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MULTIHANCE
Un ml di soluzione iniettabile contiene: acido gadobenico 334 mg (0,5 M) come sale di dimeglumina.
[Gadobenato dimeglumina 529 mg = acido gadobenico 334 mg + meglumina 195 mg]
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile
Soluzione acquosa limpida contenuta in flaconcini di vetro incolore
Osmolalità a 37°C: 1.97 osmol/kg
Viscosità a 37°C: 5.3 mPa.s
Medicinale solo per uso diagnostico
MultiHance è un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in risonanza magnetica (RM) indicato per:
- risonanza magnetica del fegato per la diagnosi di lesioni focali epatiche in pazienti con tumori epatici primitivi, sospetti o noto (es. carcinoma epatocellulare) o con malattia metastatica
- risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale dove migliora l’identificazione di lesioni e fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alla RM senza contrasto
- angiografia con Risonanza Magnetica (Angio-RM) in cui migliora la accuratezza nella diagnosi di lesioni steno-occlusive clinicamente significative in pazienti con patologia vascolare sospetta o nota delle arterie addominali o periferiche
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Risonanza magnetica del fegato: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,05 mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0.1 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Risonanza magnetica del SNC: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Angio-RM: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmol/kg di peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M
MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere diluito. Eventuali residui del prodotto devono essere eliminati e non sono più utilizzabili per successivi esami RM.
Per ridurre al minimo i potenziali rischi di stravaso di MultiHance nei tessuti molli, è importante assicurarsi che l’ago o la cannula per uso endovenoso sia correttamente inserita in una vena.
Fegato e Sistema Nervoso Centrale: il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per infusione (10 mL/min.).
Angiografia RM: il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa in bolo sia con iniezione manuale o con l’ausilio di un iniettore automatico
Si consiglia di far seguire all’iniezione un bolo di soluzione fisiologica.
Acquisizione delle immagini post-contrasto
| Fegato | Imaging dinamico | Immediatamente dopo il bolo |
| Imaging tardivo | Tra 40 e 120 minuti dopo l’iniezione, in funzione del tipo di quesito diagnostico |
| Sistema nervoso centrale | Sino a 60 minuti dopo la somministrazione |
| Angio-RM | Immediatamente dopo la somministrazione, ritardando l’acquisizione in funzione del bolus test, o con tecnica di rilevazione del bolo automatica. |
| Per calcolare l’appropriato tempo di ritardo, se non viene utilizzata una tecnica di rilevazione del bolo automatica a sequenza di impulsi, per il bolus test, deve essere utilizzato un volume di mezzo di contrasto ≤ 2 ml. |
L’uso di Multihance non è raccomandato nei soggetti al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
MultiHance non deve essere somministrato a pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di gadolinio.
L’efficacia e la sicurezza di impiego di MultiHance in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono state valutate e quindi l’uso in questi pazienti non è raccomandato.
I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per 15 minuti dopo l’iniezione perché la maggior parte di reazioni gravi avviene in questo periodo. Il paziente deve rimanere in ambiente ospedaliero per un’ora dopo l’iniezione.
Per l’uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l’imaging eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.
Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.
L’uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all’interno di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti intensivi di emergenza della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.
Piccole quantità di alcool benzilico (< 0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato dimeglumina durante la conservazione. MultiHance quindi non deve essere utilizzato da pazienti con un’accertata sensibilizzazione all’alcool benzilico.
Come altri chelati di gadolinio, una RM con mezzo di contrasto non deve essere effettuata nelle 7 ore successive ad un esame con Multihance, per permettere una sufficiente eliminazione di MultiHance dal corpo.
Funzionalità renale compromessa
Sono stati segnalati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto a base di gadolinio in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (GFR < 30 ml/min/1.73 m²). Siccome sussiste la possibilità che NSF possa verificarsi dopo somministrazione di Multihance, questo medicinale deve essere evitato in pazienti con grave compromissione acuta o cronica della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min/1.73 m²) ed in pazienti con insufficienza renale acuta di qualsiasi severità correlata alla sindrome epato-renale o nel periodo post-trapianto di fegato se non in caso di assoluta necessità di questa procedura diagnostica.
