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MOZOBIL 20 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE
1 ml di soluzione contiene 20 mg di plerixafor.
Ciascun flaconcino contiene 24 mg di plerixafor in 1,2 ml di soluzione.
Eccipienti:
Ciascun ml contiene circa 5 mg (0,2 mmol) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido, con un pH di 6,0-7,5 e un’osmolalità di 260-320 mOsm/kg.
Mozobil è indicato in combinazione con G-CSF per incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche al sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti con linfoma e mieloma multiplo con una scarsa mobilizzazione cellulare (vedere paragrafo 4.2).
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La terapia con Mozobil deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro oncologico-ematologico con un’esperienza soddisfacente in questo campo e in cui il monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche possa essere realizzato correttamente.
Posologia
La dose raccomandata di plerixafor è 0,24 mg/kg di peso corporeo/die. Deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da 6 a 11 ore prima dell’inizio dell’aferesi dopo 4 giorni di pretrattamento con il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF). Negli studi clinici, Mozobil è stato comunemente utilizzato per un periodo compreso tra 2 e 4 giorni consecutivi (e fino a 7).
Il peso utilizzato per calcolare la dose di plerixafor deve essere ottenuto entro 1 settimana precedente alla prima dose di plerixafor. Nelle studi clinici, la dose di plerixafor è stata calcolata in base al peso corporeo nei pazienti fino al 175% del peso corporeo ideale. La dose di plerixafor e il trattamento dei pazienti con un peso superiore al 175% del peso corporeo ideale non è stata esaminata. Il peso
corporeo ideale può essere determinato utilizzando le seguenti equazioni:
maschio (kg): 50 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) - 60);
femmina (kg): 45,5 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) - 60).
Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose di plerixafor non deve eccedere 40 mg/die.
Prodotti medicinali concomitanti raccomandati
Negli studi clinici pivotal a supporto dell’utilizzo di Mozobil, tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di 10 mcg/kg di G-CSF per 4 giorni consecutivi prima della dose iniziale di plerixafor e ogni mattina prima dell’aferesi.
Popolazioni particolari
Insuffcienza renale
I pazienti con clearance della creatinina di 20-50 ml/min devono ricevere una dose ridotta di plerixafor di un terzo a 0,16 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici relativi a tale aggiustamento della dose sono limitati. L’esperienza clinica è al momento insufficiente per fornire delle raccomandazioni su posologie alternative per i pazienti con clearance della creatinina < 20ml/min, così come per i pazienti in emodialisi.
Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose non deve superare 27 mg/die qualora la clearance della creatinina risulti inferiore a 50 ml/min.
Popolazione pediatrica
L’esperienza nei bambini è limitata. La sicurezza e l’efficacia di Mozobil nei bambini non sono state stabilite in studi clinici controllati.
Pazienti anziani (> 65 anni)
Nei pazienti anziani con una funzionalità renale normale non sono necessarie variazioni di dose. Si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani con clearance della creatinina ≤ 50 ml/min (consultare sottoparagrafo Insuffcienza renale di cui sopra). In generale, si deve scegliere con cura la dose per pazienti anziani data la frequenza maggiore di diminuzioni della funzionalità renale con l’avanzare dell’età.
Modo di somministrazione
Per iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino di Mozobil è monouso.
Le fiale devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione e non devono essere utilizzate in presenza di particolato o scolorimento. Dato che Mozobil si presenta come una formula sterile e priva di conservanti, si deve seguire la tecnica asettica in fase di trasferimento del contenuto del flaconcino in una siringa adatta alla somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 6.3).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Mobilizzazione potenziale di cellule tumorali in pazienti con linfoma e mieloma multiplo
L’effetto della potenziale reinfusione delle cellule tumorali non è stato adeguatamente studiato.
Utilizzando Mozobil insieme al G-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con linfoma o mieloma multiplo, cellule tumorali possono essere rilasciate dal midollo e successivamente raccolte nel prodotto della leucaferesi. La rilevanza clinica del rischio teorico di mobilizzazione di cellule tumorali non è stata completamente chiarita. In studi clinici su pazienti con linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo, la mobilizzazione di cellule tumorali non è stata osservata con plerixafor.
Mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti affetti da leucemia
In un programma di uso compassionevole, Mozobil e G-CSF sono stati somministrati in pazienti con leucemia mieloide acuta e leucemia plasmacellulare. In alcuni casi, tali pazienti hanno manifestato un incremento nel numero di cellule leucemiche in circolazione. Allo scopo di mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche, plerixafor può causare la mobilizzazione di cellule leucemiche e la conseguente contaminazione del prodotto dell’aferesi. Pertanto, plerixafor non è raccomandato per la mobilizzazione di cellule staminali ematopoietiche e la raccolta in pazienti affetti da leucemia.
Effetti ematologici
Iperleucocitosi
La somministrazione di Mozobil insieme a G-CSF aumenta i leucociti in circolazione, così come le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche. I conteggi dei globuli bianchi devono essere monitorati durante la terapia con Mozobil. Affidarsi al giudizio clinico in fase di somministrazione di Mozobil in pazienti con conteggi dei neutrofili nel sangue periferico superiori a 50.000 cellule/mcl.
Trombocitopenia
La trombocitopenia è una complicazione conosciuta dell’aferesi ed è stata osservata in pazienti a cui è stato somministrato Mozobil. I conteggi delle piastrine devono essere monitorati in tutti i pazienti a cui viene somministrato Mozobil e che vengono sottoposti ad aferesi.
Monitoraggio di laboratorio
I conteggi di globuli bianchi e piastrine devono essere monitorati durante l’uso di Mozobil e l’aferesi.
Reazioni allergiche
Mozobil è stato eccezionalmente associato a potenziali reazioni sistemiche associate all’iniezione sottocutanea, come orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia (vedere paragrafo 4.8). I sintomi hanno risposto ai trattamenti (ad es. antistaminici, corticosteroidi, idratazione od ossigeno supplementare) o si sono risolti spontaneamente. Si devono adottare le dovute precauzioni per la possibilità di tali reazioni.
Reazioni vasovagali
A seguito di iniezioni sottocutanee possono verificarsi reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese le dovute precauzioni data la possibilità di tali reazioni.
Splenomegalia
In studi preclinici, aumenti del peso della milza assoluti o relativi associati all’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati a seguito della somministrazione sottocutanea prolungata (da 2 a 4 settimane) e giornaliera di plerixafor nei topi a dosi circa 4 volte superiori rispetto alla dose raccomandata nell’uomo.
L’effetto di plerixafor sulle dimensioni della milza nei pazienti non è stato valutato specificatamente in studi clinici. La possibilità che plerixafor in combinazione con G-CSF possa causare un ingrossamento splenico non può essere esclusa. Data la rara eventualità di una rottura splenica a seguito della somministrazione di G-CSF, i soggetti che ricevono Mozobil in combinazione con G-CSF e riportano un dolore addominale sul lato superiore sinistro e/o dolore scapolare o alle spalle devono essere valutati relativamente all’integrità splenica.
Sodio
Mozobil contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è essenzialmente "privo di sodio".
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Non sono stati effettuati studi di interazione. Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP P450 e che non ha inibito né indotto gli enzimi CYP P450. In uno studio in vitro, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
In studi clinici su pazienti affetti da linfoma non Hodgkin, l’aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione di plerixafor e G-CSF non ha avuto impatto sulla sicurezza dei pazienti o sulla produzione di cellule CD34+.
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti riguardanti l’uso di plerixafor in donne in gravidanza.
Il meccanismo farmacodinamico di azione suggerisce che plerixafor può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato teratogenicità(vedere paragrafo 5.3). Mozobil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con plerixafor.
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono ricorrere a un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se plerixafor venga escreto nel latte umano. Pertanto, non è possibile escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere dunque interrotto durante il trattamento con Mozobil.
Mozobil può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcuni pazienti hanno manifestato vertigini, affaticamento o reazioni vasovagali; pertanto si consiglia di prestare attenzione in caso di guida o di utilizzo di macchinari.
I dati di sicurezza sul Mozobil in combinazione con G-CSF in pazienti oncologici con linfoma e mieloma multiplo sono stati ottenuti da 2 studi di Fase III controllati con placebo e da 10 studi di Fase II non controllati in 543 pazienti. I pazienti sono stati trattati principalmente con dosi giornaliere da 0,24 mg/kg di plerixafor mediante iniezione sottocutanea. L’esposizione al plerixafor in tali studi si è protratta per un periodo compreso tra 1 e 7 giorni consecutivi (mediana = 2 giorni).
