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Mycamine 100 mg polvere per soluzione per infusione
Ciascun flaconcino contiene 100 mg di micafungin (come sale sodico).
Dopo ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungin (come sale
sodico).
Eccipienti: Ogni flaconcino da 100 mg contiene 200 mg di lattosio.
Per
l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione. Polvere compatta bianca.
Mycamine è indicata per:
Adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani:
-Trattamento della candidosi
invasiva.
-Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia
appropriata una terapia
endovenosa.
-Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto
allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede
possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl)
per 10 o più giorni.
Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:
-Trattamento della
candidosi invasiva.
-Profilassi dell'infezione da Candida in pazienti sottoposti
a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare
neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più
giorni.
La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale
di sviluppare tumori epatici (vedere paragrafo 4.4). Mycamine deve perciò essere
usata solo se l'utilizzo di altri antifungini non è appropriato.
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Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali
sull'utilizzo appropriato degli agenti antifungini.
Il trattamento con Mycamine deve essere iniziato da un medico esperto nella
gestione delle infezioni fungine.
Prima di iniziare la terapia devono essere acquisiti dei campioni per colture
fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l'istopatologia)
allo scopo di isolare e identificare gli organismi che sono causa della
patologia. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati delle
colture e degli altri esami di laboratorio. Tuttavia, una volta che tali risultati si
rendano disponibili, la terapia antifungina deve essere aggiustata di
conseguenza.
La posologia di Mycamine dipende dal peso corporeo del paziente in
base alle seguenti tabelle:
Uso in pazienti adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età
e anziani
Indicazione
| Peso corporeo > 40 kg |
Peso corporeo ≤ 40 kg |
Trattamento della candidosi invasiva |
100 mg/die* |
2 mg/kg/die* |
Trattamento della candidosi esofagea |
150 mg/die |
3 mg/kg/die |
Profilassi delle infezioni da Candida |
50 mg/die |
1 mg/kg/die |
*Se la risposta del paziente è inadeguata, cioè in mancanza di modificazione
degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche,
la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a
4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.
Durata del trattamento
Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le
infezioni da Candida deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento antifungino
deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti
colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi
di infezione.
Candidosi esofagea: per il trattamento della candidosi esofagea, Mycamine
deve essere somministrata per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni
clinici e dei sintomi.
Profilassi delle infezioni da Candida:
per la profilassi delle infezioni da
Candida, Mycamine deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il
ripristino dei valori relativi ai neutrofili.
Uso in bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età
| Indicazione |
Peso corporeo > 40 kg |
Peso corporeo ≤ 40 kg |
Trattamento della candidosi invasiva |
100 mg/die* |
2 mg/kg/die* |
Profilassi delle infezioni da Candida |
50 mg/die |
1 mg/kg/die |
* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di
modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle
condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di
peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.
Durata del trattamento
Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le
infezioni da Candida deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento antifungino
deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti
colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi
di infezione.
Profilassi delle infezioni da Candida: per la profilassi delle infezioni da
Candida, Mycamine deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il
ripristino dei valori relativi ai neutrofili. L'esperienza sull'uso di Mycamine
nei pazienti di età inferiore ai 2 anni è limitata.
Genere/Razza Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base al genere o
alla razza (vedere paragrafo 5.2).
Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono
richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della
funzionalità epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono
attualmente disponibili dati sull'uso di Mycamine in pazienti con grave
compromissione della funzionalità epatica, quindi il suo uso non è consigliato
in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale Non sono
richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere
paragrafo 5.2).
Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata
tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora. Infusioni eseguite in
tempo più rapido possono causare frequenti reazioni istamino-mediate. Per le
istruzioni di ricostituzione vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Effetti epatici: Nei ratti si è osservato lo sviluppo di focolai di
epatociti alterati (FAH) e di tumori epatocellulari dopo un periodo di
trattamento di 3 mesi o maggiore. Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo
di tumori è approssimativamente all'interno dell'intervallo di esposizione
clinica. La rilevanza di questo risultato per l'uso terapeutico nei pazienti
non può essere esclusa. Le funzionalità epatiche devono essere attentamente
monitorate durante il trattamento con micafungin. Per minimizzare il rischio
di rigenerazione indotta e la potenziale successiva formazione di tumori
epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti di ALT/AST, si
consiglia un'interruzione precoce del trattamento. Il trattamento con
micafungin deve essere condotto eseguendo un'attenta analisi del rapporto
rischio/beneficio, in particolare nel caso di pazienti con grave
compromissione della funzionalità epatica o con patologie epatiche croniche
note per rappresentare una condizione preneoplastica quali fibrosi epatica
avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni
enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie
concomitanti che includano proprietà epatotossiche e/o genotossiche.