Il rischio di insorgenza di NSF in pazienti con moderata insufficienza renale non è noto, quindi MultiHance dovrebbe essere utilizzato con cautela nei soggetti con moderata insufficienza renale (GFR 30-59 ml/min/1.73 m²).
Tutti i pazienti, in particolare quelli al di sopra dei 65 anni, devono essere controllati per la presenza di disfunzioni renali mediante anamnesi e/o esami di laboratorio.
L’emodialisi effettuata subito dopo la somministrazione di Multihance può essere utile per rimuovere Multihance dall’organismo. Non ci sono evidenze invece che supportino l’utilizzo dell’emodialisi per la prevenzione o il trattamento dell’NSF in pazienti che non stiano già effettuando l’emodialisi.
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Non sono stati effettuati studi di interazione con altri prodotti durante gli studi clinici condotti su Multihance; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci.
Non sono disponibili dati relativi all’uso di gadobenato dimeglumina in pazienti gravide. Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è conosciuto.
Multihance non deve essere utilizzato, durante la gravidanza, se non è strettamente necessario.
Nonostante non sia noto in quale misura il gadobenato dimeglumina venga escreto nel latte materno, gli esperimenti condotti sugli animali hanno dimostrato che una minima parte della dose somministrata, meno dello 0,5%, passa dalla madre ai neonati attraverso il latte materno. Benché non si conosca la rilevanza clinica di questo dato, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima della somministrazione di MultiHance e ripreso dopo almeno 24 ore dopo la somministrazione di Multihance.
Sulla base dei profili farmacocinetici e farmacodinamici, si prevede che l’influenza del trattamento con Multihance sulla capacità di guidare o di usare macchine, sia nulla o trascurabile.
Durante la fase degli studi clinici con Multihance sono stati evidenziati i seguenti effetti tra 2637 soggetti adulti. Non ci sono state reazioni avverse con una frequenza superiore al 2%.
| Classificazione sistemica organica | Comuni (≥ 1/100, < 1/10) | Non comuni (≥ 1/1,000, < 1/100) | Rari (≥ 1/10,000, < 1/1,000) |
| Infezioni e infestazioni | | Nasofaringiti | |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Parestesia, vertigini, sincope, parosmia | Iperestesia, tremore; ipertensione intracranica, emiplegia |
| Patologie dell’occhio | | | Congiuntiviti |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Tinnitus |
| Patologie cardiache | | Tachicardia, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare di primo grado, extrasistoli ventricolari, bradicardia sinusale. | Aritmie, ischemia del miocardio, prolungamento dell’intervallo PR |
| Patologie vascolari | | Ipertensione, ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Rinite | Dispnea N.O.S., laringospasmo, sibili, congestione ed edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Secchezza di fauci, alterazioni del gusto, diarrea, vomito, dispepsia e salivazione, dolore addominale | Stipsi, incontinenza fecale, pancreatite necrotizzante |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito, rash, edema del viso, orticaria, sudore | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo | | Mal di schiena, mialgia | |
| Patologie renali ed urinarie | | | Incontinenza urinaria e urgenza urinaria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione | Reazione nel sito d’iniezione, vampate | Astenia, febbre, brividi, dolori al torace, dolori, dolori nel sito d’iniezione, stravaso nel sito d’iniezione | Infiammazione del sito d’iniezione |
| Esami diagnostici | | Test di laboratorio alterati, anomalia dell’ECG, prolungamento del QT | |
In seguito alla somministrazione di Multihance, si sono verificate, in misura uguale o inferiore allo 0.4%, alterazioni di alcuni valori dei parametri ematici ed ematochimici, come anemia ipocromica, leucocitosi, leucopenia, basofilia, ipoproteinemia, ipocalcemia, iperkalemia, iperglicemia o ipoglicemia, albuminuria, glicosuria, ematuria, iperlipidemia, iperbilirubinemia, aumento del ferro sierico, delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina, della deidrogenasi lattica e della creatinina sierica. Queste modificazioni sono però state osservate soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica o preesistenti malattie metaboliche.
