate con cautela in pazienti con una storia di abuso di alcol o droghe.
Come con ogni sostanza deprimente sul SNC e/o muscolo-rilassante, deve essere osservata particolare cura nel somministrare midazolam a pazienti con miastenia gravis. Tolleranza. Si è avuta una certa perdita di efficacia quando il farmaco è stato somministrato per la sedazione a lungo termine nell’unità di terapia intensiva (ICU).
Dipendenza: Quando il farmaco è somministrato per la sedazione a lungo termine nell’unità di terapia intensiva (ICU), si deve tener presente che si può sviluppare dipendenza fisica. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento.
Sintomi da sospensione: Durante il trattamento prolungato con midazolam in ICU, si può sviluppare dipendenza fisica. Pertanto, una brusca interruzione del trattamento potrà essere accompagnata da sintomi da sospensione.
Possono manifestarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansietà , tensione, stanchezza, confusione, irritabilità, insonnia rebound, cambiamenti di umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio dei sintomi da sospensione è più grande dopo brusca interruzione del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente le dosi. Amnesia.
Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo effetto è desiderabile in alcune circostanze come prima o durante procedure chirurgiche o diagnostiche), la durata della quale è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia prolungata può essere un problema per pazienti ambulatoriali che vengono dimessi dopo intervento. Dopo somministrazione parenterale, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale solo se accompagnati.
Reazioni paradosse: Reazioni paradosse come agitazione, movimenti involontari (comprese convulsioni tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività , ostilità, rabbia, aggressività, eccitazione parossistica, sono state riportate manifestarsi con il midazolam. Queste reazioni possono manifestarsi ad alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente.
La più alta incidenza di tali reazioni è stata riportata tra i bambini e gli anziani.
Ritardata eliminazione di midazolam: L’eliminazione di midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono composti che inibiscono o inducono il CYP3A4 (vedi paragrafo 4.5).
L’eliminazione di midazolam può anche essere ritardata in pazienti con disfunzione epatica, con bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedi paragrafo 5.2).
Bambini prematuri e neonati: A causa dell’aumentato rischio di apnea, estrema cautela è raccomandata quando vengono sedati pazienti pre-termine ed ex pre-termine.
È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. L’iniezione rapida deve essere evitata nei neonati.
I neonati hanno una ridotta e/o immatura funzione d’organo e sono anche soggetti a profondi e/o prolungati effetti respiratori dati dal midazolam.
Eventi emodinamici avversi sono stati riportati in bambini con instabilità cardiovascolare; la somministrazione i.v. rapida deve essere evitata in questi pazienti.
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Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Gli inibitori del CYP3A4 (vedi paragrafo 4.4) e gli induttori, ma anche altre sostanze attive (vedi dopo), possono dare interazione farmaco-farmaco con il midazolam. Poiché il farmaco subisce un significativo effetto di primo passaggio, midazolam per via parenterale teoricamente è meno soggetto a interazioni metaboliche e le conseguenze cliniche rilevanti potrebbero essere limitate.
Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo:
Quando viene somministrata una singola dose in bolo per la sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall’itraconazolo, e la riduzione del dosaggio non è pertanto necessaria. Tuttavia, la somministrazione di alti dosaggi o l’infusione a lungo termine di midazolam a pazienti che ricevono itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, p.es. durante il trattamento in terapia intensiva, può risultare in un persistente effetto ipnotico, un possibile ritardo nel recupero e una possibile depressione respiratoria, e perciò sono richiesti aggiustamenti nella dose.
Verapamil e diltiazem:
Non sono disponibili studi di interazione in vivo tra midazolam i.v. e verapamil e diltiazem. Comunque, come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia clinicamente in modo significativo quando somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali del calcio, in particolare si verifica un aumento quasi doppio dell’emivita e del picco di livello plasmatico.
Questo determina una forte riduzione nell’esecuzuione dei test di coordinazione della funzione cognitiva e produzione di una profonda sedazione quando midazolam è somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio.
Sebbene nessuna interazione clinicamente significativa è attesa con midazolam per la sedazione a breve termine, cautela deve essere esercitata se midazolam i.v. viene somministrato in concomitanza con il verapamil o il diltiazem.
Antibiotici macrolidi: eritromicina e claritromicina. La contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina, aumenta significativamente di circa 4 volte l’AUC di midazolam e più del doppio l’emivita di eliminazione del midazolam a seconda dello studio. Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio.
Quando una singola dose in bolo di midazolam viene somministrata per la sedazione a breve termine, l’effetto del farmaco non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall’eritromicina, sebbene si è registrato un significativo decremento della clearance plasmatica.
