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NEUPRO 8 MG/24 H CEROTTO TRANSDERMICO
Ciascun cerotto rilascia 8 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 40 cm² contiene 18,0 mg di rotigotina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Cerotto transdermico.
Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati. La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta "Neupro 8 mg/24 h".
Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa; ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l’efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (effetto di fine dose o fenomeni "on/off").
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Posologia
Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.
Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.
Dosaggio
Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.
Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale:
Una singola dose di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 8 mg/24 h. In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane, con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.
La dose massima è di 8 mg/24 h.
Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata con presenza di fluttuazioni:
Una singola dose di 4 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 16 mg/24 h. In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h o 6 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 - 7 settimane, con dosi di 8 mg/24 h, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.
Per dosi superiori a 8 mg/24 h, è possibile utilizzare cerotti multipli per ottenere la dose finale: ad es. si possono ottenere 10 mg/24 h combinando un cerotto da 6 mg/24 h e un cerotto da 4 mg/24 h.
Interruzione del trattamento
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta per gradi di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità epatica e renale: non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica o con compromissione da lieve a grave della funzionalità renale, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, poiché ciò può determinare una clearance inferiore della rotigotina. La rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica. Si può osservare un imprevisto accumulo dei livelli di rotigotina in caso di acuto peggioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della rotigotina nella popolazione pediatrica non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).
Impiego e manipolazione:
Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l’altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.
Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell’intervallo di somministrazione di 24 ore.
Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente affetto da malattia di Parkinson non rispondesse adeguatamente al trattamento con rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina potrebbe fornire benefici aggiuntivi (vedere paragrafo 5.1).
Risonanza magnetica per immagini e cardioversione
Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.
Ipotensione ortostatica
È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con la rotigotina, tuttavia l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.
È stata riscontrata sincope associata all’utilizzo della rotigotina, ma con frequenza simile ai pazienti trattati con placebo.
Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
La rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di inosorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.
Disturbi del controllo degli impulsi
In pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa la rotigotina, sono stati descritti casi di gioco d’azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità.
Sindrome neurolettica maligna
Sintomi riconducibili a una sindrome neurolettica maligna sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Allucinazioni
È stata riportata la comparsa di allucinazioni e i pazienti devono essere informati di questa eventualità.
Complicanze fibrotiche
Complicanze fibrotiche: in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.
Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa.
Neurolettici
Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).
Monitoraggio oftalmologico
Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.
Applicazione di calore
Evitare di esporre l’area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.
Reazioni in sede di applicazione
Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.
In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea. L’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.
In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi i rash eritematosi, maculari o papulari o il prurito) associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.
Reazioni avverse di tipo dopaminergico
L’incidenza di alcune reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali allucinazioni, discinesia ed edema periferico è generalmente più elevata in caso di somministrazione contemporanea di L-dopa nei pazienti affetti da malattia di Parkinson. Se ne dovrà tener conto al momento della prescrizione di rotigotina.
Edema periferico
Negli studi clinici in pazienti affetti da malattia di Parkinson, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l’intero periodo di osservazione di 36 mesi.
Sensibilità ai solfiti
Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.
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Dal momento che la rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcool in combinazione con la rotigotina.
La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della rotigotina, e la rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.
La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della rotigotina.
La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYPC19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo della rotigotina nei volontari sani.
Neupro può potenziare reazioni avverse dopaminergiche della L-dopa e può provocare e/o esacerbare discinesie preesistenti, come descritto per altri agonisti della dopamina.
La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.
Gravidanza
Non esistono dati adeguati relativi all’uso della rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso della rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.
Allattamento
Dal momento che la rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che la rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità
Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.
La rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti trattati con la rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l’alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).
In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 1.307 pazienti trattati con Neupro e 607 pazienti trattati con placebo, nel 72,3% dei pazienti trattati con Neupro e nel 57,8% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.
All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.
Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro sono nausea, vomito, reazioni in sede di applicazione, sonnolenza, capogiri e cefalea.
Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nelle istruzioni fornite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 35,7% degli 830 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria solo nel 4,3% di tutti i pazienti trattati.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi condotti con pazienti affetti da malattia di Parkinson. All’interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| MedDRA classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità | |
| Disturbi psichiatrici | | Disturbi della percezionea(compresi allucinazioni, allucinazioni visive, allucinazioni uditive, illusioni), insonnia, disturbo del sonno, incubi, sogni anormali | Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, paranoia, disturbi del desiderio sessualea (compresi ipersessualità, aumento della libido), disturbo del controllo degli impulsia (compresi gioco d’azzardo patologico, punding), stato confusionale | Disturbo psicotico, disturbo ossessivo compulsivo |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, capogiri, cefalea | Disturbi della coscienza NCAa (compresi sincope, sincope vasovagale, perdita di coscienza), discinesia, capogiro posturale, letargia | | Convulsioni |
| Patologie dell’occhio | | | Visione offuscata, disturbi visivi, fotopsia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Vertigini | | |
| Patologie cardiache | | Palpitazioni | Fibrillazione atriale | Tachicardia sopraventricolare |
| Patologie vascolari | | Ipotensione ortostatica, ipertensione | Ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Singhiozzo | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, Vomito | Stipsi, secchezza delle fauci, dispepsia | Dolore addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eritema, iperidrosi, prurito | Prurito generalizzato, irritazione cutanea, dermatite da contatto | Rash generalizzato |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di applicazione e instillazionea(compresi eritema, prurito, irritazione, rash, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, gonfiore, decolorazione, papule, escoriazione, orticaria, ipersensibilità) | Edema periferico, condizioni astenichea(compresi affaticamento, astenia, malessere) | | Irritabilità |
| Esami diagnostici | | Riduzione del peso | Aumento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, γ-GT), aumento del peso, aumento della frequenza cardiaca | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | Cadute | | |
a Termine di Alto Livello
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
La rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, "l’insorgenza improvvisa di sonno" si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.
Disturbi del controllo degli impulsi
Pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa la rotigotina, hanno mostrato sintomi riconducibili al gioco d’azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento.
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Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.
Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, il cerotto o i cerotti devono essere rimossi immediatamente dalla cute del paziente. I livelli di rotigotina si riducono dopo la rimozione del cerotto. Prima di interrompere completamente la somministrazione di rotigotina, vedere il paragrafo 4.2.
Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa. Dal momento che più del 90% della rotigotina è legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende alcun beneficio clinico dalla dialisi.
Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali.
Categoria farmacoterapeutica: Antiparkinsoniani, agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.
La rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico D3/D2/D1, indicato per il trattamento della malattia di Parkinson. Si ritiene che i suoi effetti positivi siano dovuti all’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 nell’area cerebrale del caudato-putamen.
La rotigotina allevia i segni e i sintomi del morbo di Parkinson idiopatico.
Studi clinici:
L’efficacia della rotigotina nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica è stata valutata nell’ambito di un programma di sviluppo clinico multinazionale comprensivo di 4 studi registrativi, in doppio cieco, controllati verso placebo, randomizzati a gruppi paralleli. Due studi riguardanti l’efficacia della rotigotina nel trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica sono stati condotti in pazienti non precedentemente sottoposti a terapia concomitante con agonisti della dopamina, che non avevano mai ricevuto L-dopa oppure nei quali la somministrazione di L-dopa non era superiore ai 6 mesi. La variabile primaria di efficacia era il valore della componente Activities of Daily Living (ADL), parte II, più la componente Motor Examination, parte III, dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).
L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di percentuale di responder e di miglioramento espresso come valore assoluto alle scale ADL e Motor Examination (UPDRS parte II+III). In un primo studio in doppio cieco, la rotigotina è stata somministrata a 177 pazienti, mentre il placebo a 96 pazienti. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 6 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, nel 91% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale è stata la dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina e nel 19% dei pazienti trattati con placebo (differenza 29% CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Con la rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) è stato pari a -3,98 punti (valore basale 29,9 punti), mentre nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti (valore basale 30,0 punti). La differenza, statisticamente significativa, è stata di 5,28 punti (p < 0,0001).
In un secondo studio in doppio cieco, la rotigotina è stata somministrata a 213 pazienti, 227 pazienti sono stati trattati con il ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto un placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 8 mg/24 h, nell’arco di 4 settimane. Nel gruppo trattato con il ropinirolo, la dose è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 24 mg/die, nell’arco di 13 settimane. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, nel 92% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 52% dei soggetti trattati con rotigotina, nel 68% dei soggetti trattati con ropinirolo e nel 30% dei soggetti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, differenza ropinirolo versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, differenza ropinirolo versus rotigotina 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era di 6,83 punti (valore basale 33,2 punti) nel gruppo della rotigotina, 10,78 punti nel gruppo del ropinirolo (valore basale 32,2 punti) e 2,33 punti nel gruppo placebo (valore basale 31,3 punti). Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative. Anche la differenza di efficacia tra ropinirolo e rotigotina si è rivelata statisticamente significativa in favore del ropinirolo.
