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Avalox 400 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di moxifloxacina come cloridrato.
Eccipiente:
la compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse di colore rosso spento, contrassegnate con �€œM400�€� su un lato e �€œBAYER�€� sull´altro.
Avalox 400 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche:
- Riacutizzazione di bronchite cronica - Polmonite acquisita in comunità, con l´esclusione delle forme gravi - Sinusite acuta batterica (adeguatamente diagnosticata) Avalox 400 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle infezioni di cui sopra, qualora siano sostenute da batteri sensibili alla moxifloxacina.
Nel prescrivere una terapia antibiotica si deve fare riferimento alle linee guida ufficiali sull´uso appropriato degli agenti antibatterici.
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Posologia (adulti) Una compressa rivestita con film da 400 mg una volta al giorno.
Insufficienza renale/epatica Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa o nei pazienti in dialisi cronica, cioè emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (vedere paragrafo 5.2 per maggiori dettagli).
I dati nei pazienti con ridotta funzionalità epatica sono insufficienti (vedere paragrafo 4.3).
Altre categorie particolari di pazienti Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani e nei pazienti con basso peso corporeo.
Bambini e adolescenti La moxifloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita.
Nei bambini e negli adolescenti l´efficacia e la sicurezza della moxifloxacina non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di liquido e può essere assunta indipendentemente dai pasti.
Durata della somministrazione La moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film deve essere assunta per i seguenti periodi di trattamento:
- Riacutizzazione di bronchite cronica 5.10 giorni - Polmonite acquisita in comunità 10 giorni.
- Sinusite acuta 7 giorni.
La moxifloxacina 400 mg compresse rivestite con film è stata studiata, in fase di sperimentazione clinica, per periodi di trattamento della durata massima di 14 giorni.
Si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato (400 mg una volta al giorno), né la durata della terapia per la specifica indicazione.
- Ipersensibilità alla moxifloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
- Bambini e adolescenti in fase di crescita.
- Pazienti con un´anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni.
Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell´uomo, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni nell´elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell´intervallo QT.
Per ragioni di sicurezza, la moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti con:
- Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito
- Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia non corretta
- Bradicardia clinicamente rilevante
- Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, clinicamente rilevante
- Anamnesi di aritmie sintomatiche La moxifloxacina non deve essere impiegata contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l´intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5).
Per insufficienza di dati clinici la moxifloxacina è controindicata anche nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (Child Pugh C) e nei pazienti con incremento delle transaminasi
> 5 x il limite superiore di normalità.
Per i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, sono state segnalate reazioni allergiche e di ipersensibilità dopo la prima somministrazione.
Le reazioni anafilattiche possono progredire fino allo shock, che può mettere il paziente in pericolo di vita, anche in seguito alla prima somministrazione.
In questi casi è necessario interrompere la terapia con moxifloxacina ed istituire un adeguato trattamento (ad es.
il trattamento dello shock).
In alcuni pazienti la moxifloxacina ha determinato un prolungamento dell´intervallo QTc dell´elettrocardiogramma.
Nell´analisi degli ECG ottenuti nel programma di sperimentazione clinica, il prolungamento del QTc con moxifloxacina è stato pari a 6 msec, ± 26 msec, 1,4% rispetto al valore basale.
Nei pazienti che ricevono moxifloxacina, i farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio devono essere impiegati con cautela.
La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni in atto che possono favorire lo sviluppo di aritmie, quali l´ischemia acuta del miocardio o il prolungamento del QT, poiché in tali condizioni può aumentare il rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco (vedere anche paragrafo 4.3).
L´entità del prolungamento del QT può aumentare con l´aumento delle concentrazioni del farmaco.
Pertanto, si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato.
Il beneficio di un trattamento con moxifloxacina, specialmente nel caso di infezioni non particolarmente gravi, deve essere valutato in rapporto alle informazioni contenute nel paragrafo �€œAvvertenze e precauzioni�€�.
Qualora si manifestino segni di aritmia cardiaca durante il trattamento con moxifloxacina, interrompere il trattamento ed eseguire un ECG.
Con la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente esitanti in insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).