Il trattamento con micafungin è stato associato a una significativa
compromissione della funzionalità epatica (aumento di ALT, AST o bilirubina
totale > 3 volte l'ULN) sia nei volontari sani che nei pazienti. Per alcuni
pazienti sono state riportate disfunzioni epatiche più gravi, epatiti o
insufficienza epatica, inclusi casi fatali. I pazienti pediatrici < 1 anno di
età possono essere maggiormente soggetti a danni epatici (vedere paragrafo 4.8).
Non sono disponibili dati sufficienti relativi alla farmacocinetica di
micafungin in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Nel corso della somministrazione con micafungin possono verificarsi reazioni
anafilattoidi compreso lo shock anafilattico. Se si verificano tali reazioni,
l'infusione di micafungin deve essere sospesa e deve essere somministrato un
trattamento adeguato.
In pazienti trattati con micafungin sono stati riportati casi rari di emolisi
compresa emolisi acuta endovascolare o anemia emolitica. Pazienti che sviluppano
evidenze cliniche o analitiche di emolisi in corso di terapia con micafungin
devono essere attentamente monitorati per l'eventuale riscontro del
peggioramento delle condizioni ed è necessario valutare se continuare la terapia
con micafungin in base al rapporto rischio/beneficio.
Micafungin può causare problemi renali, insufficienza renale e test di
funzionalità renale anomali. I pazienti devono essere attentamente monitorati
per evidenziare un eventuale peggioramento della funzionalità renale.
L'incidenza di alcune reazioni avverse è stata riscontrata essere più alta
nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).
Questo medicinale per uso endovenoso contiene lattosio. I pazienti con rari
problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di Lapp lattasi
o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
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Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicinali
metabolizzati dalle vie mediate attraverso il CYP3A.
Sono stati condotti studi di interazione con farmaci in soggetti sani per
valutare il potenziale di interazione tra micafungin e micofenolato mofetile,
ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo,
ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e amfotericina B. In tali
studi non è stata evidenziata alcuna alterazione della farmacocinetica di
micafungin. Non sono necessari aggiustamenti della dose di micafungin quando
tali farmaci vengono somministrati in concomitanza. L'esposizione (AUC) a
itraconazolo, sirolimus e nifedipina è risultata lievemente aumentata in
presenza di micafungin (22%, 21% e 18%, rispettivamente).
Pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione
a Mycamine devono essere monitorati per la tossicità degli stessi, e il dosaggio
di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario.
Non vi sono dati riguardanti l'uso di micafungin in donne in gravidanza. In
studi condotti su animali micafungin ha attraversato la barriera placentare ed
è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio
potenziale per gli esseri umani non è noto. Mycamine non deve essere usata
durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Non è noto se micafungin sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli
animali hanno mostrato che micafungin viene escreto nel latte materno. La
decisione di continuare o interrompere l'allattamento o di continuare o
interrompere la terapia con Mycamine deve essere presa tenendo conto del
beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio portato dalla
terapia con Mycamine per la madre.
Negli studi su animali è stata osservata tossicità a livello testicolare
(vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani micafungin può influenzare la
fertilità maschile.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso
di macchinari. Comunque possono verificarsi reazioni avverse che potrebbero
influenzare l'abilità di guidare e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Il profilo di sicurezza di micafungin si basa su dati derivanti dal
trattamento di 3028 pazienti con micafungin durante gli studi clinici: 2002
pazienti affetti da infezioni da Candida (comprendenti candidemia, candidosi
invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti affetti da aspergillosi invasiva
(principalmente infezioni refrattarie) e 651 pazienti trattati per la
profilassi di infezioni sistemiche fungine.
I pazienti trattati con micafungin durante gli studi clinici costituiscono
una popolazione di pazienti in condizioni critiche con l'esigenza di assumere
una molteplicità di medicinali, compresi chemioterapie antitumorali, potenti
immunosoppressori sistemici e antibiotici ad ampio spettro. I pazienti trattati
presentavano un'ampia gamma di condizioni concomitanti complesse quali tumori
ematologici e infezioni da HIV, oppure erano pazienti trapiantati, e/o
ricoverati in terapia intensiva.