Cautela deve essere esercitata se midazolam i.v. viene somministrato in concomitanza con eritromicina e claritromicina. Nessuna significativa interazione clinica è stata dimostrata tra midazolam e altri antibiotici macrolidi.
Cimetidina e ranitidina: La cosomministrazione di cimetidina (a dosi uguali o maggiori di 800 mg/die) e midazolam i.v. aumenta leggermente la concentrazione plasmatica allo stato stazionario del midazolam, che potrebbe possibilmente portare ad un recupero ritardato, mentre la co-somministrazione di ranitidina non ha avuto effetto.
La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano che il midazolam i.v. può essere somministrato alle dosi usuali di cimetidina (400 mg/die) e ranitidina senza aggiustamento del dosaggio.
Saquinavir: La somministrazione contemporanea di una singola dose i.v. di midazolam di 0.05 mg/kg dopo 3 o 5 giorni di saquinavir somministrato (1200 mg t.i.d) a 12 volontari sani ha diminuito la clearance di midazolam di circa il 56% e ha aumentato l’emivita di eliminazione da 4.1 a 9.5 ore.
Solo gli effetti soggettivi al midazolam sono stati intensificati dal saquinavir. Pertanto, una singola dose in bolo di midazolam i.v. può essere data in combinazione con saquinavir. Tuttavia, durante l’infusione prolungata di midazolam, si raccomanda una riduzione della dose totale per evitare un ritardo nel recupero (vedi paragrafo 4.4).
Altri inibitori delle proteasi: ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir. Non sono disponibili studi di interazione in vivo tra midazolam i.v. e altri inibitori delle proteasi. Considerando che il saquinavir possiede la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4 tra tutti gli inibitori delle proteasi, il midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l’infusione prolungata quando somministrato in combinazione con inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir.
Deprimenti del SNC: Altri farmaci sedativi possono potenziare gli effetti di midazolam. Le classi farmacologiche dei deprimenti del SNC includono gli oppioidi (quando usati come analgesici, antitussivi o come trattamento sostitutivo), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbitale, antidepressivi sedativi, antiistaminici e farmaci antiipertensivi ad azione centrale. Sedazione aggiuntiva deve essere presa in considerazione quando midazolam viene combinato con altri farmaci sedativi. In più, un aumento addizionale della depressione respiratoria deve essere monitorato con attenzione in caso di trattamento concomitante con oppioidi, fenobarbitale o benzodiazepine. L’alcol può aumentare marcatamente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol deve essere assolutamente evitata in caso di somministrazione del farmaco.
Erba di S.Giovanni (Hypericum): La somministrazione a lungo termine dell’erba di S.Giovanni diminuisce la concentrazione plasmatica di midazolam per selettiva induzione del CYP3A4. Ciò può causare una riduzione dell’attività terapeutica. Questo effetto è stato considerevolmente minore dopo somministrazione intravenosa.
Altre interazioni: La somministrazione i.v. di midazolam diminuisce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesta per l’anestesia generale.
I dati disponibili sul midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza durante la gravidanza. Gli studi su modelli animali non indicano effetto teratogenico, ma tossicità sul feto è stata osservata come per le altre benzodiazepine. Non ci sono dati sull’esposizione di donne in gravidanza per i primi due trimestri di gestazione.La somministrazione di alti dosaggi di midazolam nell’ultimo trimestre di gestazione, durante il travaglio o quando usato come agente per l’induzione dell’anestesia per il parto cesareo è stata riportata produrre effetti avversi sulla madre o sul feto (rischio di inalazione nella madre, irregolarità nella frequenza cardiaca fetale, ipotonia, suzione difficile, ipotermia e depressione respiratoria nei neonati).
Inoltre, i bambini nati da madri che hanno ricevuto cronicamente benzodiazepine durante l’ultimo stadio della gravidanza possono aver sviluppato dipendenza fisica e possono essere a rischio di sviluppo dei sintomi da sospensione nel periodo post-natale.
Di conseguenza, midazolam non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. È preferibile evitarne l’uso per il parto cesareo.
Il rischio per i neonati deve essere preso in considerazione nel caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico vicino al termine della gravidanza. Il midazolam passa in piccole quantità nel latte materno.
Le madri che allattano devono essere avvertite di interrompere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di midazolam.
La sedazione, l’amnesia, il calo di attenzione e della funzione muscolare possono influenzare in maniera negativa l’abilità nella guida o nell’utilizzo di macchinari.