Si deve raccomandare ai pazienti di contattare il medico prima di proseguire il trattamento, qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia fulminante, quali astenia a rapida evoluzione associata ad ittero, urine scure, diatesi emorragica o encefalopatia epatica.
Qualora vi siano indicazioni di disfunzione epatica si devono eseguire prove/indagini di funzionalità epatica.
�ˆ noto che i chinoloni possono provocare convulsioni.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi del SNC che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la soglia convulsiva.
Sono stati segnalati casi di colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa) associati all´impiego di antibiotici ad ampio spettro, compresa la moxifloxacina; pertanto, è importante che questa diagnosi venga presa in considerazione nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l´uso di moxifloxacina.
In tale situazione devono essere instaurate immediatamente adeguate misure terapeutiche.
Sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.
In corso di terapia con chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi.
Al primo segno di dolore o infiammazione i pazienti devono interrompere il trattamento con moxifloxacina e mettere a riposo l´arto o gli arti interessati.
I pazienti anziani con disturbi renali devono usare con cautela la moxifloxacina qualora non siano in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione può accrescere il rischio d´insufficienza renale.
Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro effetto a carico degli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista.
I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di fotosensibilità nei pazienti.
Tuttavia, dagli studi è emerso che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di indurre fotosensibilità.
Nonostante ciò, è opportuno consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, l´esposizione ai raggi UV e quella intensa e/o prolungata alla luce solare.
I pazienti con anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6.fosfato deidrogenasi, possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattati con chinoloni.
Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.
I pazienti con rari problemi ereditari di galattosemia, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni con medicinali Per i seguenti farmaci, non è possibile escludere un effetto additivo con la moxifloxacina sul prolungamento dell´intervallo QT:
antiaritmici di classe IA (ad es.
chinidina, idrochinidina, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad es.
amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), neurolettici (ad es.
fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride), antidepressivi triciclici, alcuni antimicrobici (sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina) alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina), altri (cisapride, vincamina e.v., bepridile, difemanile).
Questo effetto può determinare un incremento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsioni di punta.
La moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti trattati con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.3).
Deve trascorrere un intervallo di circa 6 ore fra la somministrazione di preparati contenenti cationi bivalenti o trivalenti (ad es.
antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e la somministrazione di moxifloxacina.
La somministrazione concomitante di carbone con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina ostacola sensibilmente l´assorbimento del farmaco e ne riduce la disponibilità sistemica di oltre l´80%.
Pertanto l´uso concomitante di questi due farmaci non è raccomandato (salvo in caso di sovradosaggio, vedere anche paragrafo 4.9).
Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa il 30%, senza influenzarne l´AUC o le concentrazioni di valle.
Non è necessaria alcuna precauzione per l´impiego con digossina.
Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina per via orale e glibenclamide ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di picco di glibenclamide del 21% circa.
L´associazione di glibenclamide e moxifloxacina può teoricamente dare luogo a lieve e transitoria iperglicemia.
Tuttavia, le modificazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modificazioni dei parametri farmacodinamici (glicemia, insulinemia).
Pertanto non si è osservata un´interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide.
Alterazioni dell´INR Sono stati segnalati numerosi casi d´incremento dell´attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano antibiotici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine.
Lo stato infettivo ed infiammatorio, nonché l´età e le condizioni generali del paziente, sembrano costituire dei fattori di rischio.
In tali circostanze risulta difficile valutare se il disordine dell´INR (rapporto standardizzato internazionale) sia provocato dall´infezione o dalla terapia antibiotica.
Una misura precauzionale è rappresentata da un monitoraggio più frequente dell´INR.
Se necessario, il dosaggio dell´anticoagulante orale deve essere opportunamente adattato.
Sebbene uno studio d´interazione tra moxifloxacina e warfarin in volontari sani abbia dato risultati negativi, le misure precauzionali sopra citate valgono per warfarin, come per gli altri anticoagulanti.
Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni in seguito a somministrazione concomitante di moxifloxacina con:
ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, supplementi di calcio, morfina per via parenterale, teofillina o itraconazolo.
Gli studi in vitro con enzimi del citocromo P-450 umani supportano questi dati.
Alla luce di questi risultati, un´interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P-450 è improbabile.
Interazione con il cibo La moxifloxacina non dà luogo a interazioni clinicamente rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.
