Mirtazapina Ratiopharm

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MIRTAZAPINA RATIOPHARM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Una compressa contiene 30 mg di mirtazapina (come emidrato).

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite con film

Compresse rivestite biconvesse ovali di colore bruno-arancio con una tacca su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Episodi di depressione maggiore

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Le compresse si devono inghiottire senza masticare, con sufficiente liquido.

Adulti:

La dose iniziale è di 15 o 30 mg con somministrazione preferibilmente la sera. La dose di mantenimento va solitamente da 15 a 45 mg/die.

Anziani:

Come per gli adulti. Modifiche, soprattutto incrementi di dosaggio devono essere effettuate con cautela sotto stretta supervisione medica.

Bambini ed adolescenti (sotto i 18 anni di età):

Mirtazapina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedi paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego).

Insufficienza renale o epatica:

L’eliminazione di mirtazapina può essere minore nei casi di insufficienza renale od epatica. Ciò deve essere preso in considerazione quando si prescrive mirtazapina a questi pazienti oppure in sede di interpretazione delle risposte cliniche.

Mirtazapina compresse può essere somministrato una volta al giorno poiché la sua emivita di eliminazione è di 20-40 ore. Il farmaco si deve assumere preferibilmente in un’unica dose immediatamente prima di coricarsi. La dose giornaliera può anche essere divisa in due somministrazioni (una al mattino ed una alla sera). (una al mattino ed una alla sera). La dose più consistente deve essere somministrata alla sera. L’effetto antidepressivo della mirtazapina diventa evidente dopo 1-2 settimane all’inizio del trattamento. Con una posologia adatta, la risposta si ottiene solitamente nel giro di 2-4 settimane. Quando la risposta è insufficiente, si può aumentare la dose fino alla dose massima. Dal momento che si ottiene un ottimale effetto clinico con paziente privo di sintomi il trattamento deve essere continuato per 4-6 mesi , dopodiché è possibile prendere in considerazione una sospensione graduale. Se non si osserva alcuna risposta entro le 2-4 settimane di trattamento alla dose massima, il trattamento deve essere gradualmente sospeso. Una riduzione graduale del dosaggio è necessaria al fine di evitare la comparsa di sintomi da sospensione.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità verso la mirtazapina o qualcuno degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni:

La Mirtazapina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

E’ stata segnalata depressione del midollo osseo negli utilizzatori di mirtazapina, che normalmente si manifesta in forma di granulocitopenia o agranulocitosi. Questo effetto solitamente compare dopo 4-6 settimane di trattamento e generalmente scompare dopo la sospensione del trattamento Agranulocitosi reversibile è stata anche riportata come raro effetto collaterale in studi clinici con mirtazapina. Il medico responsabile del trattamento deve fare particolare attenzione alla comparsa di febbre, mal di gola, stomatite o altri segni e sintomi di infezione. Se si manifestano questi sintomi, si deve sospendere il trattamento ed eseguire una completa conta ematica.

Si deve prestare una particolare attenzione ed effettuare un attento monitoraggio nei seguenti casi:

epilessia e sindrome organica cerebrale; in base all’esperienza clinica, raramente si verificano accessi convulsivi epilettici durante il trattamento con mirtazapina.

insufficienza epatica o renale.

malattia cardiaca, come disturbi della conduzione, angina pectoris oppure infarto miocardico recente, nel qual caso si richiedono normali precauzioni e cautela durante la concomitante somministrazione di altri farmaci.

Ipotensione.

Come con altri antidepressivi, occorre prestare cautela nel somministrare questo farmacoa pazienti con disturbi della minzione, come l’iperplasia della prostata (anche se la mirtazapina è un anticolinergico leggero).

Glaucoma acuto ad angolo stretto ed aumento della pressione intraoculare (il rischio che insorgano questi disturbi durante il trattamento con mirtazapina è molto basso visto il debole effetto anticolinergico della mirtazapina). Può verificarsi un’esacerbazione dei sintomi psicotici, quando si trattano pazienti schizofrenici o altri pazienti psicotici con antidepressivi; anche l’ideazione paranoie può intensificarsii diabete mellito.