Nei due studi di Fase III in pazienti con linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo (denominati rispettivamente AMD3100-3101 e AMD3100-3102), un totale di 301 pazienti sono stati trattati nel gruppo Mozobil e G-CSF e 292 pazienti sono stati trattati nel gruppo placebo e G-CSF. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 mcg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. Le reazioni avverse occorse più frequentemente con Mozobil e G-CSF rispetto a placebo e G-CSF sono state riportate come correlate in ≥ 1% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil, durante la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche e l’aferesi e prima del trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto, come mostrato nella Tabella 1. Le reazioni avverse vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze vengono definite in base alla convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Dal trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto fino a 12 mesi post-trapianto, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse tra i gruppi in trattamento.
Tabella 1. Reazioni avverse occorse più frequentemente con Mozobil rispetto al placebo e considerate come correlate a Mozobil durante la mobilizzazione e l’aferesi negli studi di fase III
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non comune | Reazione allergica* |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Capogiri, emicrania |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune | Diarrea, nausea |
| Comune | Vomito, dolore addominale, disturbi gastrici, dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, flatulenza, ipoestesia orale, secchezza della bocca |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune | Iperidrosi, eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune | Reazioni al sito di iniezione e infusione |
| Comune | Affaticamento, malessere |
* Gli eventi hanno incluso uno o più dei seguenti disturbi: orticaria (n = 2), gonfiore periorbitale (n = 2), dispnea (n = 1) o ipossia (n = 1). Tali eventi sono stati in genere lievi o moderati e si sono verificati entro circa 30 min dalla somministrazione di Mozobil.
Le reazioni avverse riportate in pazienti con linfoma e mieloma multiplo che hanno assunto Mozobil negli studi controllati di Fase III e in studi non controllati, incluso uno studio di Fase II sul Mozobil come monoterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche, sono simili. Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza delle reazioni avverse per i pazienti oncologici dovuta a malattia, età o sesso.
Infarto miocardico
Negli studi clinici, 7 dei 679 pazienti oncologici sono stati colpiti da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Tutti gli eventi sono avvenuti almeno 14 giorni dopo l’ultima somministrazione di Mozobil. Inoltre, due pazienti oncologici di sesso femminile nel programma di uso compassionevole sono stati colpiti da infarto miocardico a seguito della mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Uno di questi eventi si è verificato 4 giorni dopo l’ultima somministrazione di Mozobil. La mancanza di un rapporto temporale in 8 dei 9 pazienti, unita al profilo di rischio dei pazienti con infarto miocardico, non suggerisce che Mozobil conferisca un rischio indipendente di infarto miocardico in pazienti che ricevono anche il G-CSF.
Iperleucocitosi
Sono stati osservati conteggi dei globuli bianchi di 100 x 109/l o superiori nel giorno precedente o in qualunque giorno di aferesi, nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil e nell’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi di Fase III. Non sono stati osservati complicazioni o sintomi clinici di leucostasi.
Reazioni vasovagali
Negli studi clinici di Mozobil su volontari sani e oncologici, meno dell’1% dei soggetti ha manifestato reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope), a seguito della somministrazione sottocutanea di dosi di plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. La maggioranza di tali eventi si è verificata entro 1 ora dalla somministrazione di Mozobil.
Patologie gastrointestinali
Negli studi clinici di Mozobil su pazienti oncologici, sono stati riportati rari eventi gastrointestinali gravi, inclusi diarrea, nausea, vomito e dolore addominale.
Parestesie
Le parestesie sono state osservate comunemente in pazienti oncologici sottoposti a trapianto autologo in seguito ai molteplici interventi per la malattia. Negli studi di Fase III controllati con placebo, l’incidenza delle parestesie è stata rispettivamente del 20,6% e del 21,2% nei gruppi plerixafor e placebo.
Pazienti anziani
Nei due studi clinici controllati con placebo di plerixafor, il 24% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse in tali pazienti anziani, se confrontata con quella dei pazienti più giovani.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In base ai dati limitati relativi alle dosi superiori a quella raccomandata e fino a 0,48 mg/kg, la frequenza delle patologie gastrointestinali, delle reazioni vasovagali, dell’ipotensione ortostatica e/o della sincope può essere superiore.