Gravidanza L´uso della moxifloxacina in gravidanza è controindicato.
La sicurezza della moxifloxacina in gravidanza non è stata valutata nell´uomo.
Danni articolari reversibili vengono descritti in bambini esposti ad alcuni chinoloni, tuttavia questo effetto non è stato segnalato a seguito di esposizione nel periodo fetale.
Gli studi animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l´uomo non è noto.
Allattamento L´uso della moxifloxacina durante l´allattamento è controindicato.
Come per altri chinoloni, è stato dimostrato che la moxifloxacina provoca lesioni nella cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento.
I dati preclinici indicano che la moxifloxacina passa nel latte.
Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Tuttavia, i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, possono provocare una compromissione della capacità del paziente di guidare o azionare macchinari, a causa delle reazioni a carico del SNC (ad es.
stordimento, vedere paragrafo 4.8).
Deve essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla moxifloxacina prima di guidare o azionare macchinari.
Le reazioni
avverse,
basate
su
tutte
le
sperimentazioni
cliniche
con
moxifloxacina
400
mg
(terapia
orale
e
sequenziale)
e classificate per frequenza, sono
riportate sotto. Con l´eccezione della nausea e della diarrea,
tutte le reazioni avverse sono state osservate con frequenze
inferiori al 3%.
|
Classificazionesistemica
organica |
Comuneda
≥1/100 a <1/10 |
Non Comuneda
≥1/1-000 a <1/100 |
Raroda
≥1/10-000 a
<1/1-000 |
Molto Raro≤1/10-000 |
|
Infezioni
ed Infestazioni |
Superinfezioni
da |
|
|
|
|
Classificazionesistemica
organica |
Comuneda
≥1/100 a <1/10 |
Non Comuneda
≥1/1-000 a <1/100 |
Raroda
≥1/10-000 a
<1/1-000 |
Molto Raro≤1/10-000 |
|
|
batteri
resistenti o funghi,come
la candidosi orale e vaginale |
|
|
|
|
Patologie del
SistemaEmolinfopoietico |
|
AnemiaLeucopenia/eNeutropenia
Trombocitopenia Trombocitemia Eosinofilia
ematicaProlungamento del tempo di protrombina /
incremento del INR |
|
Incremento
del livello diprotrombina
/ riduzione del INR |
|
Disturbi
del SistemaImmunitario |
|
Reazione
allergica(vedere
paragrafo
4-4) |
Anafilassi, compreso
loshock
in casi molto rari pericoloso
per la vita(vedere
paragrafo
4-4) Edema allergico /angioedema
(compreso l´edema laringeo,
potenzialmente pericolosoper
la vita, vedere paragrafo
4-4) |
|
|
Disturbi
delMetabolismo
e dellaNutrizione |
|
Iperlipemia |
IperglicemiaIperuricemia |
|
|
Disturbi
Psichiatrici |
|
Reazioni
ansioseIperattività
psicomotoria /agitazione |
Labilità
emotivaDepressione
(che in casi molto rari può evolvere
acomportamenti
di tipo autolesionistico)
Allucinazione |
DepersonalizzazioneReazioni
psicotiche (che in casi molto rari possonoevolvere
a comportamenti di tipo autolesionistico) |
|
Patologie del
SistemaNervoso |
CefaleaStordimento |
Parestesia
e DisestesiaDisturbi
del gusto(compresa,
in casi molto rari,
l´ageusia) Confusione e disorientamentoDisturbi
del sonno(prevalentemente
insonnia)TremoreVertigineSonnolenza |
IpoestesiaDisturbi
dell´olfatto(compresa
l´anosmia) Alterazione dell´attività
oniricaAlterazione
della coordinazione (compresi i disturbi delladeambulazione,
specialmente
dovuti a stordimento o vertigine)Convulsioni
compreso il grande male (vedere paragrafo 4-4)Disturbi
dell´attenzione Disturbi del linguaggio Amnesia |
Iperestesia |
|
Patologie dell´Occhio |
|
Disturbi
visivi, compresala
diplopia e la visione offuscata (specialmente incorso
di reazioni a carico del SNC, vedereparagrafo
4-4) |
|
|
|
Patologie dell´Orecchioe
del Labirinto |