I pazienti trattati con micafungin per profilassi erano pazienti ad alto
rischio di infezioni fungine, in procinto di ricevere un trapianto di cellule
staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplant - HSCT).
Nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato reazioni avverse da
farmaco. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state nausea
(2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%,
principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito
(2,5%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (2,3%). I dati di tollerabilità
non hanno presentato differenze clinicamente significative se analizzati per
genere o razza.
Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse in accordo alla
classificazione per sistemi e organi ed alla terminologia MedDRA. All'interno di
ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine
decrescente di gravità.
Classificazione per sistemi ed organi |
Comune (≥ 1/100, < 1/10) |
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) |
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili) |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
leucopenia, neutropenia, anemia |
pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, ipoalbuminemia |
anemia emolitica, emolisi (vedere paragrafo 4.4) |
|
Disturbi del sistema immunitario |
| reazione anafilattica/anafilattoide (vedere paragrafo 4.4), ipersensibilità |
|
|
Patologie endocrine |
| iperidrosi |
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia |
iponatremia, iperpotassiemia, ipofosfatemia, anoressia |
|
|
Disturbi |
| insonnia, ansietà, |
|
|
psichiatrici |
| confusione |
|
|
Patologie del sistema nervoso |
cefalea |
sonnolenza, tremori, capogiro, disgeusia |
|
|
Patologie cardiache |
| tachicardia, palpitazioni, bradicardia |
|
|
Patologie vascolari |
flebite |
ipotensione, ipertensione, vampate |
| shock |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| dispnea |
|
|
Patologie gastrointestinali |
nausea, vomito, diarrea, dolore addominale |
dispepsia, costipazione |
|
|
Patologie epatobiliari |
aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento
dell'alanina aminotransferasi, incremento della bilirubina ematica (incluso
iperbilirubinemia), alterazioni dei test di funzionalità epatica |
insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), aumento della gammaglutamiltransferasi, ittero,
colestasi, epatomegalia, epatite |
| danni epatocellulari inclusi casi fatali. (vedere paragrafo 4.4) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
rash |
orticaria, prurito, eritema |
|
|
Patologie renali e urinarie |
| aumento della creatinina ematica, aumento della concentrazione di urea nel sangue,
peggioramento dell'insufficienza renale |
| Compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4), insufficienza renale
acuta |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
febbre, brividi |
trombosi al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, dolore al
sito di iniezione, edema periferico |
|
|
Esami diagnostici |
| aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue |
|
|
Possibili sintomi di tipo allergico
Durante gli studi clinici sono stati
riportati sintomi quali rash e brividi. La maggioranza di essi è stata di
intensità da lieve a moderata e non ha limitato il trattamento. Reazioni gravi
(ad es. reazione anafilattoide 0,2%, 6/3028) non sono state comunemente
riportate nel corso di terapia con micafungin e solo in pazienti con gravi
condizioni preesistenti (ad es. AIDS avanzato, tumori) che richiedevano
molteplici terapie concomitanti.
Reazioni avverse epatiche
L'incidenza complessiva delle reazioni avverse
epatiche riscontrata negli studi clinici in pazienti trattati con micafungin è
stata dell'8,6% (260/3028). La maggior parte delle reazioni avverse epatiche
sono state di intensità da lieve a moderata. Le reazioni più frequenti sono
state l'aumento di AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina ematica (1,6%)
e l'alterazione dei test di funzionalità epatica (1,5%). Un basso numero di
pazienti (1,1%; 0,4% gravi) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti
epatici. Si sono verificati rari casi di grave disfunzione epatica (vedere
paragrafo 4.4).
Reazioni al sito di iniezione
Nessuna delle reazioni avverse al sito di
iniezione risultava essere tale da limitare il trattamento.