In caso di ittero, si deve sospendere il trattamento.

Come in caso di altri farmaci antidepressivi si devono tenere in considerazione i seguenti punti:

Quando la fase depressiva di un disturbo bipolare viene trattata con antidepressivi, può verificarsi il passaggio alla faseessa maniacale.

A causa del rischio di suicidio, si deve somministrare al paziente soprattutto all’inizio del trattamento, solo un numero limitato di compresse di mirtazapina.

Anche se gli antidepressivi non danno dipendenza, l’interruzione improvvisa di un trattamento a lungo termine con mirtazapina può causare nausea, cefalea, malore, ansia ed agitazione.

I pazienti anziani sono spesso maggiormente sensibili soprattutto agli effetti indesiderati degli antidepressivi. Negli studi clinici con mirtazapina l'incidenza riportata di effetti indesiderati non è stata superiore nei pazienti anziani rispetto ad altre fasce d’età.Tuttavia, esiste solo un’esperienza limitata.

Reazioni di mirtazapina in combinazione con altri SSRI, sono riportate al paragrafo 4.5.

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp - lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Interazioni farmacodinamiche:

Mirtazapina può potenziare gli effetti sedativi delle benzodiazepine o di altri sedativi. Si deve usare cautela quando questi prodotti medicinali vengono prescritti insieme a mirtazapina.

La mirtazapina può potenziare gli effetti depressivi dell’alcool sull’SNC. Si deve consigliare ai pazienti di evitare l’assunzione di bevande alcoliche.

Qualora si utilizzino altri farmaci serotoninergici (ad es. SSRI) in concomitanza con mirtazapina, eEsiste il rischio di interazione che può porta re alla sindrome da serotonina

L’ esperienza post-marketing evidenzia che la sindrome da serotonina si verifica molto raramente in pazienti trattati con la mirtazapina da sola o combinata con gli SSRI. Se tale associazione dovesse risultare necessaria sotto il profilo terapeutico si raccomanda di adattare il dosaggio con cautela e di mantenere un monitoraggio sufficientemente stretto per l’individuazione dei segnali di una iniziale eccessiva stimolazione serotoninergica.

Non sono stati osservati nella farmacocinetica in caso di somministrazione contemporanea di mirtazapina e litio.

Interazioni farmacocinetiche:

La mirtazapina viene metabolizzata essenzialmente dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 e, in misura minore, dall'enzima CYP1A2. In uno studio di interazioni su volontari sani è stato dimostrato che paroxetina, un inibitore del CYP2D6, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di mirtazapina allo stato stazionario. La somministrazione concomitante di Ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dei livelli di picchi plasmatici e dell'AUC di mirtazapina rispettivamente di circa il 40% e 50%.

La somministrazione concomitante di mirtazapina con potenti inibitori del CYP3A4, inibitori dell'HIV-proteasi, azoli antimicotici, eritromicina o nefazodone, richiede una particolare attenzione.

La carbamazepina, che è un induttore del CYP3A4, raddoppia la clearance della mirtazapina, le cui concentrazioni plasmatiche diminuiscono del 45-60%. Quando vengono aggiunti carbamazepina o un altro induttore del metabolismo epatico (per es. rifampicina o fenitoina), può essere necessario aumentare la dose di mirtazapina. Se la somministrazione di questi farmaci viene sospesa, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina.

La biodisponibilità della mirtazapina può aumentare di più del 50% se viene somministrata in concomitanza con cimetidina. La dose di mirtazapina può dover essere diminuita durante un trattamento concomitante con cimetidina ed aumentata quando quel trattamento si interrompe.

In studi di interazione in vivo, mirtazapina non ha influenzato la farmacocinetica di risperidone o paroxetina (substrato del CYP2D6), carbamazepina (substrato del CYP3A4), amitriptillina e cimetidina.

