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MIRANOVA 0,1 mg + 0,02 mg COMPRESSE RIVESTITE
Ogni compressa contiene:
Principi attivi: 0,1 mg di levonorgestrel, 0,02 mg di etinilestradiolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite.
Prevenzione del concepimento.
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Modalità di assunzione
I contraccettivi orali combinati, quando sono assunti correttamente, hanno un percentuale di insuccesso del 1% per anno. La percentuale di insuccesso aumenta quando vengono dimenticate o non sono state assunte nel modo corretto le pillole.
Le compresse devono essere prese seguendo l’ordine indicato sulla confezione, ogni giorno alla stessa ora, se necessario con un pò di liquido; la posologia è di una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di 7 giorni libero da pillola, durante il quale si verifica di solito una emorragia da sospensione. Questa inizia in genere 2-3 giorni dopo l’ultima compressa e può anche non essere terminata prima dell’inizio della confezione successiva.
Modalità di inizio del trattamento
Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedente
L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). È possibile iniziare anche tra il secondo e quinto giorno del ciclo ma, in questo caso, durante il primo ciclo si raccomanda di impiegare anche un metodo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse.
Passaggio da un altro contraccettivo ormonale (contraccettivo orale di tipo combinato, anello vaginale o cerotto)
La prima compressa deve essere assunta preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva del precedente contraccettivo o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o il giorno dopo l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo. Nel caso si passi da un anello vaginale o da un cerotto, la donna deve iniziare ad assumere Miranova preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando sarebbe stata prevista la successiva applicazione.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS).
La donna può cambiare in qualsiasi momento se proviene dalla minipillola, e deve cominciare l’assunzione di Miranova il giorno successivo. Nel caso di un impianto, l’assunzione di Miranova deve cominciare nello stesso giorno nel quale l’impianto viene rimosso o, nel caso di un iniettabile, nel giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione. In tutti questi casi la donna deve essere avvertita di usare anche un metodo contraccettivo non ormonale di supporto per i primi sette giorni d'assunzione delle compresse.
Dopo un aborto nel primo trimestre
È possibile iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.
Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre
Poiché il periodo immediatamente successivo al parto è associato ad un aumentato rischio tromboembolico, l’assunzione di contraccettivi orali combinati non deve cominciare prima del 21°-28° giorno dopo il parto o dopo un aborto nel secondo trimestre. La donna deve essere avvertita di utilizzare anche un metodo contraccettivo non ormonale di supporto nei primi sette giorni d’assunzione delle compresse. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, prima di iniziare l’assunzione del contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione.
Per le donne che allattano si veda il paragrafo 4.6.
Assunzione irregolare
La sicurezza contraccettiva può diminuire se si dimenticano delle compresse, in particolare se la dimenticanza si verifica durante i primi giorni del ciclo di trattamento.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo e le compresse successive secondo il ritmo consueto.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non è più assicurata.
Nel caso di dimenticanza di una compressa valgono i seguenti principi:
1) l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni.
2) sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti.
• Prima settimana
L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere impiegato un metodo di barriera, come ad esempio un profilattico. Se durante la settimana precedente si sono avuti rapporti sessuali, si deve prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più ravvicinato è l’intervallo libero da pillola, maggiore è il rischio di gravidanza.
• Seconda settimana
L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo aggiuntivo, a condizione che, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, le compresse siano state assunte correttamente; tuttavia, in caso contrario o se le compresse dimenticate sono più di una, si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
• Terza settimana
Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione della pillola si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni non vi è pertanto necessità di usare metodi contraccettivi aggiuntivi purché nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state prese correttamente. In caso contrario si deve raccomandare di seguire la prima delle due opzioni e di usare anche precauzioni aggiuntive nei successivi 7 giorni.
1) l’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. La confezione successiva deve essere iniziata subito dopo aver terminato la precedente, cioè senza osservare intervallo libero da pillola tra le due confezioni. In questo caso è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima della fine della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o emorragia da rottura.
2) si può anche raccomandare di sospendere l’assunzione delle compresse della confezione in corso. Si deve allora osservare un intervallo libero da pillola che duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate delle compresse, e poi proseguire con una nuova confezione.
Qualora siano state dimenticate delle compresse e, nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenti emorragia da sospensione, bisogna considerare l’eventualità di una gravidanza in atto.
Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali
Nel caso di disturbi gastro-intestinali gravi, l’assorbimento può risultare compromesso e deve essere adottata una misura contraccettiva supplementare.
