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MIFEGYNE
Ogni compressa contiene 200 mg di mifepristone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compresse.
Compresse di colore giollo chiaro, cilindriche, biconvesse con il marchio “167 B” su un lato.
Per l’interruzione della gravidanza, Mifegyne® e la prostaglandina possono essere prescritti e somministrati solo nel rispetto delle leggi nazionali e dei regolamenti vigenti in ogni paese.
1-Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso.
In impiego sequenziale con un analogo della prostaglandina, fino al 63° giorno di amenorrea.
2-Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza nel corso del primo trimestre.
3-Preparazione all’azione degli analoghi delle prostaglandine nell’interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre).
4-Induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero.
In pazienti nelle quali non è possibile utilizzare prostaglandine od ossitocina.
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1-Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso
Fino al 49° giorno di amenorrea:
600 mg di mifepristone (cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna) assunti in un’unica dose per via orale seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione di un analogo delle prostaglandine; misoprostolo 400 mcg per via orale o gemeprost 1 mg per via vaginale.
Tra il 50° e il 63° giorno di amenorrea:
600 mg di mifepristone (cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna) assunti in un’unica dose per via orale seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione di un analogo delle prostaglandine, gemeprost 1 mg per via vaginale(vedere paragrafo 5.1, proprietà farmacodinamiche).
2-Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza nel corso del primo trimestre.
200 mg di mifepristone (una compressa), seguiti a 36-48 ore di distanza (ma non oltre) dall’interruzione chirurgica della gravidanza.
3-Preparazione all’azione degli analoghi delle prostaglandine nell’interruzione terapeutica della gravidanza
600 mg di mifepristone (cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna) assunti in un’unica dose per via orale 36-48 ore prima della somministrazione programmata della prostaglandina che verrà ripetuta secondo la frequenza indicata.
4-Induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero
600 mg di mifepristone (cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna) assunti in un’unica dose giornaliera, per due giorni consecutivi.
Il travaglio deve essere indotto con i metodi abituali qualora non abbia inizio 72 ore dopo la prima somministrazione di mifepristone.
Questo prodotto NON DOVREBBE MAI essere prescritto nei casi seguenti.
In tutte le indicazioni:
insufficienza surrenalica cronica,
allergia nota al mifepristone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto,
asma severo non controllato dalla terapia
porfiria ereditaria.
Nell’indicazione: interruzione medica di gravidanza in corso
gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio,
gravidanza oltre i 63 giorni di amenorrea,
sospetta gravidanza extrauterina,
controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.
Nell’indicazione: ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza:
gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio,
gravidanza oltre gli 84 giorni di amenorrea,
sospetta gravidanza extrauterina.
Preparazione all’azione degli analoghi della prostaglandina nell’interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre):
controindicazioni all’analogo delle prostaglandine scelto.
Induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero
Deve essere necessaria l’associazione con una prostaglandina; fare riferimento alle controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.
Avvertenze
In assenza di studi specifici, Mifegyne non è raccomandato in pazienti con:
- Insufficienza renale,
- Insufficienza epatica,
- Malnutrizione.
1-Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso
Questo metodo richiede il coinvolgimento attivo della donna che dovrebbe essere informata dei requisiti del metodo:
la necessità di associare un trattamento con prostaglandina da somministrare alla seconda visita,
la necessità di una visita di follow up (3a visita) entro 14-21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare la completa espulsione,
il possibile insuccesso del metodo, che porta ad interrompere la gravidanza con un altro metodo.
In caso di gravidanza con dispositivo intrauterino in situ, il dispositivo va rimosso prima della somministrazione di Mifegyne.
L’espulsione può aver luogo prima della somministrazione di prostaglandina (in circa il 3% dei casi). Ciò non preclude la visita di controllo per verificare la completa espulsione e lo svuotamento dell’utero.
Rischi relativi al metodo
- Fallimenti
Il rischio non trascurabile di fallimento, che si verifica nel 1,3-7,5% dei casi, rende imperativa la visita di controllo per verificare che l’espulsione sia completa.
In rari casi di espulsione non completa, può rendersi necessaria una revisione chirurgica.
L'efficacia del metodo diminuisce con la parità, e di conseguenza con l'aumento dell'età della donna.
- Sanguinamento
La paziente deve essere informata dell’evenienza di un prolungato sanguinamento vaginale (in media pari o superiore a 12 giorni dopo assunzione di MIFEGYNE®) che può essere abbondante. Il sanguinamento si verifica nella quasi totalità dei casi e non è in alcun modo indice di espulsione completa.