Pazienti pediatrici
L'incidenza di alcune reazioni avverse (elencate nella
tabella più sotto) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli
adulti. Inoltre, i pazienti pediatrici < 1 anno di età incorrono con una
frequenza due volte maggiore in un aumento di ALT, AST e AP rispetto a pazienti
pediatrici più grandi (vedere paragrafo 4.4). La ragione più probabile per
queste differenze è stata la differenza nelle condizioni di fondo se paragonate
agli adulti o ai pazienti pediatrici più grandi tenuti sotto osservazione negli
studi clinici. Al momento di ingresso nello studio, la proporzione di pazienti
pediatrici sofferenti di neutropenia era diverse volte più alta che nei pazienti
adulti (40,2% e 7,3% rispettivamente in bambini e adulti), come pure l'HSCT
allogenico (29,4% e 13,4% rispettivamente) e la presenza di tumori ematologici
(29,1% e 8,7% rispettivamente).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune trombocitopenia
Patologie cardiache
Comune tachicardia
Patologie vascolari
Comune ipertensione, ipotensione
Patologie epatobiliari
Comune iperbilirubinemia, epatomegalia
Patologie renali e urinarie
Comune insufficienza renale acuta, aumento della concentrazione di urea nel
sangue
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Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose massima totale 896 mg) sono
state somministrate nel corso degli studi clinici in pazienti adulti senza che
fosse segnalata una tossicità che limitasse il dosaggio. Un caso di
sovradosaggio pari a 7,8 mg/kg/die per 7 giorni è stato segnalato in un
neonato. Non sono state osservate reazioni avverse associate con questa dose
elevata. Non vi è esperienza di sovradosaggio di micafungin. In caso di
sovradosaggio, devono essere somministrati misure di supporto generali e un
trattamento sintomatico. Micafungin è altamente legato alle proteine
plasmatiche e non è dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: Altri antimicotici per uso sistemico, codice
ATC: J02AX05
Meccanismo d'azione Micafungin inibisce in maniera non competitiva la sintesi
dell'1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina.
1,3-β-D-glucano non è presente nelle cellule di mammifero. Micafungin dimostra
attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida e
inibisce in maniera importante ed efficace la crescita delle ife delle specie di
Aspergillus.
Relazione PK/PD In un modello murino di aspergillosi polmonare
(immunosoppressione con idrocortisone, infezione endonasale con Aspergillus
fumigatus) è stata riscontrata una interazione additiva o sinergica della
farmacodinamica di micafungin e amfotericina B.
Meccanismo(i) di resistenza Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono
stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere
esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Ridotta sensibilità alle
echinocandine è stata associata con mutazioni nel gene Fks1 che codifica per la
subunità maggiore della glucano sintetasi.
Concentrazione-limite di sensibilità (breakpoint) I test di sensibilità sono
stati effettuati, con modifiche, in accordo ai metodi previsti dal Clinical and
Laboratory Standard Institute (CLSI) M27-A2 (per le specie di Candida) e M38-A
(per le specie di Aspergillus), rispettivamente. Ad oggi, non sono state
stabilite tecniche standardizzate per misurare la sensibilità degli inibitori
della sintesi dell'1,3-β-D-glucano e i risultati dei test di sensibilità non
hanno necessariamente una correlazione con il risultato clinico.
Sebbene non siano stati stabiliti valori di breakpoint della MIC per le
echinocandine, una MIC ≤ 2 mg/l include >99% di tutte le specie di Candida
isolate in clinica senza escluderne alcuna e rappresenta una concentrazione che
è facilmente mantenuta nell'intervallo posologico. Infezioni causate da specie
di Candida che si trovino in questo intervallo di MIC è probabile che rispondano
alla terapia.
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e col tempo per le
specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in
particolare quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni sono solo
una guida riguardo la probabilità che i microrganismi possano essere o meno
sensibili a micafungin. Dove è possibile, le informazioni sull'intervallo di
resistenza acquisita ai singoli microrganismi in Europa sono indicate fra
parentesi.
Specie solitamente sensibili [intervallo di MIC in Europa, mg/l]
|
Candida albicans [0,007-0,25]
Candida glabrata [0,007-0,12]
Candida tropicalis [0,007-0,12]
Candida krusei [0,015-0,12]
Candida kefyr [0,03-0,06]
Candida parapsilosis [0,12-2]
Candida guilliermondii [0,5]
Candida lusitaniae
[0,12-0,25]
Candida spp. [0,015-0,5] (comprese C. famata, C. dubliniensis, C.
lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C. zeylanoides)
Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus niger
Aspergillus terreus
Aspergillus nidulans
Aspergillus versicolor
La forma miceliale di funghi
dimorfici (per es. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis) |
Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema
|
Nessuna |
Organismi che presentano resistenza intrinseca |
Cryptococcus spp.
Pseudoallescheria spp.
Scedosporium spp.
Fusarium spp.
Trichosporon spp.