La maggior parte degli eventi sopracitati sono risultati non gravi, transitori e sono giunti spontaneamente a risoluzione completa. Non è stata evidenziata correlazione con l’età, il sesso o la dose somministrata.
Sono state riportate reazioni avverse a partire dalla commercializzazione del prodotto in un numero di pazienti minore allo 0.1%. Le reazioni più frequentemente riportate sono: nausea, vomito, segni e sintomi di reazione di ipersensibilità incluso lo shock anafilattico, reazioni anafilattoidi, angioedema, spasmo laringeo e rash. Reazioni al sito di iniezione dovuto all’extravaso del mezzo di contrasto che porta a un dolore locale o bruciore, gonfiore e comparsa di pomfo.
Sono stati riportati casi isolati di NSF con Multihance in pazienti somministrati con altri mezzi di contrasto a base di gadolinio (vedi sezione 4.4)
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non è quindi stato possibile identificarne i segni e i sintomi. Dosi di 0.4% mmol/kg sono state somministrate a volontari sani, senza che si verificasse alcun serio evento avverso. Tuttavia, dosi eccedenti lo specifico dosaggio approvato non sono state raccomandate. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e sottoposto a trattamento sintomatico.
Multihance ha mostrato essere dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC V08CA08
Nell’imaging del fegato MultiHance può consentire l’identificazione di lesioni non evidenziate con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica, conosciute o sospette. La natura delle lesioni rese visibili dopo indagine con Multihance non è stata poi verificata con esame anatomopatologico. Inoltre, quando è stato valutato l’impatto terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di Multihance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il paziente.
Il chelato di gadolinio, come il gadobenato di dimeglumina, accorciano il tempo di rilassamento longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell’acqua presente nei tessuti.
Le relassività del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono r1 = 4,39 e r2 = 5,56 mM-1s-1 a 20 MHz. Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento delle relassività: nel plasma umano i valori di r1 e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.
Nel fegato Multihance determina un cospicuo e persistente aumento dell’intensità del segnale del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L’aumento dell’intensità del segnale persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10 mmoli/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi immediatamente dopo l’iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.
Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.
Si ritiene che il progressivo washout di Multihance dalle lesioni, e la persistenza di un’elevata intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentano di ottenere una riduzione della soglia di identificazione e una migliore visualizzazione delle lesioni nel periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di Multihance.
Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM con Multiance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell’80% nell’identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione intraarteriosa di olio iodato.
Nell’imaging del SNC, Multihance incrementa l’intensità del segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.
Negli studi clinici di Fase III condotti in questa indicazione, l’esame delle immagini, condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali, ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico pari al 32-69% delle immagini con Multihance e del 35-69% con un composto attivo noto utilizzato come controllo.
In Angio-RM, Multihance migliora la qualità della immagine aumentando il rapporto segnale rumore dei vasi in conseguenza dell’accorciamento del T1 del sangue, riduce gli artefatti da movimento accorciando il tempo totale di acquisizione ed elimina gli artefatti da flusso.. Gli studi clinici di fase III per questa indicazione hanno esaminato la possibilità di diagnosi di stenosi clinicamente significative (superiori cioè al 51% o 60 dipendentemente dall’area vascolare considerata) per i vasi della zona sopra-aortica fino ai vasi periferici del piede. Si sono confrontate l’Angio-RM con Multihance e l’Angio-RM con sequenza “Time of Flight (TOF) con la tecnica di angiografia convenzionale. I risultati hanno evidenziato un aumento di accuratezza diagnostica che variava tra l’8% e il 28%.