|
|
Tinnito |
|
|
Patologie Cardiache
eVascolari |
Prolungamento del trattoQT
in pazienti con ipokaliemia (vedere
paragrafo 4-4) |
Prolungamento del trattoQT (vedere paragrafo
4-4) PalpitazioniTachicardiaFibrillazione
atrialeAngina
pectorisVasodilatazione |
Tachiaritmie
ventricolariSincopeIpertensioneIpotensione |
Aritmie
aspecificheTorsione
di punta (vedere paragrafo
4-4)Arresto
cardiaco (vedere paragrafo
4-4) |
|
Patologie Respiratorie,Toraciche
eMediastiniche |
|
Dispnea
(compresal´asma) |
|
|
|
PatologieGastrointestinali |
NauseaVomitoDolori
gastrointestinali e
addominaliDiarrea |
AnoressiaCostipazione
Dispepsia Flatulenza GastriteIncremento
dell´amilasi |
DisfagiaStomatiteColite
da antibiotici(compresa
la colite pseudomembranosa,
incasi
molto rari associata a |
|
|
Classificazionesistemica
organica |
Comuneda
≥1/100 a <1/10 |
Non Comuneda
≥1/1-000 a <1/100 |
Raroda
≥1/10-000 a
<1/1-000 |
Molto Raro≤1/10-000 |
|
|
|
|
complicanze
pericoloseper
la vita, vedere paragrafo
4-4) |
|
|
Patologie
Epatobiliari |
Incremento
delletransaminasi |
Riduzione
dellafunzionalità
epatica (compreso
l´incremento della LDH)Incremento
della bilirubina Incremento
della gamma- glutamil-transferasiIncremento
della fosfatasi alcalina
ematica |
ItteroEpatite
(prevalentemente colestatica) |
Epatite
fulminante,
chepuò
esitare in insufficienza
epatica pericolosa
per
la vita
(vedere paragrafo 4-4) |
|
Patologie della Cute
edel
TessutoSottocutaneo |
|
PruritoEruzione
cutaneaOrticariaSecchezza
della cute |
|
Reazioni cutaneebollose,
come
la sindrome di Stevens-Johnson
o la necrolisi
epidermica
tossica(potenzialmente
pericolosa per
la vita) |
|
Patologie del
SistemaMuscoloscheletrico
e del Tessuto
Connettivo |
|
ArtralgiaMialgia |
Tendinite
(vedereparagrafo
4-4) Crampi muscolariSpasmi
muscolari |
Rottura
di tendine (vedereparagrafo
4-4) ArtriteRigidità
muscolare |
|
Patologie Renali
eUrinarie |
|
Disidratazione |
Ridotta funzionalità
renale(compreso
l´incremento dell´azoto ureico e dellacreatinina)
Insufficienza
renale (vedere paragrafo
4-4) |
|
|
Patologie
Sistemiche eCondizioni Relative
allaSede
diSomministrazione |
|
Sensazioned´indisposizione(prevalentemente
astenia o fatica)Condizioni
dolorose(compresi
dolore lombare, toracico,
pelvico ed alle estremità)Sudorazione |
Edema |
|
Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati, che non si può escludere possano verificarsi anche durante il trattamento conmoxifloxacina, sono
stati
segnalati
con
altri
fluorochinoloni:
calo
transitorio
della
vista,
ipernatremia,
ipercalcemia,
emolisi,
reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4-4).
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Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale.
Si deve istituire una terapia generale sintomatica.
La somministrazione concomitante di carbone con una dose di 400 mg di moxifloxacina orale riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l´80%.
L´impiego di carbone in fase precoce di assorbimento può essere utile per impedire un eccessivo incremento nell´esposizione sistemica alla moxifloxacina nei casi di sovradosaggio orale.
Categoria
farmacoterapeutica:
Antibatterici chinolonici,
fluorochinoloni (codice ATC J01MA 14). Meccanismo
d´azioneLa
moxifloxacina è attiva in vitro nei confronti di un´ampia gamma di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi. L´azione battericida
della
moxifloxacina
è
il
risultato
dell´inibizione
di
entrambe
le
topoisomerasi
di
tipo
II
(DNA
girasi
e topoisomerasi
IV),
necessarie
per
la
replicazione,
trascrizione
e
riparazione del
DNA
batterico.
