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NEUPOGEN 30 MU
Ogni flaconcino contiene 30 milioni di Unità (300 mcg (mcg)) di filgrastim in 1 ml (0,3 mg/ml).
Filgrastim (fattore metioninico umano ricombinante stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto con tecnologia r-DNA in E. Coli (K12).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida, incolore.
Neupogen è indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.
La sicurezza e l’efficacia di Neupogen sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
Neupogen è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) ≤ 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Neupogen è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze infettive.
Neupogen è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
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Chemioterapia citotossica standard:
La dose raccomandata di Neupogen è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di Neupogen non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine della chemioterapia citotossica. Neupogen può essere somministrato quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione“ per le istruzioni sulla diluizione). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell’effetto. Non è chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Neupogen è stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 mcg/m² /die (4,0-8,4 mcg/kg/die).
Neupogen deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe raggiungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata.
In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente già 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con Neupogen si riscontra un aumento transitorio del numero di neutrofili.
Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Neupogen non deve essere interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Pertanto si sconsiglia un’interruzione prematura della terapia con Neupogen, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.
Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo:
La dose iniziale raccomandata di Neupogen è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 mcg)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione” per le istruzioni sulla diluizione).
La prima dose di Neupogen deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall’infusione di midollo osseo.
Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di Neupogen deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:
| Conta assoluta dei neutrofili | Aggiustamento della dose di Neupogen |
| 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi | ridurre a 0,5 MU/kg/die |
Quindi, se la CAN rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi sospendere Neupogen
Se la CAN diminuisce a valori < 1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Neupogen deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.
CAN = conta assoluta dei neutrofili
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti:
sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico
Il dosaggio raccomandato di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola iniezione sottocutanea giornaliera per 5-7 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione” per le istruzioni sulla diluizione). Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6 sono generalmente sufficienti. In altre circostanze, possono rendersi necessarie leucoaferesi addizionali. La somministrazione di Neupogen deve essere mantenuta fino all’ultima leucoaferesi.
La dose raccomandata di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5mcg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la CAN sale da < 0,5 x 109/l fino a più di 5,0 x 109/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una singola leucoaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi.
Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico.
Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Neupogen deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 10 mcg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34+ pari a 4x106 per kg di peso corporeo del ricevente.
Pazienti con neutropenia cronica grave:
Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi suddivise.
Aggiustamento della posologia: Neupogen deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. È necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio può essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Uno schema più rapido di incremento progressivo della dose può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Neupogen a dosi maggiori di 24 mcg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non è stata stabilita.
Altre informazioni:
La terapia con Neupogen deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF e in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.
Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici con Neupogen ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non è possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione.
Studi con Neupogen in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.
Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave (NCG) e nelle neoplasie:
Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni. L’efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, a cui apparteneva la maggior parte dei pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave.
Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l’efficacia di Neupogen sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
La posologia per i pazienti pediatrici è la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.
Pazienti con infezione da HIV:
Per il recupero della neutropenia:
La dose iniziale raccomandata di Neupogen è di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino ad un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (CAN > 2,0 x 109/l). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni.
In un piccolo numero di pazienti (< 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.
Per il mantenim0ento di una conta dei neutrofili normale
Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die mediante iniezione sottocutanea. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla CAN del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici, per mantenere una CAN > 2,0 x 109/l, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 mcg)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la CAN > 2,0 x 109/l.
Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a filgrastim o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Neupogen non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.
Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia grave congenita (sindrome di Kostman) portatori di anomalie citogenetiche (vedere anche il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Crescita delle cellule tumorali:
Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Neupogen in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.
L’utilizzo di Neupogen non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.
Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Neupogen deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti.
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Neupogen in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con < 55 anni di età e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.
Altre speciali precauzioni:
I pazienti affetti da osteoporosi, se trattati con Neupogen per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densità ossea.
Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati rari casi (>0.01% e <0.1%) di eventi avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore.
L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS). E’ necessario interrompere la terapia con Neupogen e intraprendere un trattamento idoneo.
Speciali precauzioni in pazienti neoplastici:
Leucocitosi:
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti trattati con Neupogen a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Neupogen. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di Neupogen deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC con Neupogen è necessario interrompere la somministrazione di Neupogen o ridurre il suo dosaggio se la conta dei leucociti è > 70 x 109/l.
Rischi associati all’incremento delle dosi di chemioterapia:
Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poichè non è stato dimostrato che essa condizioni un esito più favorevole della malattia tumorale e l’intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati).
