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NEBID
Ciascun ml di soluzione contiene 250 mg di testosterone undecanoato corrispondenti a 157,9 mg di testosterone.
Ciascuna fiala da 4 ml di soluzione iniettabile contiene 1000 mg di testosterone undecanoato.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione oleosa limpida, giallastra.
Terapia sostitutiva del testosterone per l'ipogonadismo maschile nei casi in cui la carenza di testosterone sia stata confermata da dati clinici e test biochimici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
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Uso intramuscolare.
Pazienti adulti e anziani di sesso maschile
Una fiala di Nebid (corrispondente a 1000 mg di testosterone undecanoato) viene iniettata ogni 10-14 settimane. Le iniezioni praticate con tale frequenza sono in grado di mantenere livelli sufficienti di testosterone, senza causare accumulo.
Le iniezioni devono essere somministrate molto lentamente. Prestare attenzione a iniettare Nebid in sede glutea profonda osservando le normali precauzioni per la somministrazione intramuscolare. Prestare particolare attenzione al fine di evitare l’iniezione intravasale. Il contenuto di una fiala deve essere iniettato per via intramuscolare subito dopo l’apertura della fiala.
Inizio del trattamento:
Si raccomanda di misurare i livelli sierici di testosterone prima dell'inizio del trattamento e nel periodo iniziale del trattamento. A seconda dei livelli sierici di testosterone e dei sintomi clinici, il primo intervallo tra le iniezioni può essere ridotto fino a un minimo di 6 settimane rispetto all’intervallo consigliato di 10-14 settimane per il mantenimento. Con questa dose di carico, è possibile raggiungere più rapidamente sufficienti livelli di equilibrio (steady-state) di testosterone.
Mantenimento e personalizzazione del trattamento:
L'intervallo tra le iniezioni deve essere compreso nel range consigliato di 10-14 settimane. Durante la terapia di mantenimento è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di testosterone. Si consiglia di misurare regolarmente i livelli sierici di testosterone. Le misurazioni devono essere effettuate al termine di un intervallo tra un’iniezione e l’altra, unitamente alla valutazione dei sintomi clinici. I livelli sierici non devono superare il terzo più basso della norma. Livelli sierici inferiori alla norma indicano la necessità di ridurre tale intervallo. In caso invece di livelli sierici elevati, si può esaminare la possibilità di estendere l’intervallo tra le iniezioni.
Bambini e adolescenti:
Nebid è controindicato per bambini e adolescenti e non è stato valutato clinicamente in pazienti maschi al di sotto dei 18 anni di età.
L’uso di Nebid è controindicato nel carcinoma androgeno-dipendente della prostata o della ghiandola mammaria maschile, in casi di tumori al fegato presenti o pregressi;ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Non è raccomandato l’utilizzo di Nebid in bambini e adolescenti.
Nebid deve essere somministrato solo in caso di accertato ipogonadismo (ipergonadotropo e ipogonadotropo) e dopo aver escluso, prima dell’inizio del trattamento, altre eziologie, responsabili dei sintomi. La carenza di testosterone deve essere chiaramente dimostrata da sintomi clinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, modifiche della struttura corporea, astenia, calo della libido, disfunzione erettile, ecc.) e confermata da due distinte misurazioni dei livelli di testosterone nel sangue.
L’esperienza nell’uso di Nebid in pazienti anziani al di sopra dei 65 anni di età è limitata. Attualmente, non esiste un parere unanime sui valori di riferimento del testosterone specifici per l’età. Tuttavia, si deve tenere presente che dal punto di vista fisiologico i livelli sierici di testosterone diminuiscono con l’invecchiamento.
Esami medici:
Prima di iniziare la terapia con testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad una visita approfondita per escludere il rischio di un tumore alla prostata preesistente. I pazienti che assumono una terapia testosteronica devono essere sottoposti a un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica (esplorazione rettale e determinazione del PSA sierico) e delle mammelle, secondo i metodi consigliati, almeno una volta all’anno e due volte all’anno per i pazienti anziani e quelli a rischio (quelli che presentano fattori clinici o familiari).