Sembra
che
il
gruppo metossilico in posizione C8 contribuisca ad aumentare l´attività ed a ridurre la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-
positivi, rispetto
all´atomo
di
idrogeno
nella
stessa
posizione.
La
presenza
del voluminoso
sostituente
bicicloaminico
in
posizione C7 impedisce l´efflusso attivo, associato ai geni norA o
pmrA,
visti in taluni batteri Gram-positivi. Studi
farmacodinamici
hanno
dimostrato
che
la
moxifloxacina
presenta
un
tasso
di
batteriocidia
dipendente
dalla concentrazione.
Le
concentrazioni
minime
battericide
(MBC)
rientrano
nell´intervallo
delle
concentrazioni
minime
inibenti
(MIC). Interferenza
con gli esami colturaliLa terapia con moxifloxacina può dare risultati falsamente negativi per
Mycobacterium spp., per soppressione della crescita dei micobatteri. Effetto
sulla flora intestinale nell´uomoLe seguenti
modificazioni
della
flora
intestinale
sono
state
osservate
in
volontari
in
seguito
alla
somministrazione
orale
di moxifloxacina:
Escherichia
coli,
Bacillus
spp.,
Enterococcus
spp.
e
Klebsiella
spp.
erano
diminuiti,
come
pure
gli
anaerobiBacteroides vulgatus,
Bifidobacterium spp., Eubacterium spp.
e Peptostreptococcus
spp..
Per
Bacteroides
fragilis
c´era
un incremento.
Queste
modificazioni sono rientrate
nella norma entro
due settimane. Meccanismo
di resistenzaI meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non interferiscono con l´attività antibatterica della moxifloxacina.
Altri meccanismi di resistenza, quali le barriere alla penetrazione (comuni nelloPseudomonas aeruginosa)
ed i meccanismi di efflusso,
possono influenzare anche la sensibilità alla
moxifloxacina. In vitro, la resistenza alla moxifloxacina viene acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV.
La moxifloxacina è scarsamente soggettaa
meccanismi di efflusso attivo negli
organismi Gram-positivi. Si osserva resistenza crociata con altri chinoloni.
Tuttavia, poiché in alcuni batteri Gram-positivi la moxifloxacina inibisce le
topoisomerasi II
e
IV con
analoga
attività,
tali
batteri
possono
essere
resistenti
ad
altri chinoloni,
ma
sensibili
alla moxifloxacina. Dati di
sensibilità in vitro �€œBreakpoint�€�
di sensibilità
clinici
EUCAST, in termini
di MIC, per la moxifloxacina
(31-01.
2006):
|
Microrganismo |
Sensibile |
Resistente |
|
Staphylococcus spp. |
≤
0.5 mg/l |
>
1 mg/l |
S.
pneumoniae |
≤
0.5 mg/l |
>
0.5 mg/l |
|
Streptococcus Gruppi
A, B, C, G |
≤
0.5 mg/l |
>
1 mg/l |
H.
influenzae e
M.
catarrhalis |
≤
0.5 mg/l |
>
0.5 mg/l |
|
Enterobacteriaceae |
≤
0.5 mg/l |
>
1 mg/l |
|
�€œBreakpoint�€� non correlati alla specie* |
≤
0.5 mg/l |
>
1 mg/l |
|
*
I
�€œbreakpoint�€�
non
correlati
alla
specie
sono
stati
determinati
principalmente
sulla
base
di
datifarmacocinetici/farmacodinamici
e sono indipendenti
dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie. Devono
essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un �€œbreakpoint�€� specie-specifico e non per specie nelle qualinon
siano ancora stati stabiliti
criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi). |
La seguente tabella mostra i valori di �€œbreakpoint�€� del Clinical and Laboratory Standards Institute�„� (CLSI),
ex �€œbreakpoint�€� delNCCLS, in
termini
di
MIC
(mg/l)
o
per
le
prove
di
diffusione
su
disco
(diametro
della
zona
[mm],)
utilizzando
un
disco
di
moxifloxacina da 5 µg. �€œBreakpoint�€� (MIC e diffusione su disco) del Clinical and Laboratory Standards Institute�„� (CLSI) per Stapphylococcus spp.