Prima di ricevere midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare o utilizzare macchinari fino a completo recupero.
Il medico deve decidere quando queste attività possono essere riprese.
Si raccomanda che il paziente venga accompagnato nel ritorno a casa dopo la dimissione dall’ospedale.
I seguenti effetti indesiderati possono manifestarsi (molto raramente) quando midazolam viene iniettato:
Patologie della pelle e degli annessi: Rash cutaneo, orticaria, prurito.
Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso centrale e periferico: Sonnolenza e sedazione prolungata, ridotta vigilanza, confusione, euforia, allucinazioni, fatica, mal di testa, vertigini, atassia, sedazione post-operatoria, amnesia anterograda la durata della quale è direttamente proporzionale alla dose somministrata.
L’amnesia anterograda può ancora essere presente alla fine della procedura ed è stata riportata amnesia prolungata in casi isolati. Reazioni paradosse come agitazione, movimenti involontari (inclusi movimenti tonico-clonici e tremore muscolare), iperattività, ostilità, rabbia, aggressività, eccitamento parossistico, sono state riportate in particolare in bambini e anziani. Sono state riportate convulsioni più frequentemente nei nati prematuri e nei neonati.
L’uso di midazolam, anche a dosi terapeutiche, può dar luogo a sviluppo di dipendenza fisica dopo somministrazione i.v. prolungata, una brusca interruzione può essere accompagnata da sintomi da sospensione incluse le convulsioni.
Patologie gastrointestinali: Nausea, vomito, singhiozzo, costipazione, secchezza delle fauci. ò Patologie cardiorespiratorie: Severi eventi avversi cardiorespiratori: depressione cardiorespiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco, ipotensione, alterazioni nella frequenza cardiaca, vasodilatazione, dispnea, laringospasmo. Incidenti che hanno messo in pericolo la vita dei pazienti si sono manifestati più frequentemente negli adulti sopra i 60 anni di età e in quelli con insufficienza respiratoria preesistente o alterata funzione cardiaca, in particolare quando l’iniezione è somministrata troppo rapidamente o quando viene somministrato un alto dosaggio (vedi paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche: Reazioni di ipersensibilità generalizzata: reazioni cutanee, cardiovascolari, broncospasmo, shock anafilattico.
Reazioni al sito di iniezione: Eritema e dolore al sito si iniezione, tromboflebiti, trombosi.
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Sintomi: I sintomi che indicano sovradosaggio sono rappresentati principalmente da un aumento degli effetti farmacologici (sonnolenza, confusione mentale, letargia, debolezza muscolare) o da eccitazione di tipo paradosso.
I sintomi più seri sono ariflessia, ipotensione, depressione cardiorespiratoria, apnea e coma.
Trattamento: Nella maggior parte dei casi è richiesto solo il monitoraggio delle funzioni vitali. Nel trattamento del sovradosaggio si deve prestare particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. L’antagonista benzodiazepinico flumazenil è indicato nel caso di grave intossicazione accompagnata da coma o depressione respiratoria.
Deve essere prestata cautela nell’uso del flumazenil in caso di sovradosaggio di farmaco in cosomministrazione e in pazienti con epilessia già trattata con benzodiazepine.
Il flumazenil non deve essere usato in pazienti trattati con antidepressivi triciclici, farmaci epilettogeni, o pazienti con ECG anormale (prolungamento QRS o QT).
Categoria farmacoterapeutica:
Ipnotici e sedativi: derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08. Il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazobenzodiazepine. La base libera è lipofila con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazobenzodiazepinico permette al principio attivo di formare sali solubili in acqua con acidi. Questi producono una soluzione stabile e ben tollerata per iniezione.
L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da una breve durata a causa del rapido metabolismo.
Il farmaco possiede effetto sedativo e sonno-inducente di intensità pronunciata. Mostra anche un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e muscolo-rilassante. Dopo somministrazione i.m. o i.v. si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda eventi che sono avvenuti durante la massima attività del composto).
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Assorbimento dopo iniezioneintramuscolare.
L’assorbimento di midazolam da parte del tessuto muscolare è rapido e completo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione i.m. è maggiore del 90%.
Assorbimento dopo somministrazione rettale.
Dopo somministrazione rettale il farmaco è assorbito rapidamente.
La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.
Distribuzione. Quando il farmaco viene somministrato per i.v., la curva concentrazione plasmaticatempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0.7-1.2 l/kg. Il 96-98% di farmaco è legato alle proteine plasmatiche in particolare all’albumina.
Midazolam passa lentamente ed in maniera insignificante nel liquido cerebrospinale.