Il trattamento con solo Neupogen non evita la piastrinopenia e l’anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di piastrinopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano piastrinopenia grave.
L’impiego delle PBPC mobilizzate da Neupogen ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della piastrinopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Altre speciali precauzioni:
L’effetto di Neupogen in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Neupogen agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli pretrattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo) la risposta può essere minore.
L’effetto di Neupogen sulla malattia da reazione del trapianto verso l’ospite non è stato definito.
Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF). Neupogen contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione di 50 mg/ml. È improbabile che, come conseguenza del trattamento con solo Neupogen, venga infuso sorbitolo in quantità sufficiente a causare tossicità clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale intolleranza. Si raccomanda, comunque, cautela nei casi di IEF.
L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.
Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico :
Mobilizzazione:
Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Neupogen da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.
Precedente esposizione ad agenti citotossici:
I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero delle piastrine.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Neupogen, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.
Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici:
Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Neupogen, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.
L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma continua.
La raccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule CD34+ ≥ 2,0 x 106/kg è basata sull’esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento.
Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico
La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani, e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.
La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l’efficacia di Neupogen non sono state valutate in donatori sani con età < 16 anni o > 60 anni.
Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una piastrinopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Due di questi casi, con piastrine < 50 x 109/l, sono stati attribuiti alla procedura di leucoaferesi.
Se fosse richiesta più di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 109/l.
Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell’emostasi.
La somministrazione di Neupogen deve essere interrotta o il suo dosaggio deve essere ridotto se la conta dei leucociti raggiunge valori > 70 x 109/l.
I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.
Il follow up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Nei donatori sani non si sono registrate alterazioni della ematopoiesi ad un follow up di 4 anni. Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.
Dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF), sono stati riportati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani (e pazienti). Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere attentamente monitorate (per esempio, mediante esame clinico, ultrasuoni). Si deve prendere in considerazione una diagnosi di rottura splenica nei donatori e/o pazienti che presentano dolore alla parte superiore sinistra dell’addome o all’estremità della spalla.
Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con Neupogen
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l’ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.
Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG):
Conta delle cellule ematiche:
Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Neupogen. Deve essere presa in considerazione l’interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Neupogen nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente < 100.000/mm½.
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.
Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica:
Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l’anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate prima dell’inizio del trattamento conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.
È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti affetti da neutropenia cronica grave trattati con Neupogen. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Neupogen. Circa il 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi ed i benefici di continuare la terapia con Neupogen devono essere attentamente valutati; la somministrazione di Neupogen deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).
Altre speciali precauzioni
Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.
La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con Neupogen. Negli studi è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Neupogen e tendevano ad un plateau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico.
Si è verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.
Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIV:
Conta delle cellule ematiche:
La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Neupogen. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Neupogen. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Neupogen. Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Neupogen a 30 MU (300 mcg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per deteminare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Neupogen.
Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi:
Il trattamento con Neupogen da solo non preclude la comparsa di piastrinopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente potrebbe essere a maggior rischio di sviluppare piastrinopenia ed anemia se ricevesse dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Neupogen. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).
Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie:
La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Neupogen per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Neupogen sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.
Speciali precauzioni nella malattia a cellule falciformi:
Nei soggetti con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali. Il medico deve considerare con cautela l’uso di filgrastim in pazienti con malattia a cellule falciformi e solo dopo attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.
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La sicurezza e l’efficacia di Neupogen somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di Neupogen nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Neupogen e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate.
Poichè il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l’effetto di Neupogen. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.
Non ci sono dati circa la sicurezza di Neupogen nelle donne in gravidanza. Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su ratti e conigli, che Neupogen abbia effetti teratogeni. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti, ma non è stata riscontrata nessuna malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall’uso di Neupogen deve essere valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi.
Non è noto se Neupogen sia escreto nel latte materno. L’uso di Neupogen non è raccomandato durante l’allattamento.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Pazienti neoplastici:
Negli studi clinici il più frequente effetto indesiderato attribuibile a Neupogen alla dose raccomandata è stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico è normalmente controllabile con gli analgesici. Gli effetti indesiderati meno frequenti includono disturbi urinari, per lo più lieve o moderata disuria.
Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Neupogen non ha aumentato l’incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti indesiderati che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Neupogen/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, mal di gola, costipazione e dolore non specifico.
Con Neupogen, alle dosi consigliate, si sono verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattico-deidrogenasi, fosfatasi alcalina, acido urico e gamma-glutamil transpeptidasi, rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% circa dei pazienti trattati.
Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richiedente trattamento, è stata riportata occasionalmente.
Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi dell’omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione causale con Neupogen non è stata determinata.
Casi molto rari di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Neupogen. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Neupogen è sconosciuto.
È stata riportata occasionalmente la comparsa di Sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). Comunque, poichè una significativa percentuale di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa con la Sindrome di Sweet, non è stata stabilita una relazione causale con Neupogen.
In casi singoli è stata osservata l’esacerbazione di artrite reumatoide.
Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse a localizzazione polmonare fra cui polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrati polmonari, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4.)
Reazioni allergiche: Reazioni di tipo allergico, inclusa anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate in pazienti che ricevevano filgrastim all’inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione di filgrastim il che suggerisce una relazione causale. Neupogen dovrebbe essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si è manifestata una grave reazione allergica.
In pazienti con malattia a cellule falciformi sono stati osservati episodi isolati di crisi della malattia (vedere 4.4).
| Frequenza | Apparato | Effetto indesiderato |
| Molto comune (>10%) | Apparato Gastrointestinale | Nausea/Vomito |
| Fegato | Aumento GGT |
| Metabolismo e nutrizione | Aumento Fosfatasi Alcalina
Aumento LDH
Iperuricemia |
| Comune (1–10%) | Organismo in generale | Astenia
Spossatezza |
| SNC/SNP | Cefalea |
| Apparato Gastrointestinale | Costipazione
Anoressia
Diarrea
Mucosite |
| Apparato muscoloscheletrico | Dolore toracico
Dolore muscoloscheletrico |
| Disturbi respiratori | Tosse
Mal di gola |
| Cute e annessi | Alopecia
Rash cutaneo |
| Non comune (< 1%) | Organismo in generale | Dolore non specifico |
| Raro (< 0,1%) | Sistema vascolare | Disturbi vascolari |
| Molto raro (< 0,01%) | Organismo in generale | Reazione allergica |
| Apparato muscoloscheletrico | Esacerbazione dell’artrite reumatoide |
| Disturbi Respiratori | Infiltrati polmonari |
| Cute e annessi | Sindrome di Sweet
Vasculite cutanea |
| Sistema Urinario | Disturbi urinari |
Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani :
L’effetto indesiderato più frequentemente riportato è stato dolore muscolo-scheletrico transitorio da lieve a moderato. E’ stata riportata leucocitosi (leucociti > 50x109/l) nel 41% dei donatori e piastrinopenia transitoria (piastrine <100x109/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori.
Incrementi minori e transitori di fosfatasi alcalina, LDH, SGOT e acido urico sono stati riportati in donatori sani che hanno ricevuto filgrastim, senza però dare origine ad effetti clinici.
Un peggioramento dei sintomi artritici è stato osservato molto raramente.
Sono stati riportati molto raramente sintomi indicativi di reazioni allergiche gravi.
Negli studi su donatori di PBPC sono state registrate cefalee, ritenute essere provocate da filgrastim.
Sono stati riportati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura splenica in donatori sani e pazienti dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF) (vedere paragrafo 4.4).
| Frequenza | Apparato | Effetto Indesiderato |
| Molto comune (> 10%) | SNC/SNP | Cefalea |
| Sistema ematologico | Leucocitosi
Piastrinopenia |
| Apparato muscoloscheletrico | Dolore muscoloscheletrico |
| Comune (1-10%) | Metabolismo e nutrizione | Aumento Fosfatasi alcalina
Aumento LDH |
| Non comune ( <1%) | Organismo in generale | Reazione allergica severa |
| Sistema Ematologico | Disturbi alla milza |
| Metabolismo e nutrizione | Aumento SGOT
Iperuricemia |
| Apparato muscoloscheletrico | Esacerbazione dell’artrite reumatoide |
Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG):
Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla terapia con Neupogen in pazienti affetti da NCG e per alcuni di questi la frequenza tende a diminuire con il tempo.
Gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili a Neupogen sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico generalizzato.
Altri effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, e piastrinopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l’inizio della terapia con Neupogen in meno del 10% dei pazienti. Sono state riportate anche anemia ed epistassi.
Sono stati osservati incrementi transitori dell’uricemia, della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sintomi clinici. Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno.
Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Neupogen e generalmente riscontrabili in < 2% dei pazienti con NCG, sono stati: reazioni a livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.