La paziente andrebbe informata di non intraprendere viaggi che la portino lontano dal centro di prescrizione fino a che non sia stata verificata la completa espulsione. Riceverà istruzioni precise su chi contattare e dove recarsi in caso si verifichino problemi, soprattutto in caso di sanguinamento vaginale molto abbondante.
Una visita di controllo deve aver luogo entro 21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare con metodi appropriati (esame clinico, ecografia e misura dei livelli di Beta-HCG) che l’espulsione sia stata completa e che il sanguinamento vaginale sia terminato. In caso di sanguinamento persistente (anche lieve) dopo la visita di controllo, ne va verificata la scomparsa nel giro di pochi giorni.
Qualora si sospetti una gravidanza in atto, è necessario un ulteriore esame ecografico per valutarne la viabilità.
La persistenza di sanguinamento vaginale a questo stadio potrebbe essere indice di aborto incompleto o di una gravidanza extra-uterina passata inosservata e andrebbe trattato in modo appropriato.
In caso di gravidanza in atto diagnosticata dopo la visita di controllo, sarà proposta alla donna l’interruzione con un altro metodo.
Dal momento che un sanguinamento abbondante che richiede un raschiamento emostatico si verifica nello 0-1,4% dei casi in corso di interruzione medica di gravidanza, un’attenzione particolare andrebbe data alle pazienti con disordini dell’emostasi con ipocoagulabilità o con anemia. La decisione di ricorrere al metodo medico o chirurgico dovrebbe essere presa con lo specialista a seconda del tipo di disordine dell’emostasi e del grado di anemia.
Infezione:
Rarissimi casi di shock tossico fatale causato da endometrite da Clostridium sordellii, che si presentano senza febbre o altri sintomi palesi di infezione sono stati riportati in Nord America dopo somministrazione di 200 mg di mifepristone seguita da somministrazione vaginale di 800 mcg di misoprostolo compresse per uso orale (regime off-label). I clinici dovrebbero essere a conoscenza di questa potenziale complicazione fatale.
2-Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza
Per la piena efficacia della terapia, l’uso di Mifegyne deve essere seguito, a 36-48 ore di distanza e non oltre, dall’interruzione chirurgica.
Rischi relativi al metodo
Sanguinamento
La donna sarà informata del rischio di sanguinamento vaginale che può essere abbondante, dopo assunzione di Mifegyne. Dovrebbe essere informata del rischio di aborto prima dell’intervento chirurgico (sebbene minimo): sarà informata su dove recarsi per verificare la completezza dell’espulsione, o in caso di emergenza di qualunque natura.
Dal momento che un abbondante sanguinamento che rende necessario il raschiamento si verifica in circa l’1% delle pazienti, va data particolare attenzione alle pazienti con disordini dell’emostasi, ipocoagulabilità o anemia grave.
Altri rischi
Sono quelli connessi alla procedura chirurgica.
3- In tutti i casi
L’uso di Mifegyne richiede la determinazione del gruppo sanguigno e quindi la prevenzione dell’alloimmunizzazione RH, come pure altre misure generali abitualmente attuate durante qualsiasi interruzione di gravidanza.
Nel corso di studi clinici, le gravidanze si verificano tra l’espulsione dell’embrione e la ricomparsa delle mestruazioni.
Per evitare la potenziale esposizione ad una gravidanza successiva all’assunzione di mifepristone, si raccomanda di evitare il concepimento durante il successivo ciclo mestruale. Pertanto, metodi contraccettivi affidabili andrebbero attuati il prima possibile dopo somministrazione di mifepristone.
Precauzioni di impiego
In tutti i casi
In caso di sospetta insufficienza surrenalica acuta, si consiglia di somministrare dexametasone. 1 mg di dexametasone antagonizza una dose di 400 mg di mifepristone.
A causa dell’attività antiglugocorticoidea del mifepristone, l’efficacia della terapia corticosteroidea a lungo termine, inclusi i corticosteroidi per inalazione nei pazienti asmatici, può risultare ridotta nei 3-4 giorni successivi all’assunzione di Mifegyne. La terapia dovrebbe essere aggiustata.
L’efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina (acido acetilsalicilico). Un’evidenza limitata suggerisce che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica di gravidanza.
2-Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso
Accidenti cardiovascolari rari ma gravi, sono stati segnalati dopo la somministrazione intramuscolare di analoghi della prostaglandina. Per tale ragione, donne a rischio per malattie cardiovascolari o patologie cardiovascolari conclamate dovrebbero essere trattate con prudenza. È importante rispettare le controindicazioni della prostaglandina utilizzata.
