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NEUPRO 2MG/24H CEROTTO TRANSDERMICO
Ciascun cerotto rilascia 2 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 10 cm² contiene 4,5 mg di rotigotina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Cerotto transdermico.
Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati. La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta Neupro 2 mg/24 h.
Sindrome delle gambe senza riposo
Neupro è indicato per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da moderata a grave negli adulti.
Malattia di Parkinson
Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica, in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa, ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l’efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (effetto fine dose o fenomeni “on/off”).
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Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.
Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.
Posologia
Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.
Sindrome delle gambe senza riposo
Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata settimanalmente con incrementi di 1 mg/24 h fino ad un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni sei mesi.
Malattia di Parkinson
Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale:
Una singola dose di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 8 mg/24 h. In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane, con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.
La dose massima è di 8 mg/24 h.
Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata con presenza di fluttuazioni:
Una singola dose di 4 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 16 mg/24 h. In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h o 6 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 – 7 settimane, con dosi di 8 mg/24 h, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.
Per dosi superiori a 8 mg/24 h, è possibile utilizzare cerotti multipli per ottenere la dose finale: ad es. si possono ottenere 10 mg/24 h combinando un cerotto da 6 mg/24 h e un cerotto da 4 mg/24 h.
Interruzione del trattamento
Sindrome delle gambe senza riposo
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro (vedere paragrafo 4.4).
Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale in seguito alla sospensione del trattamento).
Malattia di Parkinson
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni della funzionalità epatica e renale: non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazioni da lievi a moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica, poiché ciò può determinare una inferiore clearance della rotigotina. Neupro non è stato valutato in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti: l’uso di Neupro non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).
Impiego e utilizzo:
Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l'altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.
Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell’intervallo di somministrazione di 24 ore.
Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente affetto da malattia di Parkinson non rispondesse adeguatamente al trattamento con rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina potrebbe fornire benefici aggiuntivi (vedere paragrafo 5.1).
Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.
È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con Neupro, tuttavia l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.
È stata riscontrata sincope associata all’utilizzo di Neupro, ma con frequenza simile ai pazienti trattati con placebo.
Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.
Neupro è stato associato alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno.
Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.
In pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa la rotigotina, sono stati descritti casi di gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità.
Sintomi riconducibili a una sindrome neurolettica maligna sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
È stata riportata la comparsa di allucinazioni e i pazienti devono essere informati di questa eventualità.
Complicanze fibrotiche: in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, effusione pleurica, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.
Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dall’ergot, possano indurne la comparsa.
Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).
Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.
Si può verificare un fenomeno di peggioramento (augmentation) nei pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi in altre parti del corpo.
Secondo i dati emersi da due studi di follow up in aperto, della durata di un anno, i sintomi che rivelano un peggioramento, sia clinicamente rilevante che irrilevante, potrebbero raggiungere percentuali fino al 9,4%. Tuttavia, in base a due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi, un peggioramento clinicamente rilevante è stato osservato nell’1,5% dei pazienti trattati con rotigotina, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow up in aperto, condotti durante i 12 mesi seguenti, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento.
Evitare di esporre l'area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.
Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.
In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea. L’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.
In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi i rash eritematosi, maculari, papulari o prurito) associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.
L’incidenza di alcune reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali allucinazioni, discinesia ed edema periferico è generalmente più elevata in caso di somministrazione contemporanea di L-dopa nei pazienti affetti da malattia di Parkinson. Se ne dovrà tener conto al momento della prescrizione di rotigotina.
Negli studi clinici nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l’intero periodo di osservazione di 36 mesi.
Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.
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Dal momento che la rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi o altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcool in combinazione con la rotigotina.
La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della rotigotina, e la rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.
La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della rotigotina.
La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYPC19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo della rotigotina nei volontari sani.
Neupro può potenziare reazioni avverse dopaminergiche della L-dopa e può provocare e/o esacerbare discinesie preesistenti, come descritto per altri agonisti della dopamina.
La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.
Non esistono dati adeguati relativi all’uso del Neupro nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso della rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.
Dal momento che la rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che la rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento deve essere interrotto.
La rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di insorgenza di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l'alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone a rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).
Sindrome delle gambe senza riposo
In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, nel 65,2% dei pazienti trattati con Neupro e nel 33,2% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.
All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.
Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea, reazioni in sede di applicazione, condizioni asteniche e cefalea.
Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni in corrispondenza della sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria nel 7,2% dei soggetti.
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| MedDRA classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito, dispepsia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di applicazione e di instillazionea (compresi eritema, prurito, irritazione, rash, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, tumefazione, decolorzione, papule, escoriazione, orticaria, ipersensibilità), condizioni astenichea (compresi affaticamento, astenia e malessere) | Irritabilità | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Sonnolenza | |
| Disturbi psichiatrici | | Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, disturbi del desiderio sessualea (compreso ipersessualità aumento della libido), insonnia, disturbo del sonno, sogni anormali | Disturbo del controllo degli impulsia (compresi gioco d’azzardo patologico, punding), disturbo ossessivo compulsivo |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito | |
| Patologie vascolari | | Ipertensione | Ipotensione ortostatica |
a Termine di Alto Livello
Il tasso d’interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell’11% nel terzo anno.Una valutazione periodica dell’efficacia deve essere effettuata insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno dell’augmentation.
Malattia di Parkinson
In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 1.307 pazienti trattati con Neupro e 607 pazienti trattati con placebo, nel 72,3% dei pazienti trattati con Neupro e nel 57,8% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.
All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.
Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro sono nausea, vomito, reazioni in sede di applicazione, sonnolenza, capogiri e cefalea.
Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nelle istruzioni fornite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 35,7% degli 830 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria solo nel 4,3% di tutti i pazienti trattati.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi condotti in pazienti affetti da malattia di Parkinson.
| MedDRa Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥1/10000, <1/1000 |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità | |
| Disturbi psichiatrici | | Disturbi della percezionea (compresi allucinazioni, allucinazioni visive, allucinazioni uditive, illusioni), insonnia, disturbo del sono, incubi, sogni anormali | Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, paranoia, disturbi del desiderio sessulaea (compresi ipersessualità, aumento della libido), disturbo del controllo degli impulsia (compresi gioco d’azzardo patologico, punding), stato confusionale | Disturbo psicotico, disturbo ossessivo complsivo |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, capogiri, cefalea | Disturbi della coscienza NCAa (compresi sincope, sincope vasovagale, perdita di coscienza), discinesia, capogiro posturale, letargia | | Convulsioni |
| Patologie dell’occhio | | | Visione offuscata, disturbi visivi, fotopsia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Vertigini | | |
| Patologie cardiache | | Palpitazioni | Fibrillazione atriale | Tachicardia sopraventricolare |
| Patologie vascolari | | Ipotensione ortostatica, ipertensione | Ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Singhiozzo | | |
| Patologie gastrointestinali | Nuasea, vomito | Stipsi, secchezza delle fauci, dispepsia | Dolore addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eritema, iperidrosi, prurito | Prurito generalizzato, irritazione cutanea, dermatite da contatto | Rash generalizzato |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di applicazione e instillazionea (compresi eritema, prurito, irritazione, rash, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, tumefazione, decolorazione, papule, escoriazione, orticaria, ipersensibilità) | Edema periferico, condizioni astenichea (compresi affaticamento, astenia, malessere) | | Irritabilità |
| Esami diagnostici | | Riduzione del peso | Aumento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, γGT), aumento del peso, aumento della frequenza cardiaca | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | Cadute | | |
a Termine di Alto Livello
Entrambe le indicazioni
Neupro è stato associato a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, “l’insorgenza improvvisa di sonno” si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.
Pazienti trattati con agonisti della dopamina, incluso Neupro, hanno mostrato sintomi riconducibili al gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento.
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Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.
Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, il cerotto o i cerotti devono essere rimossi immediatamente. I livelli di rotigotina si riducono dopo la rimozione del cerotto. Prima di interrompere completamente la somministrazione di rotigotina, vedere il paragrafo 4.2.
Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa. Dal momento che più del 90% della rotigotina è legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende alcun beneficio clinico dalla dialisi.
Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali.
Categoria farmacoterapeutica: agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.
La rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico D3/D2/D1, indicato per il trattamento della malattia di Parkinson. Si ritiene che i suoi effetti positivi siano dovuti all’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 nell’area cerebrale del caudato-putamen.
La rotigotina allevia i segni e i sintomi della malattia di Parkinson idiopatica.
Studi clinici:
Studi clinici nella sindrome delle gambe senza riposo
L’efficacia di Neupro è stata valutata in 5 studi controllati con placebo con più di 1400 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica. L’efficacia è stata dimostrata in studi controllati in pazienti trattati fino a 29 settimane. L’effetto è stato mantenuto per un periodo di 6 mesi.
Le variazioni dal basale nella International RLS Rating Scale (IRLS) e CGI-parametro 1 (gravità della malattia) erano i parametri di efficacia primaria. Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo alle dosi 1 mg/24h, 2 mg/24h e 3 mg/24h.
Dopo 6 mesi di trattamento di mantenimento in pazienti con RLS da moderata a grave, i valori di base della scala IRLS sono migliorati da 30,7 a 20,7 per il gruppo placebo e da 30,2 a 13,8 per il gruppo Neupro. La differenza media adattata era di 6,5 punti (IC 95% 8,7; -4,4, p< 0,0001). I pazienti responder valutati tramite la CGI-I (molto migliorato, estremamente migliorato) sono stati del 43,0% e del 67,5% per placebo e Neupro rispettivamente (differenza 24,5% CI 95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).
In uno studio controllato verso placebo della durata di 7 settimane, sono stati valutati i parametri polisonnografici. Neupro ha significativamente ridotto l’indice di movimento periodico dell’arto (Periodic Limb Movement Index: PLMI) da 50,9 a 7,7 vs 37,4 a 32,7 per il placebo (p< 0,0001).
Studi clinici nella malattia di Parkinson:
L’efficacia di Neupro nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica è stata valutata in un programma di sviluppo clinico multinazionale, comprensivo di 4 studi registrativi, in doppio cieco, controllati verso placebo, randomizzati a gruppi paralleli.
Due studi riguardanti l’efficacia di Neupro nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica sono stati condotti in pazienti non precedentemente sottoposti a terapia concomitante con agonisti della dopamina o L-dopa oppure nei quali la somministrazione di L-dopa non era superiore ai 6 mesi. La variabile primaria di efficacia era il valore della componente Activities of Daily Living (ADL), parte II, più la componente Motor Examination, parte III, dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).
L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di percentuale di responder e di miglioramento espresso come valore assoluto alle scale ADL e Motor Examination (UPDRS parte II+III). In un primo studio in doppio cieco, la rotigotina è stata somministrata a 177 pazienti mentre il placebo a 96 pazienti. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 6 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, nel 91% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale è stata la dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina e nel 19% dei pazienti trattati con placebo (differenza 29% CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Con la rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) è stato pari a -3,98 punti (valore basale 29,9 punti), mentre nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti (valore basale 30,0 punti). La differenza, statisticamente significativa, è stata di 5,28 punti (p<0,0001).
In un secondo studio in doppio cieco, la rotigotina è stata somministrata a 213 pazienti, 227 pazienti sono stati trattati con il ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 8 mg/24 h, nell’arco di 4 settimane. Nel gruppo trattato con il ropinirolo, la dose è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 24 mg/die, nell'arco di 13 settimane. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, nel 92% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 52% dei soggetti trattati con rotigotina, nel 68% dei soggetti trattati con ropinirolo e nel 30% dei soggetti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, differenza ropinirolo versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, differenza ropinirolo versus rotigotina 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era di 6,83 punti (valore basale 33,2 punti) nel gruppo della rotigotina, 10,78 punti nel gruppo del ropinirolo (valore basale 32,2 punti) e 2,33 punti nel gruppo placebo (valore basale 31,3 punti). Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative. Anche la differenza di efficacia tra ropinirolo e rotigotina si è rivelata statisticamente significativa in favore del ropinirolo.
