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NEUROBLOC 5000 U/ML SOLUZIONE INIETTABILE
Un ml contiene 5000 U di tossina botulinica di tipo B
NeuroBloc 5000U/ml contiene meno di 1 mmole di sodio per ml.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione limpida da incolore a giallo chiaro.
NeuroBloc è indicato nel trattamento della distonia cervicale (torcicollo).
Per i dati relativi all’efficacia del prodotto nei pazienti che rispondono/non rispondono al trattamento con Tossina Botulinica di Tipo A, consultare il paragrafo 5.1.
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NeuroBloc va somministrato esclusivamente mediante iniezione intramuscolare da un medico specialista con esperienza nel trattamento della distonia cervicale e nell'uso delle tossine botuliniche.
Le unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non possono essere sostituite con quelle utilizzate per dosare altri prodotti contenenti altre tossine botuliniche.
La dose e la frequenza di somministrazione vanno aggiustate per ciascun paziente a seconda della risposta clinica al trattamento. La dose iniziale è 10.000 U, da ripartire fra due - quattro dei muscoli maggiormente colpiti. I dati degli studi clinici suggeriscono un rapporto di dipendenza tra il grado di efficacia e la dose, ma poiché questi studi non erano stati statisticamente disegnati per confrontare dosi diverse non hanno mostrato significative differenze tra le dosi da 5000 U e 10.000 U. Pertanto, è possibile considerare anche una dose iniziale di 5000 U, sebbene con una dose di 10.000 U sussistano maggiori probabilità di un beneficio clinico.
Prestare attenzione ed accertarsi che NeuroBloc non venga iniettato in un vaso sanguigno.
NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
Ripetere le iniezioni secondo necessità per mantenere una buona funzionalità e minimizzare il dolore. In studi clinici a lungo termine, la frequenza di somministrazione media è stata approssimativamente ogni 12 settimane; tuttavia, essa può variare da soggetto a soggetto e una percentuale di pazienti ha mantenuto un miglioramento significativo rispetto al basale per 16 settimane o più. La frequenza di somministrazione deve pertanto essere adattata sulla base della valutazione clinica del singolo paziente.
Adulti (compresi gli anziani ≥ 65 anni)
La dose raccomandata per la distonia cervicale è applicabile a pazienti adulti di tutte le età, compresi gli anziani.
Nel caso di pazienti con ridotta massa muscolare, aggiustare la dose in base al fabbisogno di trattamento del singolo paziente.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di NeuroBloc nei bambini non sono state dimostrate.
L'uso di NeuroBloc non è raccomandato in bambini e adolescenti, finché non siano disponibili ulteriori dati.
Insufficienza epatica e renale
Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da insufficienza epatica o renale. Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre la necessità di modificare il dosaggio.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Non somministrare NeuroBloc ad individui con diagnosi di malattia neuromuscolare (come sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia periferica) o disordini articolari neuromuscolari (es. miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton).
NeuroBloc deve essere esclusivamente somministrato per via intramuscolare. Prestare particolare attenzione a non iniettarlo in un vaso sanguigno.
Come avviene con molte proteine biologiche/biotecnologiche utilizzate come agenti terapeutici, la somministrazione ripetuta di NeuroBloc può essere associata, in alcuni pazienti ,allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di Tipo B. I dati di immunogenicità derivati da tre studi clinici a lungo termine indicano che circa un terzo dei pazienti sviluppa anticorpi, come determinato dal test di neutralizzazione/protezione nel topo, a seconda della durata di esposizione (vedere paragrafo 5.1).
Un’indagine sulle conseguenze della sieroconversione ha dimostrato che la presenza di anticorpi non è sinonimo di perdita di risposta clinica, e non influisce sul profilo di sicurezza generale. È tuttavia incerta la rilevanza clinica della presenza di anticorpi determinata dal test di neutralizzazione/protezione nel topo.
Come nel caso di tutti i medicinali iniettabili, si deve usare cautela nei pazienti affetti da problemi di sanguinamento o in pazienti che ricevono terapia anticoagulante.
Sono stati segnalati effetti neuromuscolari associati alla diffusione della tossina in aree distanti dal sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare una debolezza muscolare accentuata.
In seguito al trattamento con tossina botulinica tipo A/B vi sono state segnalazioni spontanee di disfagia, di polmonite da aspirazione e/o di una malattia respiratoria potenzialmente fatale.