Mirtazapina assunta al dosaggio di 30 mg una volta al giorno ha determinato un leggero ma statisticamente significativo aumento dell'INR in soggetti trattati con warfarin. Dato che a seguito di somministrazione di più alte dosi di mirtazapina non si può escludere l'insorgenza di un effetto più pronunciato si raccomanda di controllare l'INR in caso di trattamento concomitante di warfarin e mirtazapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati adeguati relativi all' uso di mirtazapina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno o tossicità riproduttiva di rilevanza clinica (vedi 5.3). Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. La mirtazapina non deve essere utilizzata in gravidanza, a meno che il suo utilizzo non sia espressamente indicato dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Sebbene gli studi sugli animali evidenziano che la mirtazapina viene escreta nel latte materno solo in concentrazioni molto piccole, il suo utilizzo durante l'allattamento non è raccomandato. Non sono disponibili dati nell'uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Mirtazapina può alterare la capacità di concentrazione e vigilanza, soprattutto all'inizio del trattamento. Ciò deve essere tenuto in considerazione prima di svolgere attività che richiedono un'attenzione speciale e concentrazione , come guidare una macchina o usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

I pazienti depressi presentano diversi segni e sintomi che sono associati alla malattia stessa. Talvolta può essere pertanto difficile identificare quali siano i sintomi collegati alla malattia e quali invece al trattamento con Mirtazapina.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico:

Rari (>1/10.000, <1/1.000): depressione midollare acuta (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia -Vedi anche paragrafo 4.4 )

Metabolismo e disturbi della nutrizione

Frequenti (>1/100,<1/10): Aumento dell'appetito ed aumento di peso

Disturbi psichiatrici

Rari (>1/10.000, <1/1.000): Mania, confusione, allucinazioni, ansia*, insonnia* , incubi/sogni vividi, agitazione. (*Ansia ed insonnia, che possono essere sintomi di depressione, possono svilupparsi ed aggravarsi. Lo sviluppo o aggravamento di ansia ed insonnia sono stati segnalati molto raramente durante il trattamento con mirtazapina)

Disturbi del sistema nervoso

Frequenti (>1/100, < 1/10) : sonnolenza (che può pregiudicare lo stato di vigilanza), che solitamente si manifesta durante le prime settimane di terapia (N.B. la riduzione della dose non attenua normalmente la sedazione, ma può compromettere l'efficacia antidepressiva), vertigini, cefalea.

Rari (>1/10.000 <1/1.000): Convulsioni (crisi epilettiche), tremore, mioclono, parestesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Disturbi cardiaci

Rari (>1/10.000,<1/1.000): ipotensione (ortostatica), sincope.

Disturbi gastrointestinali

Non frequenti (>1/1.000, <1/100): nausea

Rari (>1/10.000, 1/1.000): secchezza delle fauci, diarrea.

Disturbi epatobiliari

Rari (>1/10.000, <1/1.000) : Aumento dei livelli sierici delle transaminasi

Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo

Rari (>1/10.000, <1/1.000): esantema

Disturbi muscolo-scheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa

Rari (>1/10.000, <1/1.000) Dolore articolare, mialgia.

Disturbi generali:

Frequenti (>1/100, <1/10) Edema locale o generalizzato, solitamente accompagnato da un incremento di peso.

Rari (>1/10.000, <1/1.000): affaticamento

Sebbene mirtazapina non determini dipendenza, l'esperienza di post-marketing mostra che una cessazione improvvisa del trattamento dopo una somministrazione protratta nel tempo può talvolta causare sintomi da sospensione. La maggior parte delle reazioni di astinenza sono leggere ed auto-limitanti. Tra i vari sintomi d'astinenza segnalati, nausea, ansia ed agitazione sono i più frequenti. Come segnalato al paragrafo 4.2, il trattamento a base di mirtazapina deve essere sospeso in modo graduale.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