Se entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa si verifica vomito e/o diarrea, l’assorbimento può non essere completo. In questo caso si prendano in considerazione, se necessario, le raccomandazioni illustrate nella sezione “Assunzione irregolare”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si devono prendere una o più compresse extra da una nuova confezione.
Come spostare la mestruazione da sospensione
Per ritardare una mestruazione la paziente deve continuare ad assumere le compresse prelevandole da un’altra confezione di Miranova senza interruzioni. Il ritardo può essere esteso secondo la volontà della paziente fino alla fine della seconda confezione di compresse. Durante tale assunzione prolungata, la paziente può presentare sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di Miranova deve riprendere regolarmente dopo la consueta pausa di 7 giorni.
Per spostare la mestruazione ad un altro giorno della settimana rispetto al giorno previsto in base allo schema della paziente, si può abbreviare l’intervallo senza trattamento per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà l’intervallo senza compresse, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare un flusso, ma si potranno verificare sanguinamenti da rottura o spotting durante l’assunzione della confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).
I contraccettivi orali di tipo combinato non devono essere usati nei seguenti casi:
• ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• accidenti tromboembolici arteriosi o patologia tromboembolica arteriosa in anamnesi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare);
• accidenti tromboembolici venosi o patologia tromboembolica venosa in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), con o senza fattori scatenanti;
• prodromi, in atto o pregressi, di una trombosi (per esempio, attacco ischemico transitorio, angina pectoris);
• anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali;
• pancreatite o sua anamnesi se associata con grave ipertrigliceridemia;
• disturbi cardiovascolari: ipertensione, patologia coronarica, valvulopatia, disturbi del ritmo che possono originare trombi;
• diabete complicato da micro- o macroangiopatia;
• patologia oftalmica di origine vascolare;
• grave malattia epatica, in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati alla norma;
• tumori epatici, in atto o pregressi, benigni o maligni;
• patologie maligne, accertate o sospette, degli organi genitali o delle mammelle, se ormono-dipendenti;
• emorragia vaginale di natura non accertata;
• gravidanza accertata o sospetta;
• associazione con Ritonavir.
La presenza di uno di più fattori di rischio di trombosi venosa o arteriosa può costituire una controindicazione all’uso (vedere il paragrafo 4.4).
Qualora durante l’impiego del contraccettivo orale compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni, l’assunzione del preparato deve essere immediatamente interrotta.
Precauzioni d’impiego
Esame medico
Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di un contraccettivo orale combinato si deve raccogliere una completa anamnesi medica e si deve effettuare un esame fisico, secondo quanto indicato alle voci “Controindicazioni” (paragrafo 4.3) e “Avvertenze”; l’esame deve essere ripetuto, durante l’impiego dei contraccettivi orali combinati, almeno una volta l’anno. È importante anche che sia effettuata periodicamente una valutazione medica perché controindicazioni (per esempio un attacco ischemico transitorio, ecc.) o fattori di rischio (per esempio un’anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta durante l’impiego di un contraccettivo orale combinato. La frequenza ed il tipo di queste valutazioni debbono essere adattati individualmente alla paziente ma debbono in genere rivolgere particolare attenzione alla pressione arteriosa, alle mammelle, all’addome e alla pelvi, compresi citologia cervicale e i relativi esami di laboratorio.
Le donne debbono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono nei confronti dell’infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.
Avvertenze
Il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti collaterali cardiovascolari associati all’utilizzo di contraccettivi orali combinati. Tale rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette fumate (15 o più sigarette al giorno), ed è più marcato nelle donne con più di 35 anni d’età. Le donne che utilizzano contraccettivi orali combinati devono essere fermamente avvertite di non fumare.
In presenza di uno o più di tali patologie/fattori di rischio, i benefici dell’uso degli estroprogestinici orali devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna e discussi con lei prima che essa decida di iniziare l’assunzione del prodotto. Nel caso di aggravamento, esacerbazione o di comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la paziente deve rivolgersi al medico. Questi deciderà se è necessario interrompere il trattamento.
Rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa
Prima di prescrivere contraccettivi orali combinati, è necessario effettuare una ricerca sistematica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni d’impiego.
La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare.
Rischio di tromboembolismo venoso (TEV)
Studi epidemiologici hanno associato l’uso di contraccettivi orali combinati ad un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso e venoso come, infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Questi eventi accadono raramente.