Zygomycetes spp. |
Informazioni provenienti da studi clinici Candidemia e Candidosi invasiva:
micafungin (100 mg/die o 2 mg/kg/die) si è dimostrato meglio tollerato e con la
stessa efficacia di amfotericina B liposomiale (3 mg/kg) quale trattamento di
prima linea della candidemia e della candidosi invasiva in uno studio di non
inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale. Micafungin e
amfotericina B liposomiale sono state somministrate per una durata mediana del
trattamento di 15 giorni (intervallo: da 4 a 42 giorni nei pazienti adulti; da
12 a 42 giorni nei bambini). Nei pazienti adulti è stata dimostrata non
inferiorità e risultati simili sono stati dimostrati per la sottopopolazione
pediatrica (inclusi neonati e neonati prematuri). I risultati di efficacia erano
in accordo, e non dipendevano dalla specie di Candida all'origine
dell'infezione, dal sito primario di infezione e dalla condizione di neutropenia
(vedere Tabella). Durante il trattamento, micafungin ha dimostrato, rispetto
all'amfotericina B liposomiale, una riduzione inferiore del picco medio nella
velocità di filtrazione glomerulare stimata (p<0,001) e una minore incidenza di
reazioni correlate all'infusione (p=0,001).
Successo globale di trattamento nel gruppo ''per protocol'', studio sulla
candidosi invasiva
| Micafungin |
Amfotericina B Liposomiale |
Differenza% [95% IC] |
| N |
n (%) |
N |
n (%) |
|
Pazienti adulti |
Successo globale di trattamento |
202 |
181 (89,6) |
190 |
170 (89,5) |
0,1 [-5,9; 6,1] �€ï¿½ |
Successo globale di trattamento in base alle condizioni di neutropenia |
Neutropenia all'inizio del trattamento |
24 |
18 (75,0) |
15 |
12 (80,0) |
0,7 [-5,3; 6,7] �€ï¿½ |
Assenza di neutropenia all'inizio del trattamento |
178 |
163 (91,6) |
175 |
158 (90,3) |
Pazienti Pediatrici |
Successo globale di trattamento |
48 |
35 (72,9) |
50 |
38 (76,0) |
-2,7 [-17,3; 11,9] § |
< 2 anni di età |
26 |
21 (80,8) |
31 |
24 (77,4) |
Neonati prematuri |
10 |
7 (70,0) |
9 |
6 (66,7) |
Neonati (da 0 giorni a < 4 settimane) |
7 |
7 (100) |
5 |
4 (80) |
Da 2 a 15 anni di età |
22 |
14 (63,6) |
19 |
14 (73,7) |
Successo globale di trattamento combinato per pazienti adulti e pediatrici
per specie di Candida |
Candida albicans |
102 |
91 (89,2) |
98 |
89 (90,8) |
|
Specie non-albicans ¶: tutte |
151 |
133 (88,1) |
140 |
123 (87,9) |
C. tropicalis |
59 |
54 (91,5) |
51 |
49 (96,1) |
C. parapsilosis |
48 |
41 (85,4) |
44 |
35 (79,5) |
C. glabrata |
23 |
19 (82,6) |
17 |
14 (82,4) |
C. krusei |
9 |
8 (88,9) |
7 |
6 (85,7) |
�€ï¿½ Differenza nel successo globale di trattamento tra le percentuali dei
gruppi micafungin e amfotericina B liposomiale e relativo intervallo di
confidenza al 95% (α a due code con approssimazione alla distribuzione normale
standardizzata).
�€ï¿½ Aggiustato per lo stato di neutropenia: endpoint primario.
§ Il campione
della popolazione pediatrica non aveva una numerosità tale da permettere
l'analisi di non inferiorità.
¶ Efficacia clinica è stata anche osservata (< 5
pazienti) nelle seguenti specie di Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.
Candidosi esofagea:
in uno studio randomizzato in doppio cieco che ha messo a
confronto micafungin con fluconazolo nel trattamento di prima linea della
candidosi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una dose singola del
farmaco in studio. La durata mediana del trattamento è risultata essere di 14
giorni, e la mediana della dose media giornaliera è stata di 150 mg per
micafungin (n=260) e di 200 mg per fluconazolo (n=258). Un grado endoscopico 0
(diagnosi di guarigione su base endoscopica) alla fine del trattamento è stato
osservato nell'87,7% (228/260) e nell'88,0% (227/258) dei pazienti nel gruppo di
micafungin e fluconazolo rispettivamente (IC al 95% per la differenza: [5,9%,
5,3%]). Il limite inferiore di IC al 95% era al di sopra del margine predefinito
di non-inferiorità del -10%, cosa che dimostra la non-inferiorità. La natura e
l'incidenza degli eventi avversi erano simili fra i due gruppi in trattamento.