e microrganismi
esigenti (M100-S17, 2007) e �€œbreakpoint�€�
(MIC) per gli anaerobi (M11-A7, 2007):
|
Microrganismo |
Sensibile |
Intermedio |
Resistente |
S.
pneumoniae |
≤
1 mg/l≥
18 mm |
2
mg/l15-17
mm |
≥
4 mg/l≤
14 mm |
|
Haemophilus spp. |
≤
1 mg/l≥
18 mm |
-- |
-- |
|
Staphylococcus spp. |
≤
0.5 mg/l≥
24 mm |
1
mg/l21-23
mm |
≥
2 mg/l≤
20 mm |
|
Anaerobi |
≤
2 mg/l |
4
mg/l |
≥
8 mg/l |
La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo.Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi.
Se necessario, si deve ricorrere
al
parere
di
un
esperto
laddove
la
prevalenza
locale
di
resistenza
sia
tale
da
rendere
discutibile l´utilità
delfarmaco, per
lo meno in certi tipi di infezioni.
|
Specie comunemente
sensibili |
Microrganismi
aerobi Gram-positiviStaphylococcus aureus*
(meticillino-sensibile)Streptococcus
agalactiae
(Gruppo
B)Streptococcus gruppo
milleri* (S.
anginosus,
S.
constellatus e
S.
intermedius)Streptococcus
pneumoniae*Streptococcus
pyogenes*
(Gruppo A) |
|
Microrganismi
aerobi Gram-negativiHaemophilus
influenzae*
Haemophilus
parainfluenzae*
Klebsiella
pneumoniae*#Moraxella
(Branhamella)
catarrhalis* |
|
Microrganismi
anaerobiFusobacterium
spp.Peptostreptococcus spp.Prevotella spp. |
|
�€œAltri�€�
microrganismiChlamydophila
(Chlamydia)
pneumoniae*Coxiella
burnetiiLegionella
pneumophilaMycoplasma pneumoniae* |
|
Specie per le
quali la resistenza acquisita
può
costituire
un problema |
|
Microrganismi aerobi
Gram-positiviStaphylococcus aureus (meticillino-resistente)+ |
|
Microrganismi
aerobi Gram-negativiEnterobacter
cloacae*Escherichia
coli*Klebsiella
oxytoca |
|
Microrganismi intrinsecamente resistenti |
|
Microrganismi
aerobi Gram-negativiPseudomonas aeruginosa |
|
* L´attività
è stata dimostrata in modo soddisfacente
negli studi clinici.#I
ceppi produttori di
beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente
resistenti ai fluorochinoloni.+Tasso
di resistenza > 50% in uno o
più paesi. |
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Assorbimento
e biodisponibilitàDopo somministrazione
orale
la
moxifloxacina
viene
assorbita
rapidamente
e
quasi
completamente.
La
biodisponibilità assoluta è approssimativamente
pari al 91%. La farmacocinetica è lineare nell´intervallo fra 50 e 800 mg in dose singola e fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni.
Dopo una dose orale di 400 mg concentrazioni di picco di 3,1 mg/l vengono raggiunte entro 0,5 - 4 h dalla somministrazione.Le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente paria
3,2 e 0,6 mg/l.
Allo stato stazionario, l´esposizione nell´intervallo fra le somministrazioni è approssimativamente del 30%superiore
rispetto a quella successiva alla
prima dose. Distribuzionela moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli spazi extravascolari; dopo una dose di 400 mg si osserva una AUC di 35mg*h/l.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è pari a circa 2 l/kg.
Gli esperimenti
in vitro ed ex vivo hanno dimostrato un legame proteico di circa il 40-42% indipendentemente dalla concentrazione del farmaco.