I pazienti con disturbi neuromuscolari sottostanti, compresa difficoltà a deglutire, hanno un rischio maggiore di manifestare questi effetti indesiderati. Nei pazienti con disturbi neuromuscolari, o che hanno un'anamnesi di disfagia e di aspirazione, la tossina botulinica deve essere somministrata sotto stretto controllo medico e soltanto se il beneficio atteso è superiore al rischio per il paziente stesso.
Dopo il trattamento con NeuroBloc, tutti i pazienti, e coloro che sono addetti alla loro cura, devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di stress respiratorio, di difficoltà a deglutire, di una disfagia di nuova insorgenza o di aggravamento di una disfagia preesistente.
Sono stati segnalati casi di disfagia dopo somministrazione del medicinale in siti diversi dalla muscolatura cervicale.
La dose iniziale di 10.000 U (o di 5000 U) è valida solo per NeuroBloc (Tossina Botulinica di Tipo B). Queste unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non sono valide per le preparazioni a base di Tossina Botulinica di Tipo A. Le dosi raccomandate per la Tossina Botulinica di Tipo A sono significativamente inferiori a quelle di NeuroBloc e la somministrazione della Tossina Botulinica di Tipo A, alle dosi raccomandate per NeuroBloc, potrebbe comportare tossicità sistemica e manifestazioni cliniche potenzialmente rischiose per la vita.
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Non si conosce l'effetto della somministrazione concomitante di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche. Tuttavia, negli studi clinici, NeuroBloc è stato somministrato 16 settimane dopo l'iniezione della Tossina Botulinica di Tipo A.
È necessario considerare con estrema cautela la contemporanea somministrazione di NeuroBloc e di aminoglicosidi o di agenti in grado di interferire con la trasmissione neuromuscolare (es. composti curaro-simili).
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. NeuroBloc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità .
Non è noto se la tossina Botulinica di Tipo B venga eliminata nel latte materno. L’escrezione della tossina botulinica di tipo B nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione se continuare o sospendere l'allattamento al seno o la terapia con NeuroBloc deve essere presa valutando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia con NeuroBloc per la madre.
Non sono stati condotti studi sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre alcun effetto di questo tipo.
Si possono verificare effetti indesiderati, tipicamente secchezza delle fauci, disfagia ed annebbiamento della vista a seguito dell'iniezione di NeuroBloc. I due effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici condotti su pazienti con precedente esposizione alla tossina botulinica di tipo A sono stati la secchezza delle fauci e la disfagia, riferiti rispettivamente dal 41% e dal 29% dei pazienti. I dati emersi dagli studi clinici indicano una tendenza all’aumento della percentuale di trattamenti associati alla disfagia con l’assunzione di dosi maggiori iniettate nel muscolo sternocleidomastoideo. È stato anche riferito dolore al sito di iniezione.
I due effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza in uno studio clinico comparativo di fase IV, condotto su pazienti naive trattati con NeuroBloc in dosi da 10.000 a 15.000 U, sono stati secchezza delle fauci e disfagia, riferiti rispettivamente con una frequenza del 44% e del 35%.
Si elencano qui di seguito gli effetti indesiderati riscontrati in tutti gli studi, in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA in ordine di frequenza decrescente, definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); rara (≥1/1000 a <1/100).
Pazienti con precedente esposizione alla tossina botulinica di tipo A
| Classificazione sistemica organica | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | secchezza delle fauci | torcicollo (con peggioramento rispetto al basale), alterazioni del gusto |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | alterazione della voce |
| Patologie gastrointestinali | disfagia | dispepsia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | | miastenia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | dolore al sito di iniezione | dolore al collo |
Pazienti naive alle tossine botuliniche
| Classificazione sistemica organica | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | secchezza delle fauci, cefalea | torcicollo |
| Patologie dell'occhio | | vista offuscata |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | disfonia |
| Patologie gastrointestinali | disfagia | dispepsia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | dolore al sito di iniezione |
Come per la Tossina Botulinica di Tipo A, in alcuni muscoli distanti potrà insorgere interferenza elettrofisiologica, non associata né ad astenia clinica né ad anormalità elettrofisiologiche di altro tipo.