Categoria farmacoterapeutica: altri immunostimolanti; codice ATC: L03AX16
Meccanismo d’azione
Plerixafor è un derivato del biciclam, un antagonista reversibile selettivo del recettore di chemochine CXCR4 in grado di bloccare il legame del suo legante affine, il fattore derivato dalle cellule stromali–1a (SDF-1a), definito anche CXCL12. La leucocitosi e gli incrementi nei livelli di cellule progenitrici ematopoietiche in circolazione indotti dal plerixafor si ritengono un risultato della rottura del legame del CXCR4 con il suo legante affine, con la conseguente comparsa di cellule pluripotenti e mature nella circolazione sistemica. Le cellule CD34+ mobilizzate dal plerixafor sono funzionali e in grado di attecchire con una capacità di ripopolamento a lungo termine.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi controllati e randomizzati di Fase III, i pazienti con linfoma non Hodgkin o mieloma multiplo hanno ricevuto 0,24 mg/kg di Mozobil o placebo ogni sera prima dell’aferesi. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 mcg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. I numeri ottimali (5 o 6 x 106cellule/kg) e minimi (2 x 106cellule/kg) di cellule CD34+/kg entro un determinato numero di giorni, oltre agli endpoint compositi primari che hanno incorporato gli attecchimenti riusciti, vengono presentati nelle Tabelle 2 e 4; la proporzione dei pazienti che hanno ottenuto numeri ottimali di cellule CD34+/kg in base al giorno di aferesi è presentata nelle Tabelle 3 e 5.
Tabella 2. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3101: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Endpoint di efficaciab | Mozobil e G-CSF (n=150) | Placebo e G-CSF (n=148) | Valore-pa |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 x 106cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 2 x 106cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a Il valore-p è stato calcolato in base al test chi quadrato di Pearson
b Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 5 x 106cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=89; 59,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n=29; 19,6%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 x 106cellule/kg in < 4 giorni di aferesi con Mozobil e G–CSF (n=130; 86,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n=70; 47,3%), p < 0,001.
Tabella 3. Studio AMD3100-3101: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 x 106cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Giorni | Proporzionea in Mozobil e G-CSF (n=147b) | Proporzionea in placebo e G-CSF (n=142b) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier
b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi
Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3102: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con mieloma multiplo
| Endpoint di efficaciab | Mozobil e G-CSF (n=148) | Placebo e G-CSF (n=154) | Valore-pa |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 x 106cellule/kg in ≤ 2 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a Valore-p calcolato in base al metodo statistico di Cochran-Mantel-Haenszel bloccato in base al conteggio piastrinico al basale
b Un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 x 106cellule/kg in ≤ 2 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=106; 71,6%) rispetto al placebo e G-CSF (n=53; 34,4%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 x 106cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=112; 75,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n=79; 51,3%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 x 106cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=141; 95,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.
Tabella 5. Studio AMD3100-3102: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 x 106 cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con mieloma multiplo
| Giorni | Proporzionea in Mozobil e G-CSF (n=144 b) | Proporzionea in placebo e G-CSF (n=150b) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier
b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi
Pazienti soccorsi
Nello studio AMD3100-3101, 62 pazienti (10 nel gruppo Mozobil + G-CSF e 52 nel gruppo placebo + G-CSF) non in grado di mobilizzare un numero sufficiente di cellule CD34+ e pertanto impossibilitati a procedere al trapianto, hanno avuto accesso a una procedura di soccorso in aperto con Mozobil e G–CSF. Di questi, il 55% (34 su 62) ha mobilizzato ≥ 2 x106/kg di cellule CD34+, ottenendo un
attecchimento riuscito. Nello studio AMD3100-3102, 7 pazienti (tutti del gruppo placebo + G-CSF) hanno avuto accesso alla procedura di soccorso. Di questi, il 100% (7 su 7) ha mobilizzato ≥ 2 x106/kg di cellule CD34+, ottenendo un attecchimento riuscito.
La dose di cellule staminali ematopoietiche utilizzate per ciascun trapianto è stata determinata dallo sperimentatore e tutte le cellule staminali ematopoietiche raccolte non sono state necessariamente trapiantate. Per i pazienti trapiantati negli studi di Fase III, il tempo mediano per l’attecchimento dei neutrofili (10-11 giorni), il tempo mediano per l’attecchimento delle piastrine (18-20 giorni) e la durata dell’innesto fino a 12 mesi post-trapianto sono stati simili nei gruppi con Mozobil e placebo.
I dati di mobilizzazione e attecchimento ricavati dagli studi di supporto di Fase II (plerixafor a 0,24 mg/kg somministrato la sera o il mattino precedente l’aferesi) in pazienti con linfoma non Hodgkin, malattia di Hodgkin o mieloma multiplo, sono stati simili ai dati relativi agli studi di Fase III.