La moxifloxacina si lega soprattutto
all´albumina sierica. In seguito
a
somministrazione
orale
di
una
dose
singola
di
400
mg
di
moxifloxacina
sono
state
osservate
le
seguenti concentrazioni di picco (media geometrica):
|
Tessuto |
Concentrazione |
|
Rapporto tessuto/plasma |
|
Plasma |
3,1 |
mg/l |
-- |
|
Saliva |
3,6 |
mg/l |
0,75 -
1,3 |
|
Essudato
(fluido di bolla) |
1,61 |
mg/l |
1,71 |
|
Mucosa
bronchiale |
5,4 |
mg/kg |
1,7
- 2,1 |
|
Macrofagi
alveolari |
56,7 |
mg/kg |
18,6
- 70,0 |
|
Fluido
di rivestimento epiteliale |
20,7 |
mg/l |
5
- 7 |
|
Seno
mascellare |
7,5 |
mg/kg |
2,0 |
|
Seno
etmoidale |
8,2 |
mg/kg |
2,1 |
|
Polipi nasali |
9,1 |
mg/kg |
2,6 |
|
Liquido interstiziale |
1,02 |
mg/l |
0,8-1,42,3 |
|
1 10 h
dopo somministrazione |
|
|
|
|
2
concentrazione libera |
|
|
|
|
3 da
3 h a 36 h
dopo somministrazione |
|
|
|
Metabolismo La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di fase II e viene escreta per via renale e biliare/fecale sia come farmaco immodificato che in forma di un solfo-composto (M1) e di un glucuronide (M2).
M1 ed M2 sono gli unici metaboliti importanti nell´uomo, ed entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi clinici di Fase I e negli studi in vitro non sono state osservate interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico con farmaci
soggetti
a
biotrasformazione
di
fase
I
dipendente
dal
citocromo
P-450.
Non
c´è
indicazione
di
un
metabolismo
ossidativo. EliminazioneLa moxifloxacina
viene
eliminata dal plasma
con un´emivita terminale
media
di
circa
12
ore.
La
clearance
corporea
totale media apparente dopo una dose di 400 mg è compresa tra 179 e 246 ml/min.
La clearance renale è di circa 24 - 53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del farmaco dai reni.
Dopo una dose di 400 mg, la quantità ritrovata nelle urine (circa il 19% per il farmaco immodificato, circa il 2,5% per M1 e circa il 14% per M2) e nelle feci (circa il 25% per il farmaco immodificato,
circa il 36% per M1, assente M2)
ammonta in totale approssimativamente
al 96%. La somministrazione concomitante di moxifloxacina e ranitidina o probenecid non modifica la clearance renale del farmaco immodificato. Concentrazioni plasmatiche
più
elevate
si
osservano
nei
volontari
sani
con
peso
corporeo
basso
(come
le
donne)
e
nei volontari anziani. Le caratteristiche farmacocinetiche della moxifloxacina non sono significativamente diverse nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (fino ad una
clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73
m2).
Al decrescere della funzionalità renale, le concentrazioni del metabolita M2 (glucuronide) aumentano fino ad un fattore di 2,5 (con una clearance della creatinina
< 30 ml/min/1,73 m2 ). Sulla base
degli
studi
farmacocinetici
condotti
fino
ad
oggi
nei
pazienti
con
insufficienza
epatica
(Child
Pugh
A,
B)
non
è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani.
La compromissione della funzionalità epatica era associataad una più elevata esposizione ad M1 nel plasma, mentre l´esposizione al farmaco immodificato era paragonabile a quella osservata nei volontari sani.
Non si ha sufficiente esperienza nell´impiego clinico della moxifloxacina in pazienti con ridotta funzionalità
epatica.
Sono stati osservati effetti sul sistema emopoietico (lieve diminuzione nel numero di eritrociti e piastrine) nei ratti e nelle scimmie.
Come con altri chinoloni, è stata osservata epatotossicità (enzimi epatici elevati e degenerazione vacuolare) nei ratti, nelle scimmie e nei cani.
Nelle scimmie si è manifestata tossicità a carico del SNC (convulsioni).
Questi effetti sono stati osservati solo dopo trattamento con alte dosi di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato.
La moxifloxacina, come altri chinoloni, è risultata genotossica nei test in vitro che utilizzano batteri o cellule di mammifero.
Poiché questi effetti possono essere spiegati da un´interazione con la girasi nei batteri e – a concentrazioni maggiori – con la topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si può postulare una concentrazione soglia per la genotossicità.
Nei test in vivo, non si sono avute prove di genotossicità, nonostante il fatto che siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte.
Può così essere garantito un sufficiente margine di sicurezza rispetto alla dose terapeutica nell´uomo.
La moxifloxacina non è risultata cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nei ratti.