L'attuale esperienza in materia di sovradosaggio con mirtazapina somministrata da sola indica che i sintomi sono solitamente di lieve entità. Sono stati riferiti depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, associati a tachicardia e lieve ipertensione o ipotensione. Sussiste tuttavia la possibilità di episodi più gravi (inclusi casi di morte) a dosaggi molto più alti rispetto alla dose terapeutica , per lo più dovuti a sovradosaggio misto. Il trattamento del sovradosaggio comprende la somministrazione di carbone vegetale medicinale, un trattamento di sostegno delle funzioni vitali e trattamento sintomatico. Se necessario, può essere considerata la possibilità di effettuare una lavanda gastrica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: Antidepressivi

Codice ATC: N06AX11

Meccanismo di azione:

Mirtazapina è un alfa2-antagonista presinaptico che aumenta la neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica del sistema nervoso centrale. L'effetto serotoninergico è il risultato di una specifica azione sui recettori 5HT1, dato che la mirtazapina blocca sia i recettori 5HT2 che i recettori 5HT3. Entrambi gli enantiomeri di mirtazapina sono agenti attivi. L'enantiomero S(+) blocca i recettori alfa2 ed i recettori 5-HT2, mentre l'enantiomero R(-) blocca i recettori 5-HT3. Si ritiene che l'effetto H1 -antagonista causa l'effetto sedativo della mirtazapina. L'effetto anticolinergico della mirtazapina è minimo e, se assunta a dosi terapeutiche, solo raramente si verificano effetti cardiovascolari clinicamente significativi.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Mirtazapina compresse, il suo principio attivo mirtazapina viene rapidamente e ben assorbito (biodisponibilità del 50% circa). Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in circa 2 ore. L'assunzione di cibo non influisce sulla farmacocinetica della mirtazapina. Distribuzione

Il legame della mirtazapina alle proteine plasmatiche è dell'85 % circa.

Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte in 3-4 giorni, dopodichè non vi è più alcun accumulo del farmaco. Alle dosi raccomandate, la farmacocinetica della mirtazapina è lineare. Metabolismo ed eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di 20-40 ore, ma talvolta si sono osservate emivite più lunghe (anche 65 ore). Negli uomini giovani sono state tuttavia segnalate emivite più brevi. La mirtazapina viene efficacemente metabolizzata ed escreta nelle urine e nelle feci in pochi giorni. La biotrasformazione avviene principalmente mediante demetilazione e ossidazione, e successiva coniugazione. Studi in vitro dei microsomi di fegato umano mostrano che gli enzimi CYP2D6 e CYP1A2 del citocromo P450 partecipano alla formazione dell'8-idrossimetabolita della mirtazapina, e si ritiene che l'enzima CYP3A4 sia responsabile della formazione dei metaboliti N-dimetile e N-ossido. Il metabolita dimetile è farmacologicamente attivo ed il suo profilo farmacologico è uguale a quello del farmaco che non è metabolizzato. Particolari popolazioni di pazienti

La clearance della mirtazapina può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale od epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, cancerogenicità, genotossicità o tossicità riproduttiva. La mirtazapina non ha indotto effetti di rilevanza clinica in studi cronici di sicurezza in ratti o cani e in studi di tossicità riproduttiva in ratti e conigli. Nell'ambito di studi di tossicità riproduttiva in ratti e conigli a dosaggi elevati, rispettivamente 20 e 17 volte la dose massima nell'uomo su una base mg/m², non sono stati osservati effetti teratogeni. Si sono tuttavia evidenziati un aumento della perdita successiva all'impianto, una diminuzione del peso del cucciolo alla nascita e una riduzione della sopravvivenza del cucciolo durante i primi tre giorni di allattamento. La mirtazapina non è risultata genotossica in una serie di studi di mutazione genica e danno cromosomico e del DNA. Negli studi di carcinogenicità, sono stati riferiti tumori della tiroide nei ratti e neoplasmi epatocellulari nei topi. Questi effetti sono stati considerati specifici della specie e non effetti genotossici relativi ad un trattamento a lungo termine con alte dosi di induttori epatici .

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo: Lattosio monoidrato. Cellulosa in polvere, Sodio amido glicolato, Amido di mais pregelatinizzato, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato

Rivestimento:

Metil-idrossipropilcellulosa, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Talco, Macrogol 6000