Profilassi:
micafungin si è dimostrato più efficace di fluconazolo per la
profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio di sviluppo
di infezioni fungine sistemiche (pazienti sottoposti a trapianto di cellule
staminali ematopoietiche [HSCT] in uno studio randomizzato, in doppio cieco,
multicentrico). Il successo del trattamento è stato definito quale assenza di
una infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del
trattamento e l'assenza di un'infezione sistemica fungina comprovata o probabile
al termine dello studio. La maggior parte dei pazienti (97%, n=882)
manifestavano neutropenia all'inizio del trattamento (< 200 neutrofili/µl). La
neutropenia si è mantenuta per una mediana di 13 giorni. Si è utilizzata una
dose fissa di 50 mg (1,0 mg/kg) per micafungin e 400 mg (8 mg/kg) per
fluconazolo. La durata media del trattamento è stata di 19 giorni per micafungin
e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (n=798) e di 23 giorni per
entrambi i gruppi di trattamento nella popolazione pediatrica (n=84). La
percentuale di successo del trattamento è risultata essere più alta in maniera
statisticamente significativa per micafungin rispetto a fluconazolo (1,6% contro
2,4% in caso di infezioni intercorrenti). Infezioni intercorrenti da Aspergillus
sono state osservate in 1 paziente contro 7 e infezioni intercorrenti da Candida
(breaktdrough infections) comprovate o probabili sono state osservate in 4
pazienti contro 2, nel gruppo micafungin e nel gruppo fluconazolo
rispettivamente. Altre infezioni intercorrenti erano causate da Fusarium (1 e 2
pazienti, rispettivamente) e Zygomycetes (1 e 0 pazienti, rispettivamente). La
natura e l'incidenza delle reazioni avverse erano simili tra i gruppi di
trattamento.
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Assorbimento
Micafungin è un farmaco somministrato per via endovenosa. La
farmacocinetica di micafungin è lineare per un intervallo di dosi giornaliere
da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non ci sono evidenze di accumulo
sistemico dopo somministrazioni ripetute e lo steady-state è raggiunto
generalmente in 4-5 giorni.
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa le concentrazioni di micafungin declinano in maniera biesponenziale. Il farmaco viene rapidamente
distribuito nei tessuti. Nella circolazione sistemica il legame alle proteine
plasmatiche di micafungin è esteso (> 99%) soprattutto con l'albumina. Il legame
con l'albumina è indipendente dalla concentrazione di micafungin (10-100 µg/ml).
Il volume di distribuzione allo steady-state (Vss) è risultato essere
approssimativamente di 18-19 litri.
Metabolismo
Micafungin immodificato è la molecola principale presente nella
circolazione sistemica. E' stato dimostrato che micafungin viene metabolizzato
in diversi composti; di questi, i metaboliti di micafungin M-1 (forma
catecolica), M-2 (forma metossilica di M-1) e M-5 (idrossilazione di una catena
laterale) sono stati identificati nella circolazione sistemica. L'esposizione a
tali metaboliti è bassa e nessuno di essi contribuisce all'efficacia terapeutica
complessiva di micafungin. Nonostante micafungin sia un substrato per il CYP3A
in vitro, l'idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via
metabolica di micafungin in vivo.
Eliminazione ed escrezione
L'emivita media terminale è approssimativamente di
10-17 ore e si mantiene invariata attraverso le dosi fino a 8 mg/kg e dopo
somministrazione singola e ripetuta. La clearance totale è risultata essere di
0,15-0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti e non dipende dalla
dose dopo somministrazione singola e ripetuta. In seguito a singola
somministrazione endovenosa di 14C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l'11,6%
della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci
nell'arco di 28 giorni. Questi dati indicano che l'eliminazione di micafungin è
principalmente non renale. Nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati
rilevati solo in tracce, mentre il metabolita M-5, il metabolita presente in
quantità maggiore, rappresentava un totale pari al 6,5% della molecola
originaria.
Popolazioni speciali
Pazienti pediatrici:
nei pazienti pediatrici i valori di
AUC sono risultati proporzionali alla dose all'interno dell'intervallo di dosi
di 0,5-4 mg/kg. La clearance è risultata essere influenzata dall'età, con valori
medi di circa 1,3 volte maggiori nei bambini più piccoli (2-11 anni) rispetto a
quelli dei bambini più grandi (12-17 anni). I bambini più grandi avevano valori
di clearance simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media
nei neonati prematuri (età gestazionale di circa 26 settimane) è
approssimativamente 5 volte maggiore di quella degli adulti.