Nei pazienti sottoposti a terapia androgenica a lungo termine, oltre agli esami di laboratorio relativi alla concentrazione di testosterone, si devono controllare periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito e test di funzionalità epatica.
A causa della variabilità dei risultati di laboratorio, tutti gli esami per la determinazione del testosterone devono essere effettuati presso lo stesso laboratorio.
Tumori:
Gli androgeni possono accelerare la progressione del tumore subclinico alla prostata e dell’iperplasia prostatica benigna.
Nebid deve essere usato con cautela in pazienti oncologici a rischio di ipercalcemia (e ipercalciuria associata) a causa di metastasi ossee. In questi pazienti è consigliabile il regolare monitoraggio della concentrazione sierica di calcio.
Nei pazienti che assumono una terapia sostitutiva del testosterone sono stati riferiti raramente tumori epatici benigni e maligni.
Altre condizioni:
Nei pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale o da cardiopatia ischemica il trattamento con testosterone può causare gravi complicanze caratterizzate da edema con o senza insufficienza cardiaca congestizia. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non esistono studi in grado di dimostrare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, pertanto in questi pazienti la terapia sostitutiva del testosterone va usata con cautela.
Come regola generale, si raccomanda di limitare sempre l’impiego di iniezioni intramuscolari in pazienti con disordini della coagulazione sanguigna acquisiti o ereditari.
Nebid deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia ed emicrania, poiché tali condizioni si possono aggravare.
Si può verificare un aumento della sensibilità all’insulina nei pazienti trattati con androgeni che raggiungono concentrazioni plasmatiche normali di testosterone a seguito della terapia sostitutiva.
Alcuni sintomi clinici, quali irritabilità, nervosismo, aumento ponderale, erezioni prolungate o frequenti possono indicare un’eccessiva esposizione agli androgeni con conseguente necessità di un adeguamento del dosaggio.
L’apnea notturna preesistente può risultare potenziata.
Gli atleti trattati con testosterone come terapia sostituiva nell’ipogonadismo maschile primario e secondario devono essere informati del fatto che il farmaco contiene un principio attivo che può dar luogo a risultati positivi nei test anti-doping.
Gli androgeni non sono indicati per aumentare lo sviluppo muscolare in individui sani o per aumentare la capacità fisica.
L’assunzione di Nebid deve essere interrotta se i sintomi di un’eccessiva esposizione agli androgeni persistono o ricompaiono durante il trattamento con il dosaggio consigliato.
Somministrazione:
Nebid deve essere iniettato per via intramuscolare. L’esperienza mostra che le reazioni di breve durata (tosse impellente, colpi di tosse, sofferenza respiratoria) che si manifestano in rari casi durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzioni oleose, possono essere evitate iniettando la soluzione molto lentamente.
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Anticoagulanti orali:
Si è osservato che il testosterone ed i suoi derivati aumentano l’attività degli anticoagulanti orali. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono uno stretto monitoraggio, soprattutto all’inizio o alla fine della terapia androgenica. Si consiglia di intensificare il monitoraggio del tempo di protrombina e frequenti determinazioni dell’INR.
Interazioni di altro genere
La somministrazione concomitante di testosterone e ACTH o corticosteroidi può aumentare la formazione di edemi, pertanto questi principi attivi devono essere somministrati con cautela, in particolare in pazienti affetti da cardiopatie o epatopatie o da pazienti con una predisposizione all’edema.
Interazioni con gli esami di laboratorio: gli androgeni possono diminuire i livelli di globulina legante la tirosina diminuendo così i livelli sierici totali di T4 e aumentando la captazione di T3 e T4 su resina. I livelli dell’ormone tiroideo libero rimangono però inalterati e non esistono prove cliniche di disfunzione tiroidea.
L’uso di Nebid è controindicato nelle donne e il farmaco non deve essere assunto in gravidanza o durante l’allattamento al seno.
Nebid non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
L’effetto avverso osservato più di frequente è il dolore in sede d’iniezione (10%).