Metodo di somministrazione della prostaglandina
Nei casi in cui la prostaglandina venga somministrata in ospedale o in clinica, durante l’assunzione e per le tre ore successive, le pazienti dovrebbero essere monitorate nel centro di trattamento per non tralasciare possibili effetti acuti della somministrazione di prostaglandina.
Al momento della dimissione dal centro di trattamento, a tutte le donne devono essere fornite le medicazioni appropriate come necessario e tutte devono essere consigliate riguardo i probabili segni e sintomi che si possono manifestare e avere accesso diretto al centro di trattamento mediante telefono o accesso locale.
3-Per l’impiego sequenziale di Mifegyne - Prostaglandina, in qualunque indicazione
Le precauzioni relative alla prostaglandina utilizzata dovrebbero essere seguite laddove rilevanti.
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Sebbene non siano stati effettuati studi di interazione di farmaci o alimenti specifici con il mifepristone, sulla base del metabolismo da CYP3A4 di questo medicinale è possibile che ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e succo di pompelmo possano inibirne il metabolismo (aumentando i livelli sierici di mifepristone). Inoltre, rifampicina, dexametasone, erba di San Giovanni e alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) possono indurre il metabolismo del mifepristone (riducendo i livelli sierici di mifepristone).
Sulla base di informazioni d’inibizione in vitro, la contemporanea somministrazione di mifepristone può indurre un aumento dei livelli sierici di farmaci che sono substrati del CYP3A4. A causa della lenta eliminazione del mifepristone dall’organismo, tale interazione può essere osservata per un periodo prolungato dopo la sua somministrazione. Perciò, si dovrebbe usare prudenza quando il mifepristone viene somministrato insieme a farmaci che sono substrati del CYP3A4 e hanno uno stretto range terapeutico, inclusi alcuni agenti utilizzati in corso di anestesia generale.
Negli animali (vedi sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza), l’efficacia abortiva del mifepristone preclude l’appropriata valutazione di qualsiasi effetto teratogeno della molecola.
A dosi inferiori a quelle utilizzate a scopo abortivo, casi isolati di malformazioni osservati nei conigli, ma non nei ratti o nei topi, sono troppo poco numerosi per essere considerati significativi o attribuibili al mifepristone.
Negli umani, i pochi casi di malformazioni riportati non consentono una valutazione di causalità per il mifepristone, da solo o in associazione alla prostaglandina. Perciò, i dati sono troppo limitati per determinare se la molecola sia o meno un teratogeno umano.
Di conseguenza:
Le donne dovrebbero essere informate che, a causa del rischio di insuccesso del metodo medico di interruzione della gravidanza e del rischio non noto per il feto, la visita di controllo è imperativa (vedi Sezione 4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Nel caso in cui l’insuccesso del metodo venga diagnosticato alla visita di controllo (gravidanza vitale in corso) e la paziente sia ancora d’accordo, l’interruzione della gravidanza dovrebbe essere portata a termine con un altro metodo.
Nel caso in cui la paziente desideri portare a termine la gravidanza, i dati disponibili sono troppo limitati per giustificare un’interruzione sistematica di una gravidanza esposta. In tale evenienza, sarà fissato un attento monitoraggio ecografico della gravidanza.
Allattamento
Il mifepristone è un composto lipofilico e può teoricamente essere escreto nel latte materno. Tuttavia, non esistono dati disponibili. Di conseguenza, l’impiego del mifepristone dovrebbe essere evitato in corso di allattamento al seno.
Non sono noti.
Alterazioni
Rari:
- Cefalea
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Molto comuni
- Nausea, vomito, diarrea (questi effetti gastrointestinali correlati all'uso della prostaglandina sono riferiti di frequente).
Comuni:
- Crampi, da lievi a moderati.
Alterazioni della cute e del tessuto e del tessuto sottocutaneo
Non comuni
- Ipersensibilità: rash cutanei non comuni (0.2%)
Rari
- Sono stati riportati singoli casi di orticaria, eritroderma, eritema nodoso, necrolisi epidermica tossica.
Infezioni e infestazioni
Comuni:
- Infezione successiva all'aborto. Infezioni sospettate o confermate (endometriti, malattia infiammatoria della pelvi) sono state riportate in meno del 5% delle donne.
Molto rare:
- Casi molto rari di shock tossico fatale causato da endometrite da Clostridium sordellii, che si presentavano senza febbre o altri sintomi evidenti di infezione, sono stati riportati dopo aborto medico con l'uso di 200 mg di mifepristone seguiti da somministrazione per via vaginale non autorizzata di compresse di misoprostolo per uso orale. I clinici dovrebbero essere consapevoli di queste complicazioni potenzialmente fatali (vedere sezione 4.4 – avvertenze speciali e precauzioni d'impiego speciali).