L’uso di qualsiasi contraccettivo orale di tipo combinato comporta un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. Il tromboembolismo venoso (TEV), che si manifesta come trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare, può verificarsi durante l’uso dei COC. L’eccesso di rischio è massimo durante il primo anno di assunzione in una donna che inizi ad assumere un contraccettivo orale combinato per la prima volta. Questo rischio aumentato nelle utilizzatrici di COC a basso dosaggio (<0.05 mg etinilestradiolo) è fino a 40 per 100.000 anni-donna paragonato a 5-30 per 100.000 anni-donna nelle non utilizzatrici. Questo rischio aumentato è comunque inferiore rispetto al rischio di TEV associato con la gravidanza che è stimato in 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV risulta fatale nell’1-2% dei casi.
Il rischio assoluto complessivo (incidenza) di TEV per i contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel con 30 mg di etinilestradiolo è circa 20 casi per 100.000 anni-donna di utilizzo.
Molto raramente, nelle donne che assumono un contraccettivo orale combinato è stata riportata trombosi a carico di altri distretti vascolari, ad esempio arteria o vena epatica, mesenterica, cerebrale, renale o retinica. Non vi è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata all’impiego di contraccettivi orali combinati.
Sintomi di trombosi venosa o arteriosa possono comprendere: dolore e/o gonfiore ad una gamba; improvviso forte dolore al petto, che si irradi o meno al braccio sinistro; improvvisa mancanza di respiro; tosse che inizia improvvisamente; mal di testa inusuale, forte, prolungato; improvvisa perdita parziale o completa della visione; diplopia; difficoltà di parola o afasia; vertigini; collasso con o senza crisi epilettica focale; debolezza o marcato intorpidimento che colpisca improvvisamente un lato o una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.
Il rischio di tromboembolia (venosa e/o arteriosa) aumenta con:
• età;
• abitudine al fumo;
• anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia arteriosa o venosa anche in un fratello o genitore in età relativamente giovane). Se vi è il sospetto di una predisposizione ereditaria, si deve suggerire alla donna di consultare lo specialista prima di decidere di usare qualunque contraccettivo orale combinato;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• dislipoproteinemia;
• ipertensione;
• emicrania;
• vizio valvolare cardiaco;
• fibrillazione atriale;
immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque operazione alle gambe o grave trauma. In queste circostanze è raccomandabile sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato (in caso di chirurgia elettiva, almeno 4 settimane prima dell’intervento) e riprenderla non prima che siano trascorse 2 settimane dalla rimobilizzazione completa.
Non vi è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebite superficiale nella tromboembolia venosa.
Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolia durante il puerperio (per informazioni vedere paragrafo 4.6).
Altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattia infiammatoria cronica dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di un contraccettivo orale combinato (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere motivo per interrompere immediatamente l’assunzione del contraccettivo orale combinato.
Fattori biochimici che possono essere indicativi di predisposizione ereditaria o acquisita a trombosi venosa o arteriosa comprendono resistenza alla Proteina C Attivata, iperomocisteinemia, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).
Nel considerare il rapporto rischio/beneficio, il medico deve tenere presente che l’adeguato trattamento di una condizione clinica può ridurre il rischio associato di trombosi, e che il rischio associato a gravidanza è più elevato di quello associato all’impiego di contraccettivi orali combinati.
Tumori
Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella
In alcuni studi epidemiologici è stato riportato, nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati, un aumentato rischio di cancro della cervice; tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quali papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo (RR = 1.24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un cancro della mammella e che l’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è evento raro, il numero di casi in più di cancro mammario diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di cancro mammario che si corre durante l’intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna prova di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale.
Neoplasia epatica
Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.
Altre condizioni
Funzionalità epatica
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.
Lesioni oculari
Durante l’utilizzo di contraccettivi orali combinati sono stati riportati casi di trombosi alla retina. Se si verifica una non spiegabile parziale o completa perdita della vista, l’insorgenza di proptosi o diplopia, papilledema o lesioni vascolari della retina, l’uso del contraccettivo orale combinato deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa.
Cefalea
La comparsa o l’esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con la caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l’interruzione del contraccettivo orale combinato e la valutazione della causa.
Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati
Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati. Tuttavia durante l’assunzione del contraccettivo orale combinato le pazienti diabetiche debbono essere attentamente seguite.
Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi orali combinati.
Livelli dei Folati
I livelli sierici dei folati possono essere diminuiti dalla terapia contraccettiva orale combinata. Questo potrebbe avere un’importanza clinica se la donna inizierà una gravidanza poco tempo dopo l’interruzione del contraccettivo orale combinato.