Molti chinoloni sono fotoreattivi e possono indurre fototossicità, effetti fotomutageni e fotocancerogeni.
Al contrario la moxifloxacina, sottoposta ad un completo programma di studi in vitro ed in vivo, si è dimostrata priva di proprietà fototossiche e fotogenotossiche.
Nelle stesse condizioni altri chinoloni hanno provocato effetti.
Ad alte concentrazioni, la moxifloxacina è un inibitore della componente rapida della corrente rettificatrice ritardata del potassio nel cuore e può quindi provocare prolungamenti dell´intervallo QT.
Studi tossicologici eseguiti nei cani con dosi orali 90 mg/kg, che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 16 mg/l, hanno causato prolungamenti del QT ma non aritmie.
Solo dopo somministrazione endovenosa cumulativa molto alta di oltre 50 volte la dose umana (> 300 mg/kg), che ha prodotto concentrazioni plasmatiche 200 mg/l (più di 40 volte il livello terapeutico), sono state osservate aritmie ventricolari non fatali reversibili.
�ˆ noto che i chinoloni inducono lesioni nella cartilagine delle articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.
La più bassa dose orale di moxifloxacina che ha causato tossicità articolare nei cani giovani era quattro volte la massima dose terapeutica raccomandata di 400 mg (assumendo un peso corporeo di 50 kg) in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle che si raggiungono alla dose terapeutica massima.
Dalle prove tossicologiche nei ratti e nelle scimmie (somministrazioni ripetute fino a 6 mesi) non è emerso un rischio di tossicità oculare.
Nei cani, alte dosi orali ( 60 mg/kg), che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno provocato modificazioni dell´elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina.
Gli studi sulla riproduzione eseguiti nei ratti, nei conigli e nelle scimmie indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta.
Gli studi nei ratti (p.o.
ed e.v.) e nelle scimmie (p.o.) non hanno fornito prove di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina.
Nei feti dei conigli, si è osservato un modesto aumento di incidenza di malformazioni vertebrali e costali, ma solo a un dosaggio (20 mg/kg e.v.) che era associato a grave tossicità materna.
Si è riscontrato un aumento nell´incidenza di aborti nelle scimmie e nei conigli, a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell´uomo.
Nei ratti, a dosi pari a 63 volte la dose massima raccomandata in termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche nell´intervallo della dose terapeutica per l´uomo, sono stati osservati riduzione del peso fetale, incremento della perdita prenatale, lieve incremento della durata della gravidanza ed aumento dell´attività spontanea in alcuni discendenti di entrambi i sessi.
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica lattosio monoidrato magnesio stearato Film di rivestimento:
ipromellosa macrogol 4000 ferro ossido giallo (E172) titanio diossido (E171)
Non pertinente.
5 anni
Blister di polipropilene/alluminio:
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale.
Blister di alluminio/alluminio:
Conservare nella confezione originale.
Blister di polipropilene incolore o bianco opaco/alluminio in astuccio di cartone.
Sono disponibili confezioni da 5, 7 e 10 compresse rivestite con film.
Confezioni da 25 (5x5), 50 (5x10), 70 (7x10), 80 (5x16), o 100 (10x10) compresse rivestite con film.
Blister di alluminio/alluminio, confezione da una compressa in astuccio di cartone.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
ND
|
8- |
Numero
dell´autorizzazione
all´immissione
in commercio |
|
|
|
5
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436016/M |
|
|
7
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436028/M |
|
|
10
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436030/M |
|
|
25
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436042/M |
|
|
50
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436055/M |
|
|
70
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436067/M |
|
|
80
compresse rivestite con film da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436079/M |
|
|
100
compresse rivestite con film
da 400 mg in blister PP/AL |
AIC
034436081/M |
|
|
5
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436093/M |
|
|
7
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436105/M |
|
|
10
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436117/M |
|
|
25
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436129/M |
|
|
50
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436131/M |
|
|
70
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436143/M |
|
|
80
compresse rivestite con film da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436156/M |
|
|
100
compresse rivestite con film
da 400 mg in blister AL /AL |
AIC
034436168/M |
Prima autorizzazione:
13 giugno 2000 Rinnovo:
30 novembre 2003
Determinazione AIFA del novembre 2007