Negli studi controllati con il placebo, è stato stimato un incremento nel conteggio delle cellule CD34+ nel sangue periferico (cellule/mcl) in un periodo di 24 ore dal giorno precedente la prima aferesi fino a poco prima della stessa (Tabella 6). Durante tale periodo di 24 ore, la prima dose da 0,24 mg/kg di plerixafor o placebo è stata somministrata 10-11 ore prima dell’aferesi.
Tabella 6. Incremento nel conteggio delle cellule CD34+ nel sangue periferico a seguito della somministrazione di Mozobil
| Studio | Mozobil e G-CSF | Placebo e G-CSF |
| Mediano | Medio (SD) | Mediano | Medio (SD) |
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Effetti farmacodinamici
In studi farmacodinamici su volontari sani del solo plerixafor, il picco di mobilizzazione delle cellule CD34+ è stato osservato dalle 6 alle 9 ore dopo la somministrazione. In studi farmacodinamici in volontari sani sul plerixafor in combinazione con il G-CSF, somministrati allo stesso regime di dosaggio di quello degli studi su pazienti, è stato osservato un incremento considerevole nel conteggio CD34+ nel sangue periferico dalle 4 alle 18 ore dopo la somministrazione di plerixafor, con un picco di risposta compreso tra le 10 e le 14 ore.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mozobil nei bambini di età compresa tra 0 e 1 anno per la mielosoppressione, causata dalla chemioterapia somministrata per trattare patologie maligne, che richiede un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mozobil nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni per la mielosoppressione, causata dalla chemioterapia somministrata per trattare patologie maligne, che richiede un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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La farmacocinetica del plerixafor è stata valutata in pazienti con linfoma e mieloma multiplo al dosaggio clinico di 0,24 mg/kg a seguito di un pretrattamento con G-CSF (10 mcg/kg una volta al giorno per 4 giorni consecutivi).
Assorbimento
Plerixafor viene assorbito rapidamente a seguito dell’iniezione sottocutanea, raggiungendo il picco di concentrazione in circa 30-60 minuti (Tmax). A seguito della somministrazione sottocutanea nei pazienti di una dose da 0,24 mg/kg dopo il ricevimento di un pretrattamento di 4 giorni con G-CSF, la concentrazione massima di plerixafor nel plasma (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) sono state, rispettivamente, di 887 ± 217 ng/ml e 4337 ± 922 ng.hr/ml.
Distribuzione
Plerixafor si lega moderatamente alle proteine del plasma umano fino al 58%. Il volume apparente di distribuzione del plerixafor nell’uomo è di 0,3 l/kg, a dimostrazione del fatto che plerixafor è ampiamente confinato, ma non limitato, allo spazio dei fluidi extravascolari.
Metabolismo
Plerixafor non viene metabolizzato in vitro utilizzando microsomi epatici umani o epatociti primari umani e non manifesta attività inibitorie in vitro nei confronti dei principali enzimi CYP450 metabolizzanti i farmaci (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Negli studi in vitro con epatociti umani, plerixafor non induce la produzione di enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Tali risultati mostrano che plerixafor presenta un potenziale ridotto di coinvolgimento nelle interazioni farmaco-farmaco dipendenti da P450.
Eliminazione
La principale via di eliminazione del plerixafor è quella urinaria. Considerando una dose da 0,24 mg/kg in volontari sani con una funzionalità renale normale, circa il 70% della dose viene escreta immodificata nell’urina durante le prime 24 ore successive alla somministrazione. L’emivita di eliminazione (t½) nel plasma è di 3-5 ore. In uno studio in vitro condotto con modelli cellulari MDCKII e MDCKII-MDR1, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Considerando una dose singola da 0,24 mg/kg di plerixafor, la clearance è risultata ridotta in soggetti con gradi variabili di insufficienza renale ed è stata correlata positivamente alla clearance della creatinina (CrCl). I valori medi di AUC0-24 di plerixafor in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl 51-80 ml/min), moderata (CrCl 31-50 ml/min) e gravi (CrCl ≤ 30 ml/min) sono stati, rispettivamente, di 5410, 6780 e 6990 ng.hr/ml, valori superiori rispetto all’esposizione osservata nei soggetti sani con una normale funzionalità renale (5070 ng.hr/ml). I’insufficienza renale non hanno avuto alcun effetto sulla Cmax.
Sesso
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica del plerixafor.