Esperienza a seguito della commercializzazione
Sono stati segnalati effetti indesiderati associati alla diffusione della tossina lontano dal sito di somministrazione (debolezza muscolare accentuata, disfagia, dispnea, polmonite da aspirazione in alcuni casi ad esito fatale) (vedere paragrafo 4.4).
A seguito della commercializzazione sono stati osservati inoltre i seguenti effetti: accomodazione anormale, ptosi, vomito, stipsi, sintomi influenzali ed astenia.
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Sono stati riportati casi di sovradosaggio (alcuni dei quali con segni di tossicità sistemica). In caso di sovradosaggio, occorre instaurare procedure mediche generali di supporto. Dosi fino a 15.000 U hanno causato raramente tossicità sistemica significativa negli adulti. Comunque, nei bambini (uso non autorizzato) è stata riscontrata tossicità sistemica clinica significativa a dosi approvate per il trattamento negli adulti. Se si sospetta botulismo clinico, può essere necessario il ricovero per il controllo della funzione respiratoria (disfunzione respiratoria incipiente).
Nell’eventualità di sovradosaggio o iniezione nel muscolo che normalmente antagonizza la distonia cervicale, può verificarsi l’eventualità di un peggioramento della stessa. Come con altre tossine botuliniche, uno spontaneo miglioramento avverrà dopo un certo periodo di tempo.
Categoria farmacoterapeutica: rilassante muscolare, agente ad azione periferica, codice ATC: M03A X 01
NeuroBloc è un agente bloccante neuromuscolare. Il meccanismo di azione di NeuroBloc nel bloccare la conduzione neuromuscolare si articola in tre stadi:
Legame extracellulare della tossina ad accettori specifici sulle terminazioni dei nervi motori
Internalizzazione e rilascio della tossina nel citosol delle terminazioni nervose
Inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, in corrispondenza della giunzione neuromuscolare
Se iniettato direttamente in un muscolo, NeuroBloc provoca una paralisi localizzata gradualmente reversibile nel tempo. Il meccanismo di reversibilità della paralisi muscolare nel tempo non è stato appurato, ma può essere associato al turnover intraneuronale della proteina interessata e/o la crescita della terminazione nervosa.
Una serie di studi clinici sono stati eseguiti per valutare l'efficacia e la sicurezza di NeuroBloc nel trattamento della distonia cervicale. Questi studi hanno dimostrato l’attività di NeuroBloc sia nei pazienti mai sottoposti a trattamento che nei pazienti trattati in precedenza con Tossina Botulinica di tipo A, inclusi quelli ritenuti clinicamente resistenti alla Tossina Botulinica di tipo A.
Sono stati eseguiti due studi di Fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti affetti da distonia cervicale. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti adulti (≥18 anni) con una storia di assunzione di Tossina Botulinica di Tipo A. Nel primo studio sono stati arruolati pazienti clinicamente resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A), confermati da un Frontalis test di tipo A. Nel secondo studio sono stati arruolati pazienti che continuavano a rispondere alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A). Nel primo studio, i pazienti resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo o 10.000 U di NeuroBloc, mentre nel secondo studio i pazienti che rispondevano alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo, 5000 U o 10.000 U di Tossina. Il farmaco dello studio è stato iniettato una sola volta in 2-4 dei seguenti muscoli: splenio del capo, sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio, semispinale del capo e scaleno. La dose totale è stata suddivisa tra i muscoli scelti e sono state somministrate da 1 a 5 iniezioni per muscolo. Nel primo studio sono stati arruolati 77 soggetti e 109 nel secondo. La valutazione dei pazienti è continuata per 16 settimane dopo l’iniezione.
Per entrambi gli studi, il principale parametro di efficacia è stato il punteggio totale Toronto Western Spasmodic Torticollis rating Scale (TWSTRS) (il range possibile di punteggio era 0-87) alla 4° Settimana. I parametri secondari comprendevano Scale Visive Analogiche (SVA) per quantificare la Valutazione Globale del Paziente al cambiamento e la valutazione Globale del Medico al cambiamento rispetto al basale alla 4° Settimana. Sulla base di queste scale, un punteggio di 50 indica nessun cambiamento, 0 indica un notevole peggioramento e 100 indica un notevole miglioramento. I risultati del confronto dei parametri di efficacia primari e secondari sono illustrati nella Tabella 1. Una analisi delle sottoscale TWSTRS ha mostrato una significativa efficacia sulla gravità della distonia cervicale e sul dolore e la disabilità ad essa associati.