Alterazioni del sistema vascolare
Non comuni
- Ipotensione (0,25%)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Rari:
- malessere, sintomi vagali (vampate di calore, vertigini, brividi di freddo), febbre.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Molto comuni:
Contrazioni o crampi uterini molto frequenti (dal 10 al 45%) nelle ore successive all'assunzione di prostaglandina.
Comuni:
- Un abbondante sanguinamento si verifica in circa il 5% dei casi e può rendere necessario un raschiamento emostatico in un numero di casi che va fino all'1,4%.
Rari:
- Durante l'induzione per interruzione di gravidanza nel secondo trimestre o l'induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero durante il terzo trimestre, la rottura dell'utero dopo assunzione di prostaglandina è una complicanza riportata di rado. Questo evento si verifica in particolare nelle donne pluripare o in donne cesarizzate.
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Dopo un uso clinico estensivo, non sono stati riportati casi di intossicazione acuta.
In caso di ingestione accidentale di dosi massive, potrebbero verificarsi segni di insufficienza surrenalica. Segni di intossicazione acuta possono richiedere un trattamento specialistico che includa la somministrazione di dexametasone.
ALTRI ORMONI SESSUALI E MODULATORE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA/ANTIPROGESTINICO
(GO3 X B01: sistema Urogenitale e Ormoni Sessuali).
Il mifepristone è uno steroide sintetico con un’azione antiprogestazionale come risultato della competizione con il progesterone a livello dei recettori del progesterone.
A dosaggi compresi tra 3 e 10 mg/kg per via orale, inibisce l’azione del progesterone endogeno o esogeno in varie specie animali (ratto, topo, coniglio e scimmia). Questa azione si esplica sotto forma di interruzione della gravidanza nei roditori.
Nelle donne, a dosi superiori o uguali a 1 mg/kg, il mifepristone antagonizza gli effetti endometriale e miometriale del progesterone. In corso di gravidanza sensibilizza il miometrio all’azione di induzione delle contrazioni esercitata dalla prostaglandina. Durante il primo trimestre, un pretrattamento con mifepristone consente la dilatazione e l’apertura della cervice uterina. Mentre dati clinici hanno dimostrato che il mifepristone facilita la dilatazione della cervice, non sono disponibili dati che indichino che tale risultato possa contribuire a ridurre il tasso di complicanze precoci o tardive della procedura di dilatazione.
In caso di interruzione precoce della gravidanza, la combinazione di un analogo della prostaglandina utilizzato in un regime sequenziale dopo mifepristone porta ad un aumento del tasso di successo di circa il 95% dei casi e accelera l’espulsione del prodotto del concepimento.
In studi clinici, i risultati variano leggermente a seconda della prostaglandina utilizzata e del tempo di applicazione.
Il tasso di successo è di circa il 95% quando 600 mg di mifepristone vengono combinati con misoprostolo 400 mcg per via orale fino al 49° giorno di amenorrea, e raggiunge il 98% fino al 49° giorno di amenorrea e il 95% fino al 63° giorno di amenorrea con il gemeprost applicato per via vaginale.
Il tasso di insuccesso varia a seconda degli studi clinici e del tipo di prostaglandina impiegato. Gli insuccessi si verificano nel 1,3-7,5% dei casi che ricevono in sequenza MIFEGYNE® seguito da un analogo della prostaglandina, dei quali:
- 0-1,5% di gravidanze in corso
- 1,3-4,6% di aborto parziale, con espulsione incompleta
- 0-1,4% di raschiamento emostatico
Studi comparativi tra i dosaggi da 200 mg e 600 mg di mifepristone in combinazione con 400 mcg di misoprostolo per via orale in gravidanze fino al 49° giorno di amenorrea non sono riusciti ad escludere il rischio più elevato di proseguimento della gravidanza con il dosaggio da 200 mg.
Studi comparativi tra i dosaggi 200 mg e 600 mg di mifepristone in combinazione con gemeprost 1mg per via vaginale in gravidanze fino al 63° giorno di amenorrea indicano che una dose di 200 mg di mifepristone sia altrettanto efficace della dose da 600 mg:
L’incidenza di aborto con i 200 mg ed i 600 mg erano del 93,8% e 94,3%, rispettivamente, in pazienti con amenorrea < 57 giorni (n=777. WHO 1993), e del 92,4% e del 91,7%, rispettivamente, in pazienti con amanorrea tra 57 e 63 giorni. La percentuale di gravidanze in atto con 200 mg e 600 mg erano rispettivamente 0,5% e 0,3% in pazienti con amenorrea < 57 giorni e 1,3% e 1,6% in pazienti con amenorrea tra 57 e 63 giorni.