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Il comportamento farmacocinetico nell’uomo è ben descritto usando un modello di decadimento biesponenziale. L’emivita apparente di distribuzione e di eliminazione sono rispettivamente comprese tra 0,085 e 0,117 ore e tra 1,17 e 1,68 rispettivamente. Il volume di distribuzione apparente totale, compreso tra 0,170 e 0, 248 L/kg di peso corporeo, indica che il composto si distribuisce nel plasma e nello spazio extracellulare.
Lo ione gadobenato viene rapidamente rimosso dal plasma ed è eliminato principalmente con l’urina ed, in misura minore, attraverso la bile. La clearance plasmatica totale, compresa tra 0,098 e 0,133 L/h kg peso corporeo e quella renale, compresa tra 0,082 e 0,104 L/h kg peso corporeo, indicano che il composto viene eliminato prevalentemente attraverso la filtrazione glomerulare. La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva (AUC) mostrano una relazione lineare dose-risposta statisticamente significativa.
Lo ione gadobenato, nelle 24 ore successive alla somministrazione, viene escreto in forma immodificata nelle urine in una quantità pari al 78%-94% della dose iniettata: il 2-4% della dose viene invece ritrovata nelle feci.
Lo ione gadobenato non attraversa la barriera ematoencefalica integra e quindi non viene accumulato nel cervello sano o in caso di lesioni senza alterazioni della barriera. Un eventuale danno della barriera o una vascolarizzazione anormale consentono la penetrazione dello ione gadobenato nella lesione.
Dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità di dosi ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenicità, non rivelano speciali pericoli per gli esseri umani. Infatti, effetti preclinici sono stati osservati solo in corso di esposizioni considerate sufficientemente superiori al valore massimo di esposizione umana, indicando scarsa attinenza all’uso clinico.
Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilità locale di Multihance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare.
Non è stata studiata la tollerabilità locale in caso di somministrazione accidentale intraarteriosa, cosicché è molto importante assicurarsi del corretto inserimento di ago o cannula nella vena (vedere sezione 4.2).
Gravidanza ed allattamento
La somministrazione giornaliera di gadobenato di dimeglumina, per via endovenosa, nel ratto non ha provocato effetti indesiderati a carico dello sviluppo embrionale e fetale. Parimenti, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fisico e comportamentale della progenie. Nel coniglio, invece, sono stati osservati casi isolati di alterazioni scheletriche e due casi di malformazioni viscerali a seguito di somministrazioni ripetute giornaliere.
Acqua per preparazioni iniettabili.
MultiHance non deve essere miscelato con altri farmaci.
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente una volta aspirato nella siringa
Non congelare.
Flaconi di vetro incolore tipo I con chiusura in materiale elastomero, capsula in alluminio e tappo in polipropilene contenenti 5 ml, 10 ml, 15 ml e 20 ml di una soluzione acquosa limpida.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Multihance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere diluito. Prima dell’uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati, la soluzione non si sia opacizzata e che non ci siano particelle disperse.
Quando Multihance viene usato con un sistema di iniezione automatico, il tubo di connessione per il paziente e le parti del sistema ad uso singolo devono essere eliminate dopo ciascun paziente. Occorre attenersi strettamente ad ogni informazione indicata dal produttore.
Utilizzo in una sola somministrazione.
Eventuali residui del mezzo di contrasto devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.
Bracco s.p.a. - Via Egidio Folli,50 - Milano (Italia).
A.I.C. n. 034152013 - Multihance 0,5 M soluzione iniettabile - flaconcino di vetro da 5 ml
A.I.C. n. 034152025 - Multihance 0,5 M soluzione iniettabile - flaconcino di vetro da 10 ml
A.I.C. n. 034152037 - Multihance 0,5 M soluzione iniettabile - flaconcino di vetro da 15 ml
A.I.C. n. 034152049 - Multihance 0,5 M soluzione iniettabile - flaconcino di vetro da 20 ml
Data di prima autorizzazione: 22 luglio 1997
Data dell’ultimo rinnovo: 21 luglio 2007
Luglio 2008