Ritenzione dei liquidi
I contraccettivi orali combinati devono essere prescritti con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi.
Pressione sanguigna
L’uso dei contraccettivi orali è controindicato in donne con storia di ipertensione o con malattie correlate all’ipertensione o malattie renali (vedere paragrafo 4.3). Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Non è stata stabilita una relazione tra impiego di contraccettivi orali combinati ed ipertensione. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si verifica ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione.
Patologie dell’intestino
Associati all’impiego di contraccettivo orale combinato sono stati riportati morbo di Crohn e colite ulcerosa.
Disturbi della sfera emotiva
Le donne, che durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati diventano significativamente depresse, devono interrompere il trattamento ed utilizzare un metodo contraccettivo alternativo per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato. Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto stretto controllo e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione grave.
Sanguinamenti irregolari
Durante l’assunzione di qualunque contraccettivo orale combinato possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa 3 cicli di trattamento.
Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e, per escludere malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento.
In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare a prendere il contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza.
Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico; le pazienti con tendenza al cloasma debbono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.
Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova conclusiva per quanto attiene la correlazione tra dette condizioni ed i contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Riduzione o perdita dell’efficacia
L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire in caso si dimentichi di assumere compresse (paragrafo 4.2), in caso di vomito e/o diarrea (paragrafo 4.2) o di assunzione contemporanea di altri medicinali (paragrafo 4.5).
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedi paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Ridotto controllo del ciclo
Con tutti gli estroprogestinici orali possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento.
Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente normali, è necessario considerare cause non ormonali ed è indicato prendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure diagnostiche possono includere una biopsia.
In alcune donne può non verificarsi un sanguinamento da sospensione del contraccettivo durante i giorni di pausa. Se l’estroprogestinico orale è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta. Tuttavia, se l’estroprogestinico orale non è stato assunto secondo le indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se sono mancate due mestruazioni, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso dell’estroprogestinico orale.
Informazioni su alcuni eccipienti di Miranova
Il medicinale contiene lattosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale, inoltre il medicinale contiene saccarosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni
L’interazione con altri farmaci che determina un aumento della clearance degli ormoni sessuali può portare ad emorragia da rottura o ridurre l’efficacia del contraccettivo orale. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura.
Associazioni controindicate
Ritonavir: rischio di riduzione dell’'efficacia del metodo contraccettivo a causa della riduzione dei livelli plasmatici di estrogeno.
È stato descritto che inibitori delle proteasi HIV (esempio, ritonavir) e inibitori delle transcriptasi inverse non-nucleosidi (esempio, nevirapina) e loro combinazioni, influenzano potenzialmente il metabolismo epatico.
Associazioni sconsigliate
Induttori enzimatici: anticonvulsivanti (fenobarbitale, fenitoina, primidone, carbamazepina), rifabutina, rifampicina, griseofulvina: rischio di riduzione dell’efficacia della contraccezione a causa di un aumentato metabolismo epatico durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento. Esistono sospetti anche per ossicarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e il prodotto fitoterapico “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).
Modafinil: rischio di riduzione dell’efficacia contraccettiva durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento.
Associazioni da valutare
Alcuni agenti antibiotici (per esempio ampicillina, tetraciclina): rischio di riduzione nell’efficacia contraccettiva per riduzione della circolazione enteroepatica degli estrogeni.
Le donne sottoposte a trattamenti a breve termine con uno o più farmaci appartenenti ad una qualunque delle summenzionate classi debbono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera, per tutta la durata di assunzione contemporanea del farmaco e nei 7 giorni successivi alla sospensione della terapia. Nel caso di trattamento con rifampicina, insieme al contraccettivo orale combinato, deve essere usato un metodo di barriera per tutto il tempo di assunzione della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo la fine di una confezione di contraccettivo orale combinato, la successiva confezione dello stesso dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.
In caso di trattamento a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, viene raccomandato di aumentare la dose di steroidi contraccettivi. Se un dosaggio elevato di contraccettivo orale non è indicato o sembra insoddisfacente o inaffidabile, per esempio in caso di irregolarità del ciclo, si deve raccomandare l’impiego di un altro metodo contraccettivo.
Flunarizina: rischio di galattorrea a causa dell’aumentata sensibilità del tessuto mammario alla prolattina dovuta all’azione della flunarizina.
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell’efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclo mestruale. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte delle preparazioni a base di Hypericum perforatum. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono sia aumentare (esempio, ciclosporina) che diminuire (esempio lamotrigina).
Esami di laboratorio
L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.
Gravidanza
Il prodotto non è indicato durante la gravidanza.
Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Miranova, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Estesi studi epidemiologici non hanno rivelato alcun aumento del rischio di malformazioni alla nascita di bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali anteriormente alla gravidanza, né di effetti teratogenici in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali durante la gravidanza.
Finora, nell’uso clinico, e diversamente dal dietilstilbestrolo, i risultati di numerosi studi epidemiologici consentono di considerare ridotto il rischio di malformazioni con estrogeni somministrati all’inizio della gravidanza, da soli o in associazione.
Inoltre, i rischi relativi alla differenziazione sessuale del feto (in particolare femminile), che sono stati descritti con i primi progestinici altamente androgenomimetici, non possono essere estrapolati ai più recenti progestinici (come quello impiegato in questa specialità medicinale), che sono marcatamente meno, o per nulla, androgenomimetici.
Di conseguenza la scoperta di una gravidanza in una paziente che assume un’associazione estroprogestinica non giustifica l’aborto.
Allattamento
L’allattamento al seno può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto essi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati deve perciò essere sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte ma non vi è prova che ciò danneggi la salute del bambino.
Non sono stati osservati effetti.
I più gravi effetti indesiderati associati con l’utilizzo dei contraccettivi orali combinati sono elencati nel paragrafo 4.4.
Altri effetti indesiderati che sono stati riportati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, ma per i quali l’associazione non è stata né confermata né confutata sono:
| Distretto corporeo | Comuni (≥1/100) | Non comuni (≥1/1000 e <1/100) | Rari (< 1/1000) |
| Patologie dell’occhio | | | intolleranza alle lenti a contatto |
| Patologie gastrointestinali | nausea, dolore addominale | vomito, diarrea | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | reazioni di ipersensibilità |
| Esami diagnostici | aumento di peso | | diminuzione di peso |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | ritenzione di fluidi | |
| Patologie del sistema nervoso | mal di testa | emicrania | |
| Disturbi psichiatrici | stati depressivi, alterazione dell’umore | diminuzione della libido | aumento della libido |
| Patologie del sistema riproduttivo e mammario | dolore al seno, tensione mammaria | ipertrofia del seno | secrezione vaginale, secrezione mammaria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | rash, orticaria | eritema nodoso, eritema multiforme |
Si è utilizzato il termine più appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione. Sinonimi e condizioni collegate non sono nella lista, ma devono essere prese in considerazione.
Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Vi è un incrementato rischio di tromboembolia venosa (EV) per tutte le donne che usino un contraccettivo orale combinato. Per informazioni sulle differenze di rischio tra i contraccettivi orali combinati, vedi paragrafo 4.4.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati:
Complicanze relativamente rare che però richiedono la sospensione del trattamento:
• accidenti tromboembolici arteriosi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare);
• accidenti tromboembolici venosi (flebite, embolia polmonare);
• ipertensione, coronaropatia;
• iperlipidemia (ipertrigliceridemia e/o ipercolesterolemia);
• mastodinia grave, mastopatia benigna;
• esacerbazione dell’epilessia;
• adenoma epatico, ittero colestatico;
• cloasma.
Complicanze più comuni che non richiedono in genere la sospensione del trattamento, ma per le quali si può considerare l’uso di un’associazione contraccettiva orale alternativa:
• pesantezza alle gambe;
• emorragie intermestruali, oligomenorrea, amenorrea.
Raramente:
• disturbi cutanei (acne, seborrea, ipertricosi)
Altri effetti indesiderati: litiasi biliare.
Effetti alla sospensione del trattamento:
• amenorrea post-trattamento.
Quando si interrompe il trattamento si può osservare amenorrea con assenza di ovulazione (che insorge più frequentemente in donne con precedenti irregolarità del ciclo). In genere si risolve spontaneamente. Se si protraesse, prima di ogni ulteriore prescrizione sono consigliabili indagini sulla possibilità di disturbi ipofisari.
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Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio.
In questa circostanza possono presentarsi sintomi quali nausea, vomito e, nelle donne, emorragia da privazione.
Non vi sono antidoti ed un ulteriore eventuale trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse, codice ATC: G03AA07.
L’effetto contraccettivo di Miranova si basa sulla interazione di diversi fattori, tra cui il più importante è l‘inibizione dell’ovulazione e la variazione nella secrezione del muco cervicale. Inoltre l’endometrio viene reso inadatto all’impianto.