Tabella 1:
Risultati relativi all’efficacia ottenuti negli studi di Fase III con NeuroBloc
| Valutazioni | STUDIO 1 (Che Non Rispondono Alla Tossina Di Tipo A) | STUDIO 2 (Che Rispondono Alla Tossina Di Tipo A) |
| Placebo n=38 | 10.000 U n=39 | Placebo n=36 | 5.000 U n=36 | 10.000 U n=37 |
| Totale TWSTRS | | | | | |
| Media Al Basale | 51,2 | 52,8 | 43,6 | 46,4 | 46,9 |
| Media Alla 4° Settimana | 49,2 | 41,8 | 39,3 | 37,1 | 35,2 |
| Cambiamento Al Basale | -2,0 | -11,1 | -4,3 | -9,3 | -11,7 |
| Valore P* | | 0,0001 | | 0,0115 | 0,0004 |
| Globale Del Paziente | | | | | |
| Media Alla 4° Settimana | 39,5 | 60,2 | 43,6 | 60,6 | 64,6 |
| Valore P* | | 0,0001 | | 0,0010 | 0,0001 |
| Globale Del Medico | | | | | |
| Media Alla 4° Settimana | 47,9 | 60,6 | 52,0 | 65,3 | 64,2 |
| Valore P* | | 0,0001 | | 0,0011 | 0,0038 |
*Analisi della covarianza, test a due code, a= 0,05
È stato condotto un ulteriore studio clinico randomizzato, multicentrico e a doppio cieco, per confrontare l'efficacia di NeuroBloc (10.000 U) e quella della tossina botulinica di Tipo A (150 U) in pazienti con distonia cervicale mai trattati in precedenza con un prodotto a base di tossina botulinica. La valutazione dell’efficacia primaria è stata il punteggio TWSTRS totale, mentre la valutazione dell’efficacia secondaria comprendeva la valutazione SVA del cambiamento, determinata dal paziente e dal ricercatore, ad intervalli di 4, 8 e 12 settimane dopo il trattamento. Lo studio ha soddisfatto i criteri predefiniti per la non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A, sia in termini di punteggio TWSTRS totale medio alla settimana 4 dopo la prima e la seconda sessione di trattamento, che in termini di durata dell’effetto.
La non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A è stata ulteriormente corroborata da una "responder analysis" (analisi che tiene conto della risposta terapeutica protratta nel tempo) in cui una percentuale simile di soggetti ha ottenuto un miglioramento nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (86% NeuroBloc e 85% Botox), e una percentuale simile di soggetti ha avuto una diminuzione di almeno il 20% rispetto al basale nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox).
Ulteriori studi clinici e il follow-up in aperto hanno dimostrato che i soggetti possono continuare a rispondere a NeuroBloc per periodi prolungati, alcuni soggetti sono stati sottoposti a più di 14 sessioni di trattamento per un periodo superiore a 3,5 anni. Oltre a un miglioramento funzionale, dimostrato dalla riduzione del punteggio TWSTRS totale, il trattamento con NeuroBloc è stato associato a una riduzione significativa del punteggio TWSTRS per il dolore e del punteggio SVA del dolore a ciascuna sessione di trattamento alle settimane 4, 8 e 12, rispetto al basale. In questi studi, la frequenza di somministrazione media è stata approssimativamente ogni 12 settimane.
L’immunogenicità di NeuroBloc è stata valutata in due studi clinici e in uno studio di estensione in aperto. La presenza di anticorpi in questi studi è stata valutata mediante il test di protezione nel topo (noto anche come test di neutralizzazione nel topo, Mouse Neutralization Assay, MNA).
I dati di immunogenicità derivati da tre studi clinici a lungo termine indicano che circa un terzo dei pazienti sviluppa anticorpi, come determinato dal test di neutralizzazione/protezione nel topo, a seconda della durata di esposizione. Nello specifico, questi studi hanno evidenziato circa il 19-25% di pazienti sieroconvertiti entro 18 mesi dall’inizio del trattamento, con un aumento a circa 33-44% fino a 45 mesi di trattamento. Un’indagine sulle conseguenze della sieroconversione ha dimostrato che la presenza di anticorpi non è sinonimo di perdita di risposta clinica, e non influisce sul profilo di sicurezza generale. È tuttavia incerta la rilevanza clinica della presenza di anticorpi determinata dal test di neutralizzazione/protezione nel topo.
