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NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film
NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film
NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 50 mg contiene:
losartan potassico 50 mg pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o
0,108 mEq.
Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 100 mg contiene:
losartan potassico 100 mg pari a losartan 91,52 mg e a potassio 8,48 mg o
0,216 mEq.
Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 12,5 mg contiene:
losartan potassico12,5 mg pari a losartan 11,44 mg e a potassio 1,06 mg o
0,027 mEq.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
Compresse rivestite con film.
Ipertensione
NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa.
NEO-LOTAN è indicato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare
sinistra per ridurre il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari,
rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.
Insufficienza cardiaca
NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, quando
il trattamento con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato. Non sono
da trasferire ad una terapia con NEO-LOTAN i pazienti con insufficienza cardiaca
che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore.
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NEO-LOTAN può essere somministrato durante o fuori dai pasti.
NEO-LOTAN può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi.
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di mantenimento è di
solito 50 mg in monosomministrazione giornaliera. L'effetto antiipertensivo
massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti
possono trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in
monosomministrazione giornaliera.
In caso di pazienti ipovolemici (per es. quelli trattati con alte dosi di
diuretico), si deve considerare una dose iniziale di 25 mg in
monosomministrazione giornaliera (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso).
In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale, compresi gli
emodializzati, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio iniziale. Una dose
più bassa va considerata nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica
(vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra: il dosaggio iniziale
è usualmente di 50 mg di NEO-LOTAN in monosomministrazione giornaliera. In base
alla risposta pressoria, si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide
e/o il dosaggio di NEO-LOTAN deve essere aumentato a 100 mg in
monosomministrazione giornaliera.
Insufficienza cardiaca
Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è
12,5 mg (1 compressa di NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film) in
monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio deve essere in genere titolato ad
intervalli settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al
giorno) fino a raggiungere il dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di
NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film) in monosomministrazione
giornaliera, in base alla tollerabilità del paziente.
NEO-LOTAN è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o
ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico.
Gravidanza. Allattamento (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento). Età
pediatrica (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso
pediatrico).
Ipersensibilità: angioedema (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
In pazienti ipovolemici (per es. in quelli trattati con alte dosi di
diuretico) può verificarsi un'ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno
corrette prima della somministrazione di NEO-LOTAN oppure quest'ultimo va
utilizzato ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere sezione 4.2 Posologia e
modo di somministrazione).
Compromissione della funzione epatica
In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi aumenti delle
concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di
pazienti con anamnesi di compromissione epatica deve essere preso in
considerazione un dosaggio inferiore (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e sezione 5. PROPRIET�€ FARMACOLOGICHE - 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Compromissione della funzione renale
In individui sensibili, come conseguenza dell'inibizione del sistema
renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale
inclusa l'insufficienza renale; questi cambiamenti della funzione renale possono
essere reversibili con la sospensione della terapia.
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare
l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale
dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico. Con
NEO-LOTAN sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione
renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il
farmaco è controindicato in età pediatrica.
Uso in pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare
sinistra
In uno studio su pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra,
NEO-LOTAN ha dimostrato di diminuire il rischio di ictus ed attacco cardiaco e
di contribuire a prolungare la vita dei pazienti. Questi effetti benefici, che
sono stati osservati in confronto al trattamento con un altro farmaco
antiipertensivo, l'atenololo, non sono tuttavia risultati applicabili anche ai
pazienti di razza nera.
Questo medicinale contiene lattosio, pertanto, i pazienti con malattie
ereditarie rare come l'intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o la
sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo
medicinale.
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Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate interazioni
medicamentose di rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin,
cimetidina, fenobarbitale, ketoconazolo ed eritromicina. E' stata riferita una
riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo. Non
sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni.
Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso
concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio,
spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti
del sale da cucina che contengono potassio possono comportare aumenti della
potassiemia.
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti
tossici sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio
con ACE inibitori. Sono stati riportati casi molto rari anche con gli
antagonisti del recettore dell'angiotensina II. La co-somministrazione di litio
e losartan deve essere effettuata con cautela. Se tale associazione fosse
necessaria, è consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante l'uso
concomitante.
Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell'angiotensina II
sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei
(per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico (>3g/die), e
FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto
anti-ipertensivo.
Come con gli Ace-inibitori, l'uso concomitante di Antagonisti
dell'angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento
della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed
aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con
pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere
somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere
adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio
della funzione renale all'inizio della terapia concomitante.
Uso in gravidanza
NEO-LOTAN è controindicato in gravidanza.
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se
somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono
causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di
gravidanza, NEO-LOTAN va sospeso al più presto possibile.
Sebbene non esistano informazioni sull'uso di NEO-LOTAN nelle donne in
gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e
neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli
effetti sul sistema renina-angiotensina. Nell'uomo, la perfusione renale del
feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel
secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se
NEO-LOTAN viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di
gravidanza.
Uso durante l'allattamento
NEO-LOTAN è controindicato durante l'allattamento.
Non è noto se nell'uomo NEO-LOTAN sia escreto nel latte materno. Comunque, è
stato evidenziato che, nel latte di ratto, sono presenti livelli significativi
di losartan e del suo metabolita attivo. A causa dei potenziali effetti
indesiderati nel neonato durante l'allattamento, va deciso se sospendere
l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la
madre.
Non esistono dati che indicano che NEO-LOTAN interferisce sulla capacità di
guidare e sull'uso di macchinari.
Il profilo di sicurezza di NEO-LOTAN è stato valutato in oltre 2.500 pazienti
trattati per l'ipertensione essenziale.
Il trattamento con NEO-LOTAN è stato, in genere, ben tollerato; gli effetti
collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria e non è stata
necessaria la sospensione del trattamento. L'incidenza globale di effetti
collaterali riportati con NEO-LOTAN è stata comparabile a quella rilevata con
placebo.
Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è
stato l'unico effetto collaterale riportato come correlato al farmaco che si è
verificato con una incidenza più elevata di quella osservata con il placebo
nell'1% o più dei pazienti trattati con NEO-LOTAN. Inoltre, gli effetti
ortostatici correlati alla dose sono stati rilevati in meno dell'1% dei
pazienti. Raramente è stato riportato rash, quantunque negli studi clinici
controllati l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con placebo.
In questi studi clinici per l'ipertensione essenziale, controllati, in doppio
cieco, i seguenti eventi indesiderati riportati con NEO-LOTAN si sono verificati
nel ≥ 1% dei pazienti, indipendentemente dalla relazione con il farmaco:
|
|
NEO-LOTAN (n=2085)
|
Placebo (n=535)
|
|
Organismo nella sua interezza
|
|
Dolore addominale
|
1,7
|
1,7
|
|
Astenia/faticabilità
|
3,8
|
3,9
|
|
Dolore toracico
|
1,1
|
2,6
|
|
Edema/gonfiore
|
1,7
|
1,9
|
|
Apparato cardiovascolare
|
|
Palpitazioni
|
1,0
|
0,4
|
|
Tachicardia
|
1,0
|
1,7
|
|
Apparato digerente
|
|
Diarrea
|
1,9
|
1,9
|
|
Dispepsia
|
1,1
|
1,5
|
|
Nausea
|
1,8
|
2,8
|
|
Apparato muscoloscheletrico
|
|
Dolore dorsale
|
1,6
|
1,1
|
|
Crampi muscolari
|
1,0
|
1,1
|
|
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
|
|
Capogiro
|
4,1
|
2,4
|
|
Cefalea
|
14,1
|
17,2
|
|
Insonnia
|
1,1
|
0,7
|
|
Apparato respiratorio
|
|
Tosse
|
3,1
|
2,6
|
|
Congestione nasale
|
1,3
|
1,1
|
|
Faringite
|
1,5
|
2,6
|
|
Disturbi dei seni
|
1,0
|
1,3
|
|
Infezioni del tratto respiratorio superiore
|
6,5
|
5,6
|
In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia
ventricolare sinistra NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti
collaterali più comuni legati all'uso del farmaco sono stati capogiro,
astenia/faticabilità e vertigini.
In studi clinici controllati per l'insufficienza cardiaca NEO-LOTAN è stato
generalmente ben tollerato. Gli eventi indesiderati osservati sono stati quelli
previsti per questo tipo di pazienti. I più comuni eventi indesiderati correlati
al farmaco sono stati capogiro ed ipotensione.
Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati segnalati i seguenti
eventi indesiderati:
Alterazioni del Sistema immunitario: reazioni anafilattiche; raramente è
stato riportato angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide
causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del
faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi
pazienti, l'angioedema si era già verificato con altri farmaci, compresi gli
ACE-inibitori. E' stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di
Schönlein-Henoch.
Alterazioni dell'Apparato gastrointestinale: epatite (riportata raramente),
alterazioni della funzione epatica, vomito.
Alterazioni del Sangue e del Sistema linfatico: anemia, trombocitopenia
(riportata raramente).
Alterazioni dell'Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
mialgia, artralgia.
Alterazioni del Sistema nervoso/Disturbi psichiatrici: emicrania, disgeusia.
Alterazioni dell'Apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse.
Alterazioni della Cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito,
eritroderma.
Parametri di Laboratorio
Negli studi clinici controllati per l'ipertensione essenziale, raramente sono
state associate alla somministrazione di NEO-LOTAN alterazioni di rilevanza
clinica dei parametri standard di laboratorio.
L'iperpotassiemia (potassio sierico >5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5%
dei pazienti negli studi clinici sull'ipertensione.
In uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo II con proteinuria, è
stata segnalata iperkalemia nel 9,9% dei pazienti trattati con NEO-LOTAN e nel
3,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere sezione 4.4 Speciali Avvertenze e
Precauzioni per l'uso, Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico).
Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in genere si sono
risolti con la sospensione della terapia.
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Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.
Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e
tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia.
Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di
supporto, come l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo
mediante emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: - antagonisti dell'angiotensina II
Codice ATC C09CA01
NEO-LOTAN è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il primo di una
nuova classe di farmaci antiipertensivi.
Meccanismo d'azione
In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega
selettivamente al recettore AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es.
muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola
diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio
dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle
cellule muscolari lisce.
In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico
farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano ogni attività fisiologicamente
rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di
sintesi.
Con la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo
dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento
dell'attività della renina plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina
II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attività
antiipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone
plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II.
Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca
altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione
cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II),
l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del
recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o
l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%) non sono associati al
losartan.
E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e
angiotensina II, senza interferire con le risposte alla bradichinina; un dato
che concorda con la specificità del meccanismo d'azione del losartan. Al
contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la risposta
all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza alterare la
risposta all'angiotensina II. Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica
tra losartan e ACE-inibitori.
Generalmente il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico
sierico (di solito < 0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia
cronica.
Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato
sulla noradrenalina plasmatica.
L'efficacia di NEO-LOTAN è indipendente dall'età (< 65 e > 65 anni) e dal
sesso dei pazienti ipertesi.
Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici tiazidici, gli
effetti ipotensivi di NEO-LOTAN sono approssimativamente additivi.
Studi sull'ipertensione
Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN a
pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni
statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica;
negli studi clinici fino ad un anno, l'effetto antiipertensivo si è mantenuto
per tutta la durata dello studio. La misurazione della pressione arteriosa a
fine effetto (24 ore dopo la dose), rispetto al picco (5-6 ore dopo la dose), ha
mostrato una riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa
nell'arco delle 24 ore. L'effetto antiipertensivo ha, inoltre, avuto un
andamento parallelo al ritmo fisiologico della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione
arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell'effetto rilevato 5-6 ore
dopo la dose. La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi
non ha causato un brusco effetto "rebound" della pressione arteriosa. Nonostante
la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di
NEO-LOTAN non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza
cardiaca.
Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension.
Riferimento: "The Lancet", vol. 359, 23 marzo 2002).
In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata
(durata media del trattamento: 3,9 anni; follow-up medio: 4,8 anni) condotto vs.
atenololo su oltre 9100 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
documentata all'ECG, NEO-LOTAN ha dimostrato un effetto protettivo a livello
cardiovascolare, riducendo il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari,
rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con NEO-LOTAN 50 mg o
atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato
raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), sono stati
aggiunti prima idroclorotiazide (12,5mg) e, al bisogno, il dosaggio di NEO-LOTAN
o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione
giornaliera. Per raggiungere il livello pressorio desiderato, sono stati
inseriti nel regime terapeutico in caso di necessità altri trattamenti
antiipertensivi (per es., aumento della dose di idroclorotiazide a 25 mg o
aggiunta di altri diuretici, calcioantagonisti, alfabloccanti o farmaci ad
azione centrale ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o
betabloccanti). Al fine di controllare la pressione arteriosa, i pazienti in
entrambi i bracci di trattamento dello studio LIFE sono stati trattati in
somministrazione concomitante con idroclorotiazide per la maggior parte del
periodo di trattamento con il farmaco in studio (73,9% e 72,4% dei giorni nei
bracci NEO-LOTAN ed atenololo, rispettivamente).
Nello studio, l'endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità
cardiovascolare misurate dalla riduzione dell'incidenza combinata di decesso
cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN ha dato luogo ad
una riduzione del rischio dell'endpoint composito primario del 13% rispetto al
controllo (508 eventi nel gruppo Neo-lotan vs 588 eventi nel gruppo trattato con
atenololo; p=0,021). Inoltre, per la componente dell'endpoint rappresentata dal
solo ictus, la riduzione del rischio è stata del 25% con NEO-LOTAN rispetto al
controllo (232 eventi nel gruppo Neo-lotan vs 309 eventi nel gruppo trattato con
atenololo; p=0,001). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del
miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di
trattamento. Gli effetti di NEO-LOTAN sull'endpoint primario composito sono
risultati andare al di là dei benefici apportati in termini di esclusivo
controllo pressorio.
Gli effetti di NEO-LOTAN rispetto ad atenololo in termini di morbilità e
mortalità cardiovascolare sono stati esaminati in sottogruppi di pazienti con
storia di diabete mellito al basale (n=1195) o di ipertensione sistolica isolata
(ISH) (n=1326). Per l'endpoint composito primario, i risultati osservati in
questi sottogruppi sono risultati in linea con i benefici del trattamento con
NEO-LOTAN osservati nell'insieme della popolazione in studio: nei pazienti
diabetici, è stato osservato un 24% di riduzione del rischio (p=0,03) ed in
pazienti con ipertensione sistolica isolata è stato osservato un 25% di
riduzione del rischio (p=0,06). Coerentemente con i risultati osservati
nell'insieme della popolazione, la riduzione dell'ictus ha contribuito in misura
importante al beneficio osservato in pazienti con diabete o ISH.
Per i pazienti ipertesi con ipertrofia del ventricolo sinistro, NEO-LOTAN
rappresenta una formulazione alternativa adatta nei pazienti che verrebbero
altrimenti trattati con losartan più idroclorotiazide in concomitanza in
monosomministrazione giornaliera per la riduzione di morbilità e mortalità
cardiovascolare.
Razza: sulla base dello studio LIFE, i benefici di NEO-LOTAN sulla mortalità
e morbilità cardiovascolare nei confronti di atenololo non sono applicabili ai
pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra,
sebbene entrambi i regimi terapeutici abbiano diminuito efficacemente la
pressione arteriosa in pazienti di razza nera. In questo studio i pazienti di
razza nera del gruppo atenololo (n=263), rispetto a quelli del gruppo Neo-lotan
(n=270), sono risultati a rischio minore dell'endpoint composito primario (11%
vs 17%, rispettivamente; p=0,03).
In questo studio NEO-LOTAN ha dimostrato una buona tollerabilità con ridotta
incidenza, rispetto al gruppo di controllo, di interruzioni dovute ad effetti
collaterali.
Studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Receptor Antagonist Losartan. Riferimento: "The New England Journal of Medicine,
vol. 345, n. 12, 20 settembre 2001).
In questo ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato,
controllato con placebo, della durata media di 3,4 anni, NEO-LOTAN,
somministrato nel contesto di una terapia convenzionale (che poteva comprendere
diuretici, calcioantagonisti, alfa- o beta-bloccanti ed altri farmaci
antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di ACE-inibitori ed
antagonisti dell'angiotensina II), ha determinato effetti protettivi a livello
renale in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia. Obiettivo dello
studio era la dimostrazione degli effetti protettivi di NEO-LOTAN nei confronti
ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio. I risultati dello
studio hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN più terapia convenzionale
ha determinato una riduzione significativa del rischio dell'endpoint primario
composito costituito dal raddoppio dei valori di creatinina sierica, malattia
renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso
rispetto al placebo più terapia convenzionale.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e
sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita
attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità
sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo
metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4
ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica
sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato
somministrato dopo un pasto standard.
Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica di origine
alcolica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo
metabolita attivo sono state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di
quelle osservate in volontari giovani di sesso maschile.
Distribuzione
Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine
plasmatiche (>99%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del
losartan è 34 litri. Studi su ratti indicano che il passaggio del losartan
attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale
viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o
endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività presente nel plasma
viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa
l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una
conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita
attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa
600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del
suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il
losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta
invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo. Le
farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento
lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan di 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del
suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita
terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg
in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel
plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per
via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato
con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il
58% nelle feci.
Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con
l'emodialisi.
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Tossicità acuta
Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio
rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e
1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un
paziente di 50 kg).
Tossicità cronica
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi
terapeutici.
Carcinogenesi
Il losartan non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi
tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini
dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita
farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di
quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del losartan di circa 270 e 150
volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).
Mutagenesi
I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan
sono risultati negativi. Inoltre, non è stata evidenziata genotossicità diretta
in test in vitro.
Tossicità su Sviluppo e Riproduzione
In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan
fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate
interferenze con la fertilità e la riproduzione. I margini dell'esposizione
sistemica per il losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo
conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo
con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte (ratti
maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).
Il losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel
neonato di ratto. Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o
tossicità renale. Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati
vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della
gravidanza o durante l'allattamento.
NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa,
titanio diossido.
NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato,
magnesio stearato, cera carnauba, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio
diossido.
NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film
cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa,
titanio diossido, E 132 indigotina su alluminio idrato.
Nessuna.
3 anni (Neo-Lotan 50 e 12,5 mg compresse rivestite con film)
2 anni (Neo-Lotan 100 mg compresse rivestite con film)
Conservare a temperatura non superiore a 30°C nella confezione originale
ermeticamente chiusa per riparare il prodotto dalla luce.
Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.
NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film 28 compresse
NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film 28 compresse
NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film 21 compresse
NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film 7 compresse
Nessuna.
NEOPHARMED S.p.A.
Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma
NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film
28 compresse n. 029385010
NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film
28 compresse n. 029385046
NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film
21 compresse n. 029385022
7 compresse n. 029385034
Maggio 2000