Nel corso di somministrazioni prolungate è stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea. In qualche raro caso si è notata proteinuria/ematuria.
| Frequenza | Apparato | Effetto Indesiderato |
| Molto comune (>10%) | Sistema Ematologico | Anemia Splenomegalia |
| Metabolismo e nutrizione | Ipoglicemia Aumento Fosfatasi Alcalina
Aumento LDH
Iperuricemia |
| Apparato muscoloscheletrico | Dolore muscoloscheletrico |
| Disturbi respiratori | Epistassi |
| Comune (1-10%) | SNC/SNP | Cefalea |
| Apparato Gastrointestinale | Diarrea |
| Sistema ematologico | Piastrinopenia |
| Fegato | Epatomegalia |
| Apparato muscoloscheletrico | Osteoporosi |
| Cute e annessi | Alopecia
Vasculite Cutanea
Dolore nel sito d’iniezione
Rash |
| Non comune (<1%) | Sistema ematologico | Disturbi alla milza |
| Sistema urinario | Ematuria Proteinuria |
Pazienti con infezione da HIV:
Negli studi clinici, l’unico evento avverso considerato correlato alla terapia con Neupogen è stato dolore muscolo-scheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo da lieve a moderato. L’incidenza di questi eventi è stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici.
E’ stata riportata splenomegalia correlata alla terapia con Neupogen in < 3% dei pazienti. In tutti i casi è stata di entità da lieve a moderata all’esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. Non è chiara la relazione con Neupogen, poichè la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.
| Frequenza | Apparato | Effetto Indesiderato |
| Molto comune (>10%) | Apparato muscoloscheletrico | Dolore muscoloscheletrico |
| Comune (1-10%) | Sistema ematologico | Disturbi alla milza |
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Gli effetti del sovradosaggio di Neupogen non sono stati definiti. L’interruzione del trattamento con Neupogen provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, Codice ATC L03AA02:
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Neupogen, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore ed un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, filgrastim può inoltre indurre un incremento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Nell’ambito posologico raccomandato, l’aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
L’uso di filgrastim, in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell’incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile.
Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell’uso di antibiotici e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste aree. La durata della febbre non era ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L’impiego di filgrastim, da solo o dopo chemioterapia, è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L’infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.
I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con Neupogen, hanno mostrato un recupero ematologico molto più rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza interventi aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.
Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico.
Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10 µg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella maggioranza dei donatori dopo due leucaferesi, la raccolta di un numero di cellule CD34+ ≥ 4x106 per kg di peso corporeo del ricevente.
L’uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e delle relative conseguenze.
L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali così da permettere la somministrazione di farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim abbiano un incremento della replicazione dell’HIV.
Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.
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Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l’eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine. L’emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5 ore, con una clearance di circa 0,6 ml/min/kg. In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l’infusione continua di Neupogen per un periodo fino a 28 giorni non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un’emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione è di circa 150 ml/kg.
Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in aggiunta a quelli già inclusi negli altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Sodio acetato*;
sorbitolo;
polisorbato 80;
acqua per preparazioni iniettabili.
* il sodio acetato si forma dalla salificazione dell’acido acetico glaciale con sodio idrossido
Neupogen non deve essere diluito con soluzioni saline.
Una volta diluito filgrastim può essere adsorbito da materiali in vetro e plastica.
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. (Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione).
30 mesi.
La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non si devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
La soluzione diluita di Neupogen deve essere conservata a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
L’esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Neupogen.
Astuccio da uno o cinque flaconcini da 1 ml di Neupogen soluzione iniettabile
I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappo in gomma
In caso di necessità, Neupogen può essere diluito in soluzione glucosata al 5%.
E’ da evitare in ogni caso una diluizione che porti a una concentrazione finale. inferiore a 0,2 MU (2 mcg) per ml.
La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide e senza particelle.
Per i pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 mcg ) per ml, alla soluzione deve essere aggiunta albumina sierica umana fino a raggiungere una concentrazione finale di 2 mg/ml.
Ad esempio: in un volume finale da iniettare di 20 ml, a una dose totale di filgrastim inferiore a 30 MU (300 mcg) si devono aggiungere 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 20% (Ph.Eur.).
Neupogen non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, i flaconcini e le siringhe di Neupogen sono solamente monouso. La restante soluzione dopo il prelievo della dose deve essere eliminata in conformità alla normativa locale vigente.
Quando Neupogen è diluito con soluzione glucosata al 5% risulta compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.
Dompé Biotec spa – via San Martino, 12 – 20122 Milano
Neupogen 30 MU, 1 flaconcino monouso da 1 ml : AIC n° 028216036/M
Data di prima autorizzazione: Settembre 1991
Rinnovi: Giugno 1995/ Ottobre 1998/Agosto 2003/Marzo 2005
01/04/2007