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Levonorgestrel
Assorbimento
Il levonorgestrel, somministrato oralmente, viene rapidamente e completamente assorbito. Con una singola somministrazione i livelli massimi serici, corrispondenti a 2.3 ng/ml, vengono raggiunti in circa 1.3 ore dopo l’assunzione. Levonorgestrel è completamente biodisponibile, dopo somministrazione orale.
Distribuzione
Il levonorgestrel è legato all’albumina sierica e alla globulina legante l’ormone sessuale (SHBG). Solo l’1,1% della concentrazione totale è presente come steroide libero, circa il 65% è legato specificatamente alle SHBG e circa il 34% è legato in modo non specifico all’albumina. L’aumento delle SHBG, indotto dall’etinilestradiolo, influenza il rapporto di levonorgestrel legato alle proteine del siero, causando un aumento della frazione legata alle SHBG e una diminuzione della frazione legata all’albumina. Il volume apparente di distribuzione del levonorgestrel è di circa 129 l dopo singola assunzione.
Metabolismo
Il levonorgestrel è completamente metabolizzato dalla nota via metabolica degli steroidi. La clearance metabolica è di circa 1,0 ml/min/kg.
Eliminazione
I livelli sierici del levonorgestrel diminuiscono in due fasi. La fase terminale è caratterizzata da un’emivita di circa 25 ore. Il levonorgestrel non è eliminato in forma modificata. I suoi metaboliti sono eliminati nelle feci e nell’urina in un rapporto di circa 1 a 1. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è circa 1 giorno.
Condizioni allo Stato Stazionario
A seguito dell’assunzione giornaliera del farmaco i livelli sierici aumentano di circa tre volte raggiungendo uno stato stazionario durante la seconda metà del ciclo di trattamento. Le farmacocinetiche del levonorgestrel sono influenzate dai livelli delle SHBG, che sono aumentati di 1,5-1,6 volte a seguito dell’assunzione con l’etinilestradiolo. Allo stato stazionario, la clearance e il volume di distribuzione sono leggermente ridotti a 0,7 ml/min/kg e circa di 100 l, rispettivamente.
Circa 0,1% della dose passa nel latte materno.
Etinilestradiolo
Assorbimento
L’etinilestradiolo, somministrato oralmente, viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione i livelli massimi serici, corrispondenti a 50 pg/ml, sono raggiunti entro 1-2 ore dopo l’assunzione. Durante l’assorbimento ed il primo passaggio nel fegato, l’etinilestradiolo è ulteriormente metabolizzato, con il risultato di una biodisponibilità orale media del 45% circa, con grandi variazioni individuali di circa 20-65%.
Distribuzione
L’etinilestradiolo è legato principalmente, ma non specificatamente, all’albumina sierica (circa il 98%) ed induce un aumento nella concentrazione sierica delle SHBG. È stato riportato che il volume apparente di distribuzione è di circa 2.8-8.6 l/kg.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante l’idrossilazione aromatica, ma vengono formati una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, questi sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è tra 2.3-7 ml/min/kg.
Eliminazione
I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in due fasi caratterizzate da emivite di circa 1 ora e di circa 10-20 ore, rispettivamente. L’etinilestradiolo non è eliminato in forma modificata, i metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati nelle feci e nell’urina in rapporto di circa 4 a 6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.
Condizioni allo Stato Stazionario
Le concentrazioni sieriche dell’etinilestradiolo aumentano di circa due volte dopo assunzione giornaliera di Miranova. In accordo con l’emivita variabile della fase di disposizione terminale dal siero e dall’assunzione giornaliera, lo stato stazionario dei livelli sierici di etinilestradiolo sono raggiunti dopo circa una settimana.
Durante l’allattamento, circa lo 0,02% della dose può passare nel latte materno.
I dati preclinici, basati sugli studi convenzionali sulla tossicità ripetuta della dose sulla genotossicità, sul potenziale cancerogeno e sulla tossicità alla riproduzione, non riportano rischi particolari per gli esseri umani.
In linea di principio, però, bisogna tenere presente che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, povidone 25, magnesio stearato, saccarosio, povidone 90, macrogol 6.000, calcio carbonato, talco, glicerolo 85%, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido, estere etilenglicolico dell’acido montanico (cera E).
Non note.
3 anni.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Contenitore primario: blister in polivinilcloruro/alluminio.
Confezione: confezione calendario contenente 21 compresse.
Non sono richiesti particolari accorgimenti.
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
AIC n. 033779012
10.04.2000/ 01 giugno 2010
Giugno 2010