In studi clinici sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, con sospetta correlazione a Nebid (classificati utilizzando i termini e i distretti corporei definiti dal sistema HARTS):
| Sistema/Apparato | Effetti indesiderati comuni* (>1/100, < 1/10) |
| Apparato digerente | diarrea |
| Apparato muscoloscheletrico | dolore agli arti, artralgia |
| Sistema nervoso | vertigini, aumento della sudorazione, cefalea |
| Sistema respiratorio | disturbi respiratori |
| Cute e annessi | acne, dolore alla mammella, ginecomastia, prurito, alterazioni cutanee |
| Apparato urogenitale | dolore testicolare, disturbi alla prostata |
| Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione | ematoma sottocutaneo nella sede dell’iniezione |
*) A causa del ridotto campione di studi, la frequenza di ciascun effetto indesiderato osservato con una relazione causale suggerita rientra come minimo nella categoria comune (>1/100).
In letteratura sono riportati i seguenti effetti indesiderati causati da preparati contenenti testosterone:
| Sistema/Apparato | Effetti indesiderati |
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | rari casi di policitemia (eritrocitosi) |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | aumento ponderale, alterazioni elettrolitiche (ritenzione di sodio, cloruro, potassio, calcio, fosfato inorganico e ritenzione idrica) durante un trattamento con dosi elevate e/o un trattamento prolungato. |
| Apparato muscoloscheletrico | crampi muscolari |
| Sistema nervoso | nervosismo, ostilità, depressione |
| Apparato respiratorio | apnea notturna |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | in casi estremamente rari ittero e anomalie nei test di funzionalità epatica |
| Cute e annessi | possono manifestarsi varie reazioni cutanee, tra cui acne, seborrea e alopecia |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | alterazioni della libido, maggiore frequenza di erezioni; la terapia con dosi elevate di preparati di testosterone normalmente interrompe in modo reversibile o riduce la spermatogenesi, riducendo le dimensioni dei testicoli; la terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo può in rari casi provocare erezioni persistenti e dolorose (priapismo), anomalie prostatiche, tumore alla prostata**, ostruzione urinaria |
| Disturbi generali e alterazioni della sede di somministrazione | la somministrazione di testosterone in dosi elevate o a lungo termine causa occasionale incremento della tendenza alla ritenzione idrica e all’edema; possono verificarsi reazioni di ipersensibilità |
**) I dati relativi al rischio di tumore alla prostata associato alla terapia testosteronica non consentono di trarre conclusioni certe.
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Non è necessario adottare alcuna particolare misura terapeutica in seguito a sovradosaggio, ad esclusione dell’interruzione della terapia farmacologica o della riduzione del dosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: androgeni, derivati del 3-ossoandrostene (4)
Codice ATC: G03B A03
Il testosterone undecanoato è un estere dell’androgeno normalmente presente in natura, il testosterone. La forma attiva, il testosterone, si forma per eliminazione della catena laterale.
Il testosterone è il più importante androgeno maschile, principalmente sintetizzato nei testicoli e, in misura minore, nella corteccia surrenale.
Il testosterone è responsabile dell’espressione dei caratteri maschili durante lo sviluppo fetale, della prima infanzia e della pubertà e quindi della conservazione del fenotipo maschile e delle funzioni androgeno-dipendenti (ad es. spermatogenesi, ghiandole sessuali accessorie). Svolge inoltre funzioni a livello, ad es., di cute, muscoli, scheletro, reni, fegato, midollo osseo e sistema nervoso centrale.
A seconda dell’organo target, l’ attività del testosterone è prevalentemente androgenica (ad es. prostata, vescicole seminali, epididimi) o proteico-anabolica (muscolo, osso, ematopoiesi, reni, fegato).
Gli effetti del testosterone in alcuni organi aumentano a seguito di conversione periferica di testosterone in estradiolo, che si lega a recettori per gli estrogeni nel nucleo delle cellule bersaglio, ad esempio le cellule della ghiandola pituitaria, adipe, cervello, ossa e cellule di Leydig del testicolo.
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Assorbimento:
Nebid è una forma farmaceutica deposito a lento rilascio di testosterone undecanoato con somministrazione intramuscolare, ed elude l’effetto di primo passaggio. A seguito dell’iniezione intramuscolare di testosterone undecanoato sotto forma di soluzione oleosa, il composto viene gradualmente rilasciato e quasi completamente scisso dalle esterasi sieriche in testosterone ed acido undecanoico. Un giorno dopo la somministrazione è possibile osservare un incremento dei livelli sierici di testosterone al di sopra dei valori basali.
Condizioni di equilibrio (Steady-state)
In seguito alla prima iniezione intramuscolare di 1000 mg di testosterone undecanoato in pazienti maschi ipogonadici, dopo 7 giorni sono stati ottenuti valori medi di Cmax pari a 38 nmol/l (11 ng/ml). La seconda dose è stata somministrata 6 settimane dopo la prima iniezione e sono state raggiunte concentrazioni massime di testosterone pari a circa 50 nmol/l (15 ng/ml). Nel corso delle 3 somministrazioni successive è stato mantenuto un intervallo di dosaggio costante di 10 settimane e le condizioni di equilibrio sono state raggiunte tra la terza e la quinta somministrazione. I valori medi di Cmax e di Cmin di testosterone allo steady-state erano rispettivamente 37 (11 ng/ml) e 16 nmol/l (5 ng/ml). La variabilità media intra e inter-individuale (coefficiente di variazione, %) dei valori di Cmin era rispettivamente del 22% (intervallo: 9-28%) e del 34% (intervallo: 25-48%).
Distribuzione:
Nel siero dei pazienti maschi, circa il 98% del testosterone circolante si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all’albumina. Solo la frazione libera di testosterone è considerata biologicamente attiva.A seguito di infusione endovenosa di testosterone in pazienti maschi anziani, l’emivita di eliminazione del testosterone era di circa un’ora ed è stato rilevato un volume apparente di distribuzione di circa 1,0 l/kg.
Metabolismo:
Il testosterone generato mediante scissione dell’estere dal testosterone undecanoato viene metabolizzato ed escreto nello stesso modo del testosterone endogeno. L’acido undecanoico è metabolizzato mediante ß-ossidazione nello stesso modo degli altri acidi carbossilici alifatici. I metaboliti attivi principali del testosterone sono l’estradiolo e il diidrotestosterone.
Eliminazione:
Il testosterone è soggetto a estensivo metabolismo epatico ed extra-epatico. A seguito di somministrazione di testosterone radiomarcato, circa il 90% della radioattività compare nell’urina sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e solforico, mentre il 6% è presente nelle feci a seguito di circolazione enteropatica. I prodotti urinari includono androsterone e etiocolanolone. A seguito della somministrazione intramuscolare di questa formulazione "depot", la velocità di rilascio è caratterizzata da un’emivita di 90±40 giorni.
Gli studi tossicologici non hanno rivelato effetti diversi da quelli spiegabili sulla base del profilo ormonale di Nebid.
Il testosterone è risultato non-mutageno in vitro utilizzando il modello di reversione della mutazione (test di Ames) o le cellule ovariche di criceto. In studi su animali da laboratorio è stato scoperto un rapporto tra il trattamento androgenico e certi tipi di tumore. Dati sperimentali sui ratti hanno dimostrato un'aumentata incidenza di tumore alla prostata dopo il trattamento con testosterone.
È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di alcuni tipi di tumore indotti da agenti cancerogeni noti. La rilevanza clinica di quest’ultima osservazione non è nota.
Studi sulla fertilità condotti su roditori e primati hanno dimostrato che il trattamento con il testosterone può compromettere la fertilità sopprimendo la spermatogenesi in misura dose-dipendente.
Benzile benzoato,
olio di ricino raffinato
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
5 anni.
Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l’apertura della confezione.
Il medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione.
Fiale (di tipo I) in vetro color ambra da 5 ml, con un volume di riempimento di 4 ml.
Confezione: 1 fiala da 4 ml
La soluzione iniettabile deve essere controllata visivamente prima dell’uso; devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide prive di particelle in sospensione.
Il farmaco è monouso; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano
1 fiala da 4 ml AIC n. 037051012/M
25/10/2006
01/06/2007