Anziani
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica del plerixafor.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici relativi ai pazienti pediatrici sono limitati.
I risultati ottenuti da studi su dosi singole sottocutanee in topi e ratti hanno mostrato che plerixafor può indurre effetti neuromuscolari transitori ma gravi (movimento scoordinato), effetti simili a quelli dei sedativi (ipoattività), dispnea, decubiti ventrali o laterali e/o spasmi muscolari. Effetti aggiuntivi del plerixafor notati costantemente in studi su animali con dosi ripetute hanno incluso l’aumento dei livelli di globuli bianchi in circolazione e dell’escrezione urinaria di calcio e magnesio in topi e cani, un leggero aumento del peso della milza nei topi e diarrea e tachicardia nei cani. I risultati istopatologici dell’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati nel fegato e nella milza di topi e/o cani. Uno o più di questi risultati sono stati in genere osservati a esposizioni sistemiche nello stesso ordine di ampiezza o in un ordine leggermente superiore rispetto all’esposizione clinica dell’uomo.
Uno screening in vitro dell’attività recettoriale generale ha mostrato che plerixafor, a una concentrazione (5 mcg/ml) diverse volte superiore al livello massimo sistemico nell’uomo, possiede un’affinità di legame moderata o forte per numerosi recettori diversi, prevalentemente ubicati sulle terminazioni nervose presinaptiche nel SNC e/o nel SNP (recettori canale del calcio di tipo N, recettori canale del potassio SKCA, recettori H3 dell’istamina, recettori muscarinici M1 e M2 dell’acetilcolina, recettori adrenergici Α1B e α2C, recettori del neuropeptide Y/Y1 e recettori del glutammato NMDA modulati dalle poliammine). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Gli studi di safety pharmacology sul plerixafor somministrato per via endovenosa nei ratti hanno mostrato effetti depressori cardiaci e respiratori a esposizioni sistemiche leggermente superiori rispetto all’esposizione clinica nell’uomo, mentre la somministrazione sottocutanea ha suscitato effetti respiratori e cardiovascolari solo a livelli sistemici più elevati.
Il ruolo svolto da SDF-1α e CXCR4 nello sviluppo embrio-fetale è considerevole. È stato mostrato che plerixafor causa maggiori riassorbimenti, un minor peso fetale, un ritardo nello sviluppo scheletrico e un aumento delle anormalità fetali in topi e conigli. I dati ricavati dai modelli animali suggeriscono anche la modulazione dell’ematopoiesi fetale, della vascolarizzazione e dello sviluppo cerebrale da parte di SDF-1 α e CXCR4. L’esposizione sistemica al NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - Dose senza nessun effetto avverso osservato) per gli effetti teratogenici in topi e conigli è stata della stessa ampiezza o di ampiezza inferiore rispetto alle dosi terapeutiche nei pazienti. Tale potenziale teratogenico è probabilmente dovuto al meccanismo farmacodinamico di azione.
In studi di distribuzione nei topi, le concentrazioni di plerixafor radiomarcato sono state rilevate negli organi riproduttivi (testicoli, ovaie, utero), due settimane dopo dosi singole o ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso maschile e dopo dosi ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso femminile. Il tasso di eliminazione dai tessuti è stato basso.
Gli effetti potenziali del plerixafor sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo postnatale non sono stati valutati in studi non clinici.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con il plerixafor. Plerixafor non è risultato genotossico in una batteria adeguata di test di genotossicità.
Plerixafor ha inibito la crescita tumorale nei modelli in vivo di linfoma non Hodgkin, glioblastoma, midolloblastoma e leucemia linfoblastica acuta, se somministrato in modo intermittente. Un incremento della crescita del linfoma non Hodgkin è stato notato dopo una somministrazione continuata di plerixafor per 28 giorni. Il rischio potenziale associato a questo effetto si prevede essere inferiore per la breve durata prevista del dosaggio di plerixafor nell’uomo.
Sodio cloruro
Acido cloridrico, concentrato (aggiustamento del pH)
Sodio idrossido, se necessario (aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, Mozobil non deve essere miscelato con altri medicinali.
Flaconcino sigillato 3 anni.
Dopo l’apertura
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Vetro trasparente di tipo I da 2 ml con un tappo in gomma clorobutilica/butilica e una chiusura in alluminio con una linguetta a strappo in plastica. Ogni flaconcino contiene 1,2 ml di soluzione.
Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
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039587011
07/2009