È stato provato che il farmaco attraversa lentamente la placenta ed entra nella circolazione fetale.
Piccole quantità si ritrovano nel latte materno.
Metabolismo.
Midazolam è per lo più interamente eliminato per biotrasformazione. La frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30-60%.
Il farmaco viene idrossilato dall’isozima P4503A4 del citocromo P450 e il principale metabolita urinario e plasmatico è l’alfa-idrossimidazolam.
Le concentrazioni plasmatiche di alfa-idrossimidazolam sono il 12% di quelle del composto d’origine. L’alfa-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in minima parte (circa il 10%) agli effetti del midazolam i.v.
Eliminazione.
In volontari sani, l’emività di eliminazione di midazolam è tra 1,5 e 2,5 ore. La clearance plasmatica è nel range tra 300-500 ml/min. Il midazolam è escreto principalmente attraverso la via renale (60-80% della dose iniettata) come alfa-idrossimidazolam glucoronidato.
Meno dell’1% della dose viene recuperato nelle urine come farmaco immodificato.
L’emivita di eliminazione dell’alfa-idrossimidazolam è più breve di un’ora. Quando midazolam è dato per infusione i.v., la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella che segue all’iniezione in bolo.
Farmacocinetica in pazienti particolari.
Anziani.
Negli adulti sopra i 60 anni di età, l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte.
Bambini.
La velocità di assorbimento rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma la biodisponibilità è piu bassa (5-18%).
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione i.v. e rettale è più breve in bambini di 3-10 anni di età (1-1,5) paragonata a quella degli adulti.
La differenza è in accordo con l’elevata clearance metabolica nei bambini.
Neonati.
Nei neonati l’emivita di eliminazione è in media di 6-12 ore, probabilmente dovuta all’immatura funzione epatica e la clearance è ridotta (vedi paragrafo 4.4).
Obesi.
L’emivita media è maggiore nei pazienti obesi rispetto a quelli normali (5,9 contro 2,3 ore). Ciò è dovuto ad in incremento approssimativamente del 50% del volume di distribuzione corretto per il peso totale del corpo. La clearance non è significativamente differente.
Pazienti con danno epatico.
L’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere più lunga e la clearance minore rispetto a quella dei volontari sani (vedi paragrafo 4.4)
Pazienti con danno renale.
L’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani.
Malati critici.
L’emivita di eliminazione di midazolam è prolungata fino a sei volte nei malati critici.
Pazienti con insufficienza cardiaca.
L’emivita di eliminazione è più lunga in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in confronto a quella dei soggetti sani (vedi paragrafo 4.4).
Non ci sono dati preclinici di rilevo che aggiungano qualcosa a ciò che è già compreso in altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
Teoricamente ci si possono attendere incompatibilità a pH 7 o superiore.
3 anni.
Proteggere dalla luce. Non congelare.
Tenere il medicinale fuori della portata e dalla vista dei bambini.
Fiale di vetro trasparente da 1, 3, 5, 10 ml di soluzione iniettabile contenenti, 5 mg/ml di midazolam.
Le fiale sono confezionate in astucci contenenti 10 pezzi in scatole di cartone litografato.
Utilizzare una protezione per le dita quando si procede all’apertura delle fiale. La soluzione iniettabile di midazolam è compatibile con la soluzione di sodio cloruro allo 0,9% p/v, con soluzione di glucosio al 5% p/v, con soluzione di Ringer secondo USP e con Ringer-lattato.
Le diluizioni di tali soluzioni sono stabili, sia fisicamente che chimicamente per 24 ore a 25°C e per 72 ore in frigorifero a 2-8°C.
Nel caso la diluizione non venga effettuata in rigide condizioni asettiche, per ragioni microbiologiche la conservazione del prodotto diluito non deve superare le 24 ore quando conservato in frigorifero (a 2-8°C) e un massimo di 12 ore a temperatura ambiente (15- 25°C).
ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI S.p.A.
via Fossignano, 2 – 04011 Aprilia (LT)
MIDAZOLAM IBI 5 mg/ml soluzione iniettabile, 10 fiale da 1 ml
AIC n°035569019/MG
MIDAZOLAM IBI 5 mg/ml soluzione iniettabile, 10 fiale da 3 ml
AIC n°035569021/MG
MIDAZOLAM IBI 5 mg/ml soluzione iniettabile, 10 fiale da 5 ml
AIC n°035569033/MG
MIDAZOLAM IBI 5 mg/ml soluzione iniettabile, 10 fiale da 10 ml
AIC n°035569045/MG
01/10/2003
01/04/2007