Anziani:
quando somministrato come infusione singola di 50 mg in 1ora, la
farmacocinetica di micafungin nell'anziano (età 66-78 anni) era simile a quella
nei soggetti giovani (20-24 anni). Non sono necessari aggiustamenti della dose
negli anziani.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: in uno studio
eseguito su pazienti aventi insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh
di 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungin non ha mostrato significative
differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8). Perciò, non
sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica
da lieve a moderata. La farmacocinetica di micafungin non è stata studiata in
pazienti con grave insufficienza epatica.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale:
una compromissione
renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min) non
influisce significativamente sulla farmacocinetica di micafungin. Non sono
necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Genere/razza:
genere e razza (caucasica, nera e orientale) non influenzano in
maniera significativa i parametri farmacocinetici di micafungin. Non sono
necessari aggiustamenti della dose in rapporto al genere e alla razza.
Lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e tumori epatocellulari
nei ratti si è rivelato dipendente sia dalla dose sia dalla durata del
trattamento con micafungin. Il numero di FAH osservati dopo un periodo di
trattamento di 13 settimane o più lungo è rimasto tale dopo un periodo di
sospensione di 13 settimane e gli stessi FAH si sono trasformati in tumori
epatocellulari durante il seguente periodo libero da trattamenti che copriva
l'intero arco di vita dei ratti. Non sono stati condotti studi standard sulla
carcinogenicità ma lo sviluppo di FAH è stato valutato in femmine di ratto
fino a 20 e 18 mesi dopo l'interruzione di un trattamento di 3 e 6 mesi
rispettivamente. In entrambi gli studi l'aumento dell'incidenza/numero dei
tumori epatocellulari è stato osservato dopo i periodi di interruzione del
trattamento di 18 e 20 mesi sia nel gruppo che aveva utilizzato le alte dosi
di 32 mg/kg/die sia nel gruppo che aveva utilizzato basse dosi (sebbene non
statisticamente rilevante). L'esposizione plasmatica alla presunta soglia per
lo sviluppo dei tumori nel ratto (cioè la dose alla quale non sono rilevati
FAH e tumori epatici) era nello stesso intervallo dell'esposizione clinica. La
rilevanza del potenziale epatocancerogeno di micafungin per l'utilizzo
terapeutico negli esseri umani non è nota.
La tossicologia di micafungin in seguito a somministrazioni ripetute
endovenose nel ratto e/o nel cane ha evidenziato effetti avversi su fegato,
tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili. I livelli di
esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono
rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più
bassi. Conseguentemente, può essere previsto il verificarsi di questi effetti
avversi nell'uso clinico di micafungin su esseri umani.
Durante i test standard di farmacologia tossicologica gli effetti di
micafungin sul rilascio di istamina e gli effetti cardiovascolari erano
manifesti, e, al di sopra di una determinata soglia, sono risultati essere
dipendenti dal tempo di infusione. L'ampliamento del tempo di infusione,
riducendo il picco di concentrazione plasmatica, sembra diminuire questo
effetto.
Durante studi di tossicità per dose ripetuta nel ratto i segni di
epatotossicità consistevano in un aumento degli enzimi epatici e in cambiamenti
degenerativi degli epatociti, accompagnati da segni di rigenerazione
compensatoria. Gli effetti sul fegato nel cane sono rappresentati da aumento del
peso e ipertrofia centrolobulare, e non sono stati osservati cambiamenti
degenerativi degli epatociti.
Nel ratto, la vacuolizzazione dell'epitelio pelvico renale così come la
vacuolizzazione e l'ispessimento (iperplasia) dell'epitelio vescicale sono stati
osservati in studi a dose ripetuta della durata di 26 settimane. In un secondo
studio di 26 settimane l'iperplasia delle cellule transizionali della vescica
urinaria si è verificata con una incidenza decisamente inferiore. Questi
risultati hanno mostrato reversibilità in un periodo di follow-up di 18 mesi. La
durata della somministrazione di micafungin in questi studi nel ratto (6 mesi)
supera la durata usuale della somministrazione di micafungin nei pazienti
(vedere paragrafo 5.1).
Micafungin provoca emolisi nel sangue di coniglio in vitro. Nel ratto, sono
stati osservati segni di anemia emolitica dopo iniezioni in bolo ripetute di
micafungin. In studi su somministrazioni ripetute nel cane, non è stata
osservata anemia emolitica.
Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un
ridotto peso dei cuccioli alla nascita. Nei conigli alla dose di 32 mg/kg/die si
è verificato un aborto. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane
hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale,
aumento del peso dell'epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%);
tuttavia, in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non
sono avvenute. Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli
seminiferi con vacuolizzazione dell'epitelio seminifero e diminuzione degli
spermatozoi nell'epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma
non dopo 13 settimane di trattamento. Nel cane giovane un trattamento di 39
settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e
all'epididimo in maniera dose-dipendente ma, dopo un periodo libero da
trattamenti di 13 settimane, si è osservato un incremento dose-dipendente
relativo a queste lesioni nei gruppi in remissione trattati. In studi di
fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservati
compromissioni della fertilità maschile o femminile.
Micafungin non è risultato mutageno o clastogenico quando valutato in una
batteria standard di test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla
sintesi di DNA non programmata che utilizzava epatociti di ratto.
Lattosio monoidrato
Acido citrico anidro (per aggiustare il pH)
Sodio
idrossido (per aggiustare il pH)
Questo medicinale non deve essere miscelato o infuso con altri prodotti ad
eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino non aperto: 3 anni.
Concentrato ricostituito in flaconcino:
La stabilità chimica e fisica nelle
condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C se ricostituito con
sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml
(5%) soluzione per infusione.
Soluzione per infusione diluita:
La stabilità chimica e fisica nelle
condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 96 ore a 25°C se conservata al riparo
dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione
o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.
Mycamine non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico le
soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente. Se non
utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima
dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a
temperature pari a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione abbiano
avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.
Flaconcini non aperti: questo medicinale non richiede alcuna condizione
particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito
vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con tappo di gomma di
isoprene-isobutilene (Teflon-laminato) e capsula rimuovibile. Il flaconcino è
avvolto con una pellicola protettiva per gli UV.
Fornito in confezioni da 1 flaconcino.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Mycamine non deve essere miscelata o infusa insieme ad altri prodotti ad
eccezione di quelli indicati di seguito. Mycamine viene ricostituita e diluita a
temperatura ambiente e in asepsi come segue:
1. Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo
con alcool.
2. Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in
asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) oppure
di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ml (5%) (prelevati da un flacone/sacca
da 100 ml). Anche se il concentrato sviluppa schiuma, è necessario porre la
massima attenzione per rendere minima la quantità di schiuma generata. Deve
essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Mycamine per ottenere
la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).
3. Ruotare il flaconcino con delicatezza. NON AGITARE. La polvere si
dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente.
Il flaconcino è monouso. Si prega quindi di eliminare immediatamente il
concentrato ricostitutito non utilizzato.
4. Aspirare tutto il concentrato, una volta ricostituito, da ciascun
flaconcino e trasferirlo nel flacone/sacca da infusione da cui era stato in
origine prelevato. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata
immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione è stata
dimostrata per 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita
come descritto precedentemente.
5. Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca da infusione per favorire la
dispersione della soluzione diluita ma NON agitare per evitare il formarsi di
schiuma. Se la soluzione si presenta torbida o è precipitata, non utilizzarla.
6. Inserire il flacone/la sacca da infusione contenente la soluzione per
infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla
dalla luce.
Preparazione della soluzione per infusione
Dose (mg) |
Flaconcino di Mycamine da utilizzare (mg/flaconcino) |
Volume di sodio cloruro (0,9%) o di glucosio (5%) da aggiungere ad ogni
flaconcino |
Volume (concentrazione) della polvere ricostituita |
Infusione Standard (portata a 100 ml) Concentrazione finale |
50 |
1 x 50 |
5 ml |
circa 5 ml (10 mg/ml) |
0,5 mg/ml |
100 |
1 x 100 |
5 ml |
circa 5 ml (20 mg/ml) |
1,0 mg/ml |
150 |
1 x 100 + 1 x 50 |
5 ml |
circa 10 ml |
1,5 mg/ml |
200 |
2 x 100 |
5 ml |
circa 10 ml |
2,0 mg/ml |
Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata
tramite infusione endovenosa approssimativamente nell'arco di 1 ora.
Astellas Pharma Europe B.V. Elisabetdhof 19 2353 EW Leiderdorp Paesi Bassi
EU/1/08/448/002
25/04/2008
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito
web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA)