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NEOSPECT
Ogni flaconcino contiene depreotide 47 mcg , come depreotide trifluoroacetato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Da ricostituire con sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile (non incluso in questo kit)
Kit per preparazione radiofarmaceutica. Polvere bianca per soluzione iniettabile.
Medicinale solo per uso diagnostico.
Indicato per l’esecuzione dell’esame scintigrafico nel caso di sospetti tumori maligni polmonari dopo il rilevamento iniziale , in associazione con TC o radiografia toracica, in pazienti con noduli polmonari solitari.
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Medicinale solo per uso ospedaliero o in strutture designate di Medicina Nucleare, utilizzabile da personale esperto nella diagnostica per immagini con radioisotopi.
Le istruzioni per la ricostituzione , la manipolazione e lo smaltimento vengono fornite al punto 12.
Dopo ricostituzione con sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile, si forma 99mTc-depreotide. 99mTc-depreotide viene somministrato per via endovenosa in dosi singole. La soluzione può essere diluita con sodio cloruro 0,9% p/v soluzione iniettabile per facilitare la somministrazione. E’ necessaria l’acquisizione di immagini tramite SPECT (Single Photon emission Computed Tomography) tra 2 e 4 ore dopo somministrazione di 99mTc-depreotide per una ottimale interpretazione delle immagini.
Dosaggio per gli adulti:
La dose consigliata è approssimativamente pari a 47 mcg di depreotide (un flaconcino) marcato con 555-740 MBq di tecnezio-99m.
Dosaggio per gli anziani (> 65 aa): L’esperienza raccolta durante gli studi clinici ha dimostrato che non sono richiesti adattamenti della posologia.
Bambini:
Non è consigliato l’uso di 99mTc-depreotide in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto non sono disponibili dati per questo gruppo di pazienti.
Alterazioni della funzionalità renale:
Non sono richiesti adattamenti della posologia. Vedere paragrafo 4.4.
Ri-somministrazione:
99mTc-depreotide è indicato solo per uso singolo. Deve essere evitata la somministrazione ripetuta.
Pazienti con precedente ipersensibilità a depreotide, ad alcuno degli eccipienti di NeoSpect o al sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile. Gravidanza e allattamento.
Il contenuto di NeoSpect deve essere utilizzato esclusivamente per la preparazione di 99mTc-depreotide soluzione iniettabile (vedere paragrafo 12). NeoSpect non marcato non va somministrato direttamente al paziente.
Come per tutti i medicinali iniettabili, possono verificarsi reazioni anafilattiche o anafilattoidi dopo la somministrazione. E’ quindi essenziale conoscere le pratiche e le tecniche di rianimazione e di trattamento dell’anafilassi. Farmaci ed attrezzature adeguate devono essere rapidamente disponibili.
I pazienti con alterazione della funzionalità renale devono essere trattati con particolare attenzione a causa della ridotta escrezione renale e del probabile aumento della esposizione alla radioattività.
I pazienti con ridotta funzionalità epatica devono essere trattati con particolare attenzione.
Questo radiofarmaco può essere manipolato solo da persone autorizzate in ambienti clinici adeguati.
La consegna, la conservazione, l’uso, il trasporto e lo smaltimento sono soggetti a regole e/o appropriate licenze degli organismi ufficiali localmente competenti.
I radiofarmaci devono essere preparati rispettando sia i criteri di sicurezza dalle radiazioni, sia le regole per garantire la qualità del farmaco. Si devono prendere precauzioni atte a garantire l’asetticità, in accordo con i requisiti delle Good Manufacturing Practice (GMP) per i prodotti farmaceutici. 99mTc-depreotide deve essere maneggiato con cura e devono essere utilizzate appropriate misure di sicurezza per ridurre al minimo l’esposizione del personale clinico alle radiazioni. Le stesse precauzioni devono essere rispettate per ridurre al minimo l’esposizione dei pazienti alle radiazioni, con un’appropriata gestione del paziente.
Per ridurre al minimo la dose di radiazioni assorbita dalla vescica, va suggerita un’adeguata assunzione di liquidi durante le prime ore seguenti l’iniezione per favorire una diuresi frequente.
La terapia con octreotide acetato può causare grave ipoglicemia in pazienti con insulinomi, ed è nota l’alterazione della tollerabilità al glucosio da parte di altri analoghi della somatostatina. Dal momento che depreotide si lega anche ai recettori della somatostatina, si deve porre particolare attenzione quando si somministra questo medicinale a pazienti affetti da insulinoma o diabete mellito.
NeoSpect non deve essere usato in pazienti al di sotto dei 18 anni in quanto non sono disponibili dati per questo gruppo di pazienti.
Ri-somministrazione: dati clinici relativi alla sicurezza ed efficacia di dosi multiple sono disponibili solo per 13 pazienti. La ri-somministrazione deve essere evitata.
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Non sono stati condotti studi specifici circa le interazioni con altri medicinali, e sono disponibili pochi dati su simili interazioni.
Procedure con radionuclidi effettuate in donne in stato di gravidanza comportano radiazioni al feto. 99mTc-depreotide è dunque controindicato in gravidanza (Vedere paragrafo 4.3).
Quando è necessario somministrare un medicinale radioattivo ad una donna in età fertile, bisogna sempre richiedere informazioni sullo stato della gravidanza. Si deve presumere che ogni donna che abbia saltato un ciclo sia incinta, fino a prova contraria.
Bisogna inoltre prendere in considerazione tecniche alternative che non implichino l’utilizzo di radiazioni ionizzanti.
Allattamento:
Non è ancora noto se 99mTc-depreotide sia escreto nel latte materno, quindi 99mTc-depreotide è controindicato durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La maggior parte delle reazioni avverse riportate sono state transitorie e di lieve intensità. Tutte si sono verificate con rarità (0,1% - 1%). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: mal di testa, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, capogiro, arrossamento e astenia.
Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni ionizzanti dovrebbe essere giustificata dal beneficio previsto. La somministrazione deve essere tale che la dose di radiazione risultante sia la più bassa possibile in relazione al risultato diagnostico che si intende ottenere.
L’esposizione a radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione di tumori e potenzialmente allo sviluppo di difetti ereditari. Per esami diagnostici di medicina nucleare, la pratica corrente ha dimostrato che questi effetti secondari si presentano con bassa frequenza grazie alle basse dosi di radiazioni.
Per la maggior parte degli esami diagnostici effettuati utilizzando le procedure di medicina nucleare, la dose radioattiva somministrata (equivalente di dose efficace) è inferiore a 20 mSv. Dosi più elevate possono essere giustificate in particolari situazioni cliniche.
Sono state osservate modificazioni dei parametri laboratoristici: aumento della conta dei globuli bianchi, basofili, eosinofili, monociti e neutrofili, AST, ALT, LDH, bilirubina totale e proteine totali; riduzione della conta dei globuli rossi e delle proteine totali.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere volto a mantenere le funzioni vitali.
Categoria farmacoterapeutica: Radiofarmaco diagnostico indicato nella individuazione di tumore.
Codice ATC: V09I A05.
Il tecnezio (99mTc) depreotide soluzione iniettabile è un radiofarmaco diagnostico basato su un peptide sintetico che si lega ai recettori della somatostatina. I dati in vitro e gli studi condotti sugli animali da laboratorio dimostrano che il 99mTc-depreotide stabilisce un legame ad alta affinità con i recettori della somatostatina (RST) di sottotipo 2, 3 e 5. Questi recettori sono iper-espressi dai tumori maligni.
La affinità di legame del 99mTc-depreotide ai RST è stata dimostrata negli studi clinici sui tumori del pancreas nei ratti di Lewis ed in vitro sulle membrane tumorali umane. I dati indicano che 99mTc-depreotide mostra un’elevata affinità di legame per i recettori della somatostatina. Il peptide stesso ha un’affinità più bassa per questi recettori. In uno studio clinico, condotto su soggetti volontari mirante a valutare gli effetti farmacodinamici del peptide alla dose raccomandata, durante un TTG orale (Test di Tolleranza al Glucosio) non sono stati osservatieffetti, se non la risposta fisiologica normale dopo stimolazione con glucosio per via orale.
Negli studi pivotal, il valore predittivo negativo di NeoSpect associato alla TC nella diagnosi di noduli polmonari solitari (SPNs) è stato del 90-96% con una prevalenza di malattia del 30-50%. Nello stesso intervallo di prevalenza il valore predittivo positivo è stato nell’intervallo del 52-72%. I corrispondenti valore predittivo negativo e valore predittivo positivo di NeoSpect associato a Rx toracica sono stati rispettivamente del 96-98% e del 61-78%.
In un recente studio clinico con prevalenza di malignità del 49%, il valore predittivo positivo di NeoSpect in associazione a TC/ Rx toracica è stato dell’84% (intervallo di confidenza (CI) 63,1- 94,7%) per tutti i noduli polmonari solitari e dell’81,8% per lesioni pari od inferiori a 3cm. Il valore predittivo negativo è stato dell’ 87,5% (CI 66,5 - 96,7%) per tutte le lesioni e dell’87,5% per lesioni pari od inferiori a 3 cm. Tuttavia, il risultato istologico fu principalmente ottenuto con la tecnica dell’ago aspirato (FNA) in 5 dei 49 pazienti in corso di toracotomia.
In considerazione del tasso di falsi negativi dell’FNA (tasso di falsi negativi: 5-8%), la toracotomia viene considerata il gold standard.
Pazienti negativi all’ago aspirato dovrebbero essere seguiti clinicamente poiché alcune di queste biopsie (FNA) possono dare risultati falsi negativi.
La dose di radiazione di un esame PET con 18FDG (Fluorodeoxyglucose – Positron Emission Tomography) è inferiore a quella di un esame con NeoSpect, pur raggiungendo livelli di sensibilità e specificità elevati. La tecnica PET non è però ampiamente disponibile e diffusa in Europa.
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Studi in volontari sani hanno dimostrato che il tracciante si distribuisce secondo un modello farmacocinetico a tre compartimenti con una emivita di distribuzione inferiore a 5 minuti e una emivita terminale di circa 20 ore, e un volume di distribuzione allo steady state da 1,5 a 3 l/kg. La clearance totale media varia da 2 a 4 ml/min/kg. La clearance renale media è circa 0,3 ml/min/kg. La scintigrafia con gamma camera dell’intero corpo mostra la più alta localizzazione di radioattività nell’addome. Dall’uno al 18% della dose di radioattività iniettata compare nelle urine 4 ore dopo l’iniezione.
La radioattività del plasma è predominante (> 90%) nella forma immodificata, cioè come 99mTcdepreotide.
La maggior parte della radioattività escreta nelle urine è in forma immodificata. 99mTc-depreotide si lega fino al 12% alle proteine plasmatiche sia in pazienti sia in volontari sani.
99mTc-depreotide non è risultato mutageno in vitro sia nel test Ames sia nel test del linfoma murino e non è risultato clastogenico nel test del micronucleo nel topo in vivo. Gli effetti tossici osservati negli studi condotti sugli animali non sono stati considerati rilevanti per l’utilizzo clinico nell’uomo. Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico o gli effetti sulla fertilità. DOSIMETRIA Il tecnezio-99m si disintegra per transizione isomerica con emissione di radiazioni gamma con un’energia di 140 keV e un’emivita di 6 ore dando tecnezio-99, che può essere considerato quasi stabile.
Per questo prodotto, la dose efficace risultante dalla somministrazione di un’attività di 555-740 MBq è tipicamente di 8,88-11,84 mSv per un individuo di 70 kg.
Sulla base dei dati rilevati nell’uomo, le dosi di radiazioni assorbite dai singoli organi, per un individuo di corporatura media (70 kg), dopo un’iniezione endovenosa, sono quelle indicate nella tabella sotto riportata. I valori sono indicati in ordine decrescente come mGy/MBq e presuppongono uno svuotamento della vescica urinaria ogni 4,8 ore. Stima della dose di radiazioni assorbite
| Organo bersaglio | mGy/MBq |
| Reni | 0,090 |
| Milza | 0,042 |
| Testicoli | 0,031 |
| Tiroide | 0,024 |
| Midollo osseo | 0,021 |
| Fegato | 0,021 |
| Superficie ossea | 0,015 |
| Parete del cuore | 0,014 |
| Polmoni | 0,014 |
| Ghiandole surrenali | 0,012 |
| Pancreas | 0,010 |
| Vescica | 0,0089 |
| Utero | 0,0084 |
| Intestino tenue | 0,0050 |
| Intestino crasso superiore | 0,0050 |
| Ovaie | 0,0042 |
| Intestino crasso inferiore | 0,0038 |
Il calcolo delle dosi è stato effettuato utilizzando il metodo standard MIRD (MIRD Pamphlet No 1 rev., Soc. Nucl. Med., 1976). La dose efficace (ED) calcolata secondo la pubblicazione ICRP 60 (Pergamon Press, 1991) ha dato il valore di 0,016 mSv/MBq corrispondente a 11,84 mSv dopo somministrazione di 740 MBq.
In funzione della breve emivita, 6 ore del tecnezio-99m, meno dello 0,1% della radioattività rimane per 60 ore dopo somministrazione.
50 mcg di cloruro stannoso diidrato (eccipiente essenziale).
Sodio alfa-D-glucoeptonato diidrato
Disodio edetato
Acido cloridrico e/o sodio idrossido (per aggiustamento del pH).
In assenza di studi di incompatibilità, 99mTc-depreotide non deve essere miscelato con altri prodotti.
Deve essere utilizzato un ago cannula separato.
18 mesi.
Dopo ricostituzione e radiomarcatura, il prodotto deve essere utilizzato entro le 5 ore, in quanto la purezza radiochimica e la stabilità sono state dimostrate per 5 ore a 25 °C.
Conservare in congelatore a temperature non superiori a -10°C.
Conservare la soluzione iniettabile ricostituita per non più di 5 ore ad una temperatura di 15°C - 25°C utilizzando un appropriato schermo per le radiazioni.
I radiofarmaci devono essere conservati in conformità ai requisiti di legge nazionali relativi ai materiali radioattivi.
Il prodotto è contenuto in flaconcini di vetro di tipo I da 5 ml. I contenitori sono chiusi con tappi di gomma butilica e sigillati con capsule di alluminio. NeoSpect è disponibile in confezioni da 1 flaconcino e 5 flaconcini, ogni flaconcino contenente 47 mcg di depreotide.
Istruzioni per la preparazione di radiofarmaci:
Dopo l’uso, il contenitore e ogni altro materiale inutilizzato deve essere eliminato come rifiuto radioattivo in accordo con i requisiti locali.
NeoSpect viene utilizzato per la preparazione di tecnezio (99mTc) depreotide soluzione iniettabile. Per la ricostituzione viene usato sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile (Ph. Eur.).
Istruzioni per la preparazione di 99mTc-depreotide::
La somministrazione di radiofarmaci provoca rischi ad altre persone a causa di radiazioni esterne oppure contaminazione da parte di spruzzi di urine, vomito, etc. Le procedure di smaltimento e le precauzioni per la radioprotezione devono essere conformi ai requisiti di legge locali per i materiali radioattivi.
Utilizzare tecniche asettiche durante l’intera procedura. L’utilizzatore deve indossare guanti impermeabili ed usare schermature in ogni momento durante la manipolazione del flaconcino ricostituito o delle siringhe contenenti l’agente radioattivo.
L’attività di 99mTc-depreotide somministrata al paziente deve essere misurata utilizzando un calibratore di dose adeguatamente tarato immediatamente prima della somministrazione al paziente.
Preparare un bagno di acqua bollente contenente un supporto verticale per il flaconcino schermato con piombo, ed equilibrato col bagno di acqua bollente.
Lasciar scaldare il flaconcino a 15°C - 30°C e riporlo in un adatto contenitore schermato e disinfettare il setto di gomma con salviettine di alcool sterilizzante.
Utilizzando una siringa schermata, iniettare la dose richiesta di radioattività fino a 1,8 GBq di sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile (adeguatamente diluito con cloruro di sodio 0,9% p/v soluzione iniettabile fino a 1 ml totale) nel flaconcino schermato. Vedere le precauzioni 1 e 2 indicate di seguito.
Prima di rimuovere la siringa dal flaconcino, aspirare un volume di gas al di sopra della soluzione pari al volume di pertecnetato aggiunto onde normalizzare la pressione all’interno del flaconcino.
Agitare delicatamente per 10 secondi per assicurare la completa dissoluzione della polvere.
Trasferire immediatamente il flaconcino di reazione in un contenitore di piombo nel bagno di acqua bollente, mantenendo il flaconcino in posizione verticale. Incubare per 10 minuti in queste condizioni. Far raffreddare il flaconcino per circa 15 minuti a temperatura ambiente prima di procedere. Il flaconcino non deve essere raffreddato sotto acqua corrente, in quanto questo potrebbe impedire la marcatura.
Testare la radioattività totale, completare l’etichetta della radioattività per l’utilizzatore ed attaccarla all’involucro protettivo di piombo.
I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per l’eventuale presenza di particelle e cambiamento di colore prima della somministrazione, ogni qualvolta la soluzione e il contenitore lo permettano: ispezionare visivamente la soluzione ricostituita ad una distanza di sicurezza con occhiali piombati. Non utilizzare se il liquido non è chiaro o se contiene particelle visibili.
Riporre la soluzione iniettabile ricostituita in posizione verticale a temperatura tra 15°C e 25°C ed utilizzare entro 5 ore dalla preparazione.
Precauzioni:
Il volume di sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile aggiunto al flaconcino deve essere 1 ml.
La concentrazione radioattiva dell’eluato dal generatore diluito non deve superare i 1,8 GBq quando è aggiunto al flaconcino. La quantità di radioattività viene calcolata in base all’ora prevista per l’iniezione, in modo da ottenere dall’intero flacone ricostituito una singola dose per paziente di 555-740 MBq.
La sicurezza e l’efficacia di 99mTc-depreotide è stata determinata utilizzando nel corso degli studi clinici materiale con una purezza radiochimica di almeno il 90% determinata mediante ITLC prima della somministrazione ai pazienti.
I componenti del flaconcino di NeoSpect non sono radioattivi; tuttavia dopo aver aggiunto il sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile si deve mantenere un’adeguata schermatura della preparazione finale.
La reazione di marcatura impiegata per la preparazione di 99mTc-depreotide dipende dal mantenimento dello stagno allo stato bivalente (ridotto). Ogni ossidante presente nel sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile potrebbe influenzare negativamente la qualità della preparazione. Sodio pertecnetato (99mTc) soluzione iniettabile che contenga ossidanti non deve essere utilizzato per la preparazione del prodotto marcato.
Come diluente deve essere utilizzato cloruro di sodio 0,9% p/v soluzione iniettabile. Non utilizzare sodio cloruro batteriostatico soluzione iniettabile come diluente per il pertecnetato perchè potrebbe influenzare negativamente la purezza radiochimica e quindi la distribuzione biologica del tracciante.
Il contenuto del flaconcino di NeoSpect è sterile. Il flaconcino non contiene conservanti batteriostatici. È indispensabile che l’utilizzatore segua con attenzione le istruzioni e si attenga alle procedure per garantire l’asetticità durante la preparazione del radiofarmaco.
Controllo di qualità:
Una prova della purezza radiochimica del preparato per iniezioni può essere eseguita utilizzando la seguente procedura cromatografica.
Attrezzatura e materiali
Due strisce Gelman ITLC-SG (2 cm x 10 cm)
Due vaschette di sviluppo con coperchio
Soluzione satura di sodio cloruro (SSSC)1 (1 Vedere paragrafo 1.) riportato sotto)
1:1 (v/v) metanolo / 1M ammonio acetato (MAM)² (² Vedere paragrafo 2.) riportato sotto)
Una siringa da 1ml ed ago 21-gauge
Adeguata attrezzatura di conteggio
Soluzione satura di sodio cloruro (SSSC):
Può essere preparata aggiungendo circa 5 grammi di sodio cloruro nella parte inferiore di una camera cromatografica; aggiungere circa 10 ml di acqua distillata al sodio cloruro solido e agitare periodicamente per circa 10 – 15 minuti. Il sodio cloruro solido dovrebbe rimanere sul fondo della vaschetta; se non c’è residuo, aggiungere ancora sodio cloruro solido e agitare ancora per 10 – 15 minuti. Continuare finché non rimane un residuo solido. (La soluzione satura di sodio cloruro può essere riusata. Aggiungere acqua distillata o sodio cloruro al bisogno per usi successivi, sempre mantenendo del sodio cloruro non sciolto sul fondo della camera).
1:1 Metanolo / 1M Ammonio Acetato (MAM)
1M Ammonio Acetato: Aggiungere 3,9 + 0,1 grammi di ammonio acetato solido in una beuta volumetrica di 50 ml. Aggiungere approssimativamente 15 ml di acqua distillata nella beuta, tamponare, e agitare per dissolvere il solido. Aggiungere acqua distillata fino alla tacca di 50 ml, mescolare accuratamente. La soluzione di acetato di ammonio può essere usata per un mese. Etichettare la soluzione con una data di scadenza di 1 mese.
1:1 Metanolo / 1M Ammonio Acetato (MAM): Mescolare delicatamente una parte di metanolo con una parte 1M di Ammonio Acetato. La soluzione MAM deve essere preparata fresca giornalmente.
Metodo:
Introdurre MAM e SSSC nelle due vaschette di sviluppo separate fino ad un’altezza di circa 0,5 cm. Coprire le vaschette e lasciar equilibrare con i vapori del solvente.
Marcare due strisce Gelman ITLC-SG con una matita leggera ad 1cm dall’estremità di ciascuna di esse.
Posizionare una goccia (approssimativamente 5-10 microlitri) di 99mTc-depreotide all’inizio di ogni striscia utilizzando l’ago ipodermico. Non lasciar seccare le gocce.
ATTENZIONE: Non toccare la striscia con l’ago.
Posizionare le vaschette di sviluppo dietro uno schermo protettivo di piombo.
Posizionare una striscia ITLC-SG nel MAM come solvente di sviluppo. Posizionare la seconda striscia ITLC-SG nel solvente di sviluppo SSSC. Posizionare le strisce verticalmente nel rispettivo solvente di sviluppo così che la macchia sia sopra la linea del solvente e la parte alta di ogni striscia appoggi contro il lato del contenitore.
ATTENZIONE: i lati della striscia non devono toccare le pareti del contenitore. Coprire le vaschette di sviluppo.
Lasciar arrivare il solvente fino alla cima della striscia.
Togliere la striscia dal contenitore e farla seccare dietro uno schermo protettivo di piombo.
Tagliare le strisce come indicato di seguito:
ITLC-SG MAM: tagliare le strisce a Rf 0,40 (40% della distanza dall’origine al fronte del solvente).
ITLC-SG SSSC: tagliare la striscia a Rf 0,75 (75% di distanza dall’origine al fronte del solvente).
Contare ogni sezione di striscia in un calibratore di dosi ed interpretare i risultati come segue:
Percentuale di materiale non-mobile tecnezio-99m = A
Radioattività nella parte inferiore della striscia ITLC-SG MAM (Rf 0-0,40)
A = 100 x ................................
Radioattività totale in entrambe le parti della striscia ITLC-SG MAM
Percentuale tecnezio (99mTc) pertecnetato, tecnezio-99m glucoeptonato e tecnezio-99m edetato
marcato = B
Radioattività nella parte superiore della striscia ITLC-SG SSSC (Rf 0,75-1,0)
B = 100 x ................................
Radioattività totale in entrambe le parti della striscia ITLC-SG SSSC
Percentuale di 99mTc-depreotide: 100 - (A + B). In una preparazione soddisfacente bisognerebbe ottenere almeno un valore del 90%.
CIS bio international
B.P. 32
91192 GIF sur YVETTE cedex
FRANCIA
EU/1/00/154/001
EU/1/00/154/002
A.I.C. N. 035472012
A.I.C. N. 035472024
29.11.2000 / 15.09.2005
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