La portata e l’andamento temporale della sieroconversione sono stati simili nei pazienti con precedente esposizione alla tossina A e nei pazienti mai esposti alla tossina A, e tra i pazienti che non rispondono alla tossina A e i pazienti che rispondono alla tossina A.
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NeuroBloc, iniettato per via intramuscolare, induce astenia muscolare localizzata a causa di denervazione chimica. Con l'iniezione locale per via intramuscolare di NeuroBloc nel 12% dei casi di reazioni avverse, sono stati osservati eventi avversi gravi possibilmente dovuti ad effetti sistemici della Tossina botulinica di Tipo B. Tuttavia, non sono stati condotti studi farmacocinetici ovvero di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME).
Studi farmacologici a dose singola del prodotto sulle scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti diversi dalla prevista paralisi dose-dipendente dei muscoli iniettati, unitamente a diffusione della tossina ad alte dosi, con effetti simili nei muscoli vicini non iniettati.
Sono stati condotti studi tossicologici di una dose singola per via intramuscolare nelle scimmie cynomolgus. Il Livello di Assenza Effetto Riscontrabile (NOEL) sistemico è risultato essere circa 960 U/kg. La dose letale è stata di 2400 U/kg.
Data la natura del prodotto, non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire gli effetti carcinogenetici di NeuroBloc. Non sono stati eseguiti i test standard per valutare la mutagenicità di NeuroBloc.
Gli studi sullo sviluppo in ratti e conigli non hanno mostrato prove di malformazioni fetali né alterazioni della fertilità. Negli studi sullo sviluppo fetale, il Livello della dose senza effetti indesiderati osservati (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) nei ratti era pari a 1000 U/kg/die per gli effetti materni e 3000 U/kg/die per gli effetti fetali. Nel caso dei conigli, il NOAEL era pari a 0,1 U/kg/die per gli effetti materni e 0,3 U/kg/die per gli effetti fetali. Nell’ambito degli studi sulla fertilità, il NOAEL era di 300 U/kg/die per la generale tossicità, sia nei maschi che nelle femmine, e di 1000 U/kg/die per la fertilità e le prestazioni riproduttive.
Succinato bisodico
Sodio cloruro
Sieroalbumina umana (contenente caprilato di sodio e sodio acetiltriptofanato come eccipienti)
Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, NeuroBloc non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/diluizione del prodotto non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Entro il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a una temperatura inferiore ai 25°C per un massimo di 3 mesi, senza essere nuovamente refrigerato. Se non utilizzato entro questo periodo, il prodotto deve essere eliminato.
NeuroBloc è confezionato in flaconcini di vetro Tipo I da 3,5 ml, sigillati con tappo siliconato da in gomma butilica di colore grigio e con ghiera di alluminio.
Confezione contenente un singolo flaconcino da 0,5 ml, 1,0 ml o 2,0 ml di soluzione.
NeuroBloc si presenta come una soluzione iniettabile sterile limpida da incolore a giallo chiaro in flaconcini soltanto per uso singolo. L’eventuale prodotto non utilizzato deve essere scartato (vedere istruzioni di seguito). I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso. Se la soluzione di NeuroBloc non è limpida ed incolore o giallo chiaro, oppure se il flaconcino appare danneggiato, il prodotto deve essere scartato come Rifiuto Medico Biologicamente Pericoloso ai sensi dei requisiti locali vigenti.
La soluzione nei flaconcini è pronta per l’uso.
NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
Non agitare.
Decontaminare l’eventuale fuoriuscita del liquido con soluzione caustica al 10% o con soluzione di ipoclorito di sodio (varechina domestica a base di cloro 2 ml (0,5%) in un litro di acqua). Munirsi di guanti impermeabili ed assorbire il liquido con un materiale assorbente appropriato. Immettere la tossina assorbita in un sacchetto per autoclave, sigillare il sacchetto e trattare come Rifiuto Medico Biologicamente Pericoloso, ai sensi dei requisiti locali vigenti.
Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Regno Unito
EU/1/00/166/001 – 2500 U
035193010
EU/1/00/166/002 – 5000 U
035193022
EU/1/00/166/003 – 10.000 U
035193034
Data della prima autorizzazione: 22 Gennaio 2001
Data dell'ultimo rinnovo: 22 gennaio 2006
Luglio 2009