Le combinazioni di mifepristone con altri analoghi delle prostaglandine diversi dal misoprostolo e dal gemeprost non sone state studiate.
Durante l’interruzione terapeutica della gravidenza oltre il primo trimestre, il mifepristone somministrato alla dose du 600 mg, 36-48 ore prima della prima somministrazione di prostaglandine riduce l’intervallo induzione-aborto e riduce anche le dosi di prostaglandina necessarie per l’espulsione.
Quando utilizzato per l’induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero, il mifepristone da solo induce l’espulsione in circa il 60% dei casi entro le 72 ore succesive alla prima assunzione. In tale eventualità, la somministrazione di prostaglandina o ossitociti non sarebbe necessaria. Il mifepristone si lega al recettore glucocorticoide. Negli animali, a dosaggi di 10 a 25 mg/kg inibisce l’azione de dexametasone. Nell’uomo, l’azione antglucocorticoidea si manifesta a dosi uguali o superiori à 4,5 mg/kg mediante un aumento compensatorio di ACTH e cortisolo. La bioattività del glucocorticoide (GBA) può risultare depressa per parecchi giorni dopo un’unica somministrazione di 200 mg di mifepristone per interruzione della gravidanza. Le implicazioni cliniche di ciò non sono chiare, tuttavia vomito e nausea possono risultare aumentati in donne suscettibili.
Il mifepristone ha une debole azione anti-androgenica che si osserva solo negli animali durante somministrazione polungata di dosi molto elevate.
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Dopo somministrazione orale di una dose unica di 600 mg, il mifepristone viene assorbito rapidamente. Il picco di concentrazione di 1,98 mg/l viene raggiunto dopo 1,30 ore (media di 10 soggetti).
La risposta dose non è lineare. Dopo una fase di distribuzione, l’eliminazione è dapprima lenta, la concentrazione infatti si riduce del 50% tra le 12 e le 72 ore circa, e poi più rapida, dando una emivita di eliminazione di 18 ore. Con le tecniche di indagine con radiorecettori, l’emivita terminale è superiore a 90 ore, inclusi tutti i metaboliti di mifepristone in grado di legarsi ai recettori del progesterone.
Dopo somministrazione di basse dosi di mifepristone (20 mg per via orale o endovena), la biodisponibilità assoluta è del 69%.
Nel plasma, il mifepristone si lega per il 98% alle proteine plasmatiche: albumina e principalmente alfa-1 glicoproteina acida (AAG); tale legame è saturabile. A causa di questo legame specifico, il volume di distribuzione e la clearance plasmatica del mifepristone sono inversamente proporzionali alla concentrazione plasmatica di AAG.
La N-Demetilazione e l’idrossilazione terminale della catena 17-propinile sono le principali vie metaboliche del metabolismo epatico ossidativo.
I metaboliti del mifepristone vengono essenzialmente escreti nelle feci. Dopo somministrazione di una dose pari a 600 mg, il 10% della radioattività totale viene eliminata nelle urine e il 90% nelle feci.
In studi tossicologici effettuati su ratti e scimmie fino ad una durata di 6 mesi, il mifepristone produceva effetti associati alla sua attività anti-ormonale (antiprogestinica, antiglicocorticoide e antiandrogenica).
In studi tossicologici sulla riproduzione, il mifepristone agisce come un potente abortivo. Non è stato osservato alcun effetto teratogeno del mifepristone in ratti e topi sopravvissuti all’esposizione fetale. Nei conigli sopravvissuti all’esposizione fetale, tuttavia, si sono verificati casi isolati di anomalie severe (volta cranica, cervello e cordone spinale). Il numero di anomalie fetali non era statisticamente significativo e non è stato osservato alcun dose-effetto. Nelle scimmie, il numero di feti sopravvissuti all’azione abortiva del mifepristone era insufficiente per una valutazione conclusiva.
Silice colloidale anidra, amido di mais, povidone, magnesio stearato, cellulosa microcristalllina.
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna
3 compresse in blister (PVC/Alluminio).
1 compressa in blister (PVC/Alluminio).
Qualsiasi prodotto inutilizzato o di scarto va smaltito secondo le normative locali.
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Francia
Confezione 200mg 1 compressa: AIC 038704019/M
Confezione 200mg 3 compresse: AIC 038704021/M
23-11-2009