Due ulteriori studi sono stati condotti in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con levodopa. La variabile primaria di efficacia è stata la riduzione del tempo "off" (ore). L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di percentuale di responder e di miglioramento del valore assoluto della durata del tempo "off".
Nel primo studio in doppio cieco, 113 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 8 mg/24 h, 109 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 12 mg/24 h e 119 pazienti placebo. La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, è stato riscontrato un miglioramento pari ad almeno il 30% nel 57% e nel 55% dei pazienti a cui erano stati rispettivamente somministrati 8 mg/24 h e 12 mg/24 h di rotigotina e nel 34% pazienti trattati con placebo (differenze rispettivamente 22% e 21%, CI95% rispettivamente 10%; 35% e 8%; 33%, p < 0,001 per entrambi i gruppi trattati con rotigotina). Con la rotigotina, la riduzione media del tempo "off" è stata rispettivamente pari a 2,7 e 2,1 ore, mentre nel gruppo trattato con placebo è stata registrata una riduzione di 0,9 ore. Le differenze sono state statisticamente significative (rispettivamente p < 0,001 e p=0,003).
Nel secondo studio in doppio cieco, 201 pazienti hanno ricevuto rotigotina, 200 pazienti hanno ricevuto pramipexolo e 100 pazienti hanno ricevuto un placebo. La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h e fino ad una dose massima di 16 mg/24 h. Nel gruppo trattato con il pramipexolo, i pazienti hanno ricevuto 0,375 mg la prima settimana, 0,75 mg la seconda settimana e la dose è stata titolata in ulteriori incrementi settimanali di 0,75 mg fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 4,5 mg/die. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 4 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, un miglioramento pari ad almeno il 30% è stato riscontrato nel 60% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 67% dei pazienti trattati con pramipexolo e nel 35% dei pazienti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, differenza pramipexolo versus placebo 32% CI95% 21%; 43%, differenza pramipexolo versus rotigotina 7%; CI95% -2%; 17%). La riduzione media del tempo "off" è stata di 2,5 ore nel gruppo della rotigotina, 2,8 ore nel gruppo del pramipexolo e 0,9 ore nel gruppo placebo. Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo sono state statisticamente significative.
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Assorbimento
Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente la rotigotina, che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono ad un livello stabile con una sola applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e 24 mg/24 h.
In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.
La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità della rotigotina sono comprese tra il 2% (arto superiore versus fianco) e il 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante di tali differenze sull’esito clinico.
Distribuzione
In vitro, il legame della rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%.
Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.
Metabolismo
La rotigotina viene ampiamente metabolizzata: il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione della rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.
I dati sui metaboliti sono incompleti.
Eliminazione
Circa il 71% della rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.
La clearance della rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione è compresa tra 5 e 7 ore.
Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o disturbi gastrointestinali.
Categorie particolari di pazienti
Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.
Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina. Neupro non è stato studiato nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.
I livelli plasmatici dei coniugati della rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.
In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.
Dopo una somministrazione singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame ai tessuti contenenti melanina (ad es. gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.
In uno studio di 3 mesi, condotto sui ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m². Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmine. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all’esame istopatologico routinario dell’occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.
In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell’utero di femmine trattate con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerati non rilevanti per l’uomo.
Gli effetti della rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo. La rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto, la rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.
La rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test Mouse Lymphoma Assay nel topo in vitro dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico della rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test Mouse Micronucleus Test nel topo e nel test Unscheduled DNA Synthesis (UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato a grandi linee parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.
Strato di supporto:
Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio,
colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).
Matrice autoadesiva:
Poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato,
Povidone K90,
sodio metabisolfito (E223),
ascorbile palmitato (E304) e
DL-α-tocoferolo (E307).
Strato protettivo:
Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente
Non pertinente.
18 mesi.
Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).
Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.
L’astuccio contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2x42), 90 o 100 (2x50) cerotti transdermici sigillati in bustina singola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo lontano dalla portata dei bambini. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.
SCHWARZ PHARMA Ltd.
Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
EU/1/05/331/010 - 012
EU/1/05/331/032 - 037
037152129
037152117
037152105
Data della prima autorizzazione: 15 Febbraio 2006
Data dell’ultimo rinnovo: 29 Novembre 2010
21 Febbraio 2011