Due ulteriori studi sono stati condotti in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con levodopa. La variabile primaria di efficacia è stata la riduzione del tempo “off” (ore). L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di percentuale di responder e di miglioramento del valore assoluto della durata del tempo “off”.
Nel primo studio in doppio cieco, 113 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 8 mg/24 h, 109 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 12 mg/24 h e 119 pazienti placebo. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h.
I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, è stato riscontrato un miglioramento pari ad almeno il 30% nel 57% e nel 55% dei pazienti a cui erano stati rispettivamente somministrati 8 mg/24 h e 12 mg/24 h di rotigotina e nel 34% pazienti trattati con placebo (differenze rispettivamente 22% e 21%, CI95% rispettivamente 10%; 35% e 8%; 33%, p<0,001 per entrambi i gruppi trattati con rotigotina). Con la rotigotina, la riduzione media del tempo “off” è stata rispettivamente pari a 2,7 e 2,1 ore, mentre nel gruppo trattato con placebo è stata registrata una riduzione di 0,9 ore. Le differenze sono state statisticamente significative (rispettivamente p<0,001 e p=0,003).
Nel secondo studio in doppio cieco, 201 pazienti hanno ricevuto rotigotina, 200 pazienti hanno ricevuto pramipexolo e 100 pazienti hanno ricevuto placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h e fino ad una dose massima di 16 mg/24 h. Nel gruppo trattato con il pramipexolo, i pazienti hanno ricevuto 0,375 mg la prima settimana, 0,75 mg la seconda settimana e la dose è stata titolata in ulteriori incrementi settimanali di 0,75 mg fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 4,5 mg/die. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 4 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, un miglioramento pari ad almeno il 30% è stato riscontrato nel 60% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 67% dei pazienti trattati con pramipexolo e nel 35% dei pazienti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, differenza pramipexolo versus placebo 32% CI95% 21%; 43%, differenza pramipexolo versus rotigotina 7%; CI95%-2%; 17%). La riduzione media del tempo “off” è stata di 2,5 ore nel gruppo della rotigotina, 2,8 ore nel gruppo del pramipexolo e 0,9 ore nel gruppo placebo. Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo sono state statisticamente significative.
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Assorbimento
Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente la rotigotina, che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono stabili con una applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e24 mg/24 h.
In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.
La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità della rotigotina sono comprese tra il 2% (arto superiore versus fianco) e il 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante sull'esito clinico.
Distribuzione
In vitro, il legame della rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%.
Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.
Metabolismo
La rotigotina viene ampiamente metabolizzata. Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione della rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.
I dati sui metaboliti sono incompleti.
Eliminazione
Circa il 71% della rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.
La clearance della rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione è compresa tra 5 e 7 ore.
Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o disturbi gastrointestinali.
Categorie particolari di pazienti
Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.
Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina.
Neupro non è stato studiato nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.
I livelli plasmatici dei coniugati della rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.
In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.
Dopo una somministrazione singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame ai tessuti contenenti melanina (ad es. gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.
In uno studio di 3 mesi, condotto sui ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m². Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmine. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all'esame istopatologico routinario del’occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.
In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell'utero di femmine trattate con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerati non rilevanti per l’uomo.
Gli effetti della rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo. La rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto, la rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.
La rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test Mouse Lymphoma Assay nel topo in vitro dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico della rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test Mouse Micronucleus nel topo e nel test Unscheduled DNA Synthesis(UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato a grandi linee parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.
Strato di supporto:
Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio, colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).
Matrice autoadesiva:
Poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato,
Povidone K90,
sodio metabisolfito (E223),
ascorbile palmitato (E304) e
DL-α-tocoferolo (E307).
Strato protettivo:
Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente
Non pertinente.
12 mesi.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Conservare nella confezione originale.
Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.
L’astuccio contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 o 100 cerotti transdermici sigillati in bustina singola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo lontano dalla portata dei bambini. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.
SCHWARZ PHARMA Ltd.
Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
EU/1/05/331/001 - 003
037152016
037152028
037152030
EU/1/05/331/014 - 019
15/02/2006
Marzo 2010