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NEUROLITE
Flaconcino A contiene bicisato dicloridrato 900 mcg e stannoso cloruro diidrato 72 mcg.
Flaconcino B contiene: il solvente.
Dopo ricostituzione del kit NEUROLITE con sodio pertecnetato Tc-99m, sterile, apirogeno e privo di sostanze ossidanti si forma il complesso Tc-99m N,N’(1,2-etilendIil)bis-L-cisteina dietilestere (Tc-99m Bicisato).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere e solvente per soluzione iniettabile, kit di preparazione radiofarmaceutica di soluzione iniettabile di Tecnezio Tc-99m Bicisato.
La scintigrafia con Tc-99m Bicisato è indicata nella valutazione di anomalie di perfusione cerebrale in pazienti adulti con disordini del sistema nervoso centrale.
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Nel paziente di medio peso (70 kg), la dose consigliata per somministrazione endovenosa dopo preparazione con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph. Eur., è di 740 MBq (20 mCi).
La scintigrafia deve essere eseguita entro 6 ore dalla somministrazione.
Se necessario, può essere iniettata un’attività fino a 1700 MBq, facendo in modo che il paziente possa urinare almeno ogni 2 ore.
La dose da somministrare al paziente deve essere calcolata prima della somministrazione, mediante un opportuno sistema di misurazione della radioattività. Prima della somministrazione, deve anche essere controllata la purezza radiochimica.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
I radiofarmaci devono essere impiegati solo da medici con formazione qualificata ed esperti nella manipolazione sicura di radionuclidi e la cui esperienza e formazione siano state approvate dall’autorità sanitaria autorizzata al rilascio di licenza per l’uso dei radionuclidi quando necessario. Il contenuto dei flaconcini deve essere utilizzato esclusivamente per la preparazione del Tecnezio Tc-99m Bicisato e non va somministrato direttamente al paziente adulto, prima che il kit sia stato accuratamente preparato, secondo le procedure stabilite. Il Tc-99m Bicisato, come ogni altro radiofarmaco, deve essere maneggiato con cura attenendosi alle norme protezionistiche vigenti, al fine di ridurre al minimo i danni da radiazione per il personale clinico ed i pazienti adulti esposti.
La sicurezza e l’efficacia nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non è stata valutata.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti adulti con disfunzione renale non è stata valutata.
Un flusso cerebrale di sangue più alto del normale potrebbe essere sottostimato.
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Nessuna nota.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione su animali con Tc-99m Bicisato, né in donne in gravidanza. Qualora si presenti la necessità di somministrare medicinali radioattivi a donne in età fertile, è necessario effettuare delle indagini su una eventuale gravidanza. Le donne nelle quali non si è verificata la mestruazione devono essere considerate in stato di gravidanza a meno di accertamenti che la escludano. Là dove esiste incertezza, l’esposizione alle radiazioni deve essere la più bassa possibile capace di garantire l’informazione clinica desiderata. Devono essere tenute in considerazione tecniche alternative, che non comportano l’uso di radiazioni ionizzanti.
Le procedure con radionuclidi, utilizzate nelle donne in gravidanza, sottopongono anche il feto a radiazioni. Durante la gravidanza, queste procedure si devono effettuare solamente in caso di assoluta necessità, quando il probabile beneficio supera il rischio cui sono esposti la madre e il feto.
Prima di somministrare un medicinale radioattivo ad una madre che allatta al seno, si deve valutare se tale indagine possa essere ragionevolmente rimandata ad allattamento ultimato e se è stata fatta la scelta giusta di radiofarmaco, tenendo presente che la sostanza radioattiva viene secreta nel latte materno. Se la somministrazione è reputata necessaria, si deve interrompere l’allattamento al seno per 12 ore ed il latte prodotto deve essere eliminato. L’allattamento al seno può essere ripreso quando nel latte si determini una misurazione della radioattività che comporti una somministrazione di dose radioattiva al bambino inferiore a 1mSv.
La somministrazione a scopo diagnostico di Tc-99m Bicisato non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati a seguito dell'uso di Neuroliteiteite negli studi clinici (1022 pazienti) generalmente sono stati di intensità da lieve a moderata e transitori.
Nel programma degli studi clinici il 5,9% dei pazienti ha riportato un evento avverso. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono cefalea (1,0%) ed agitazione (0,5%).
La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).
| Alterazioni del sistema nervoso: | comune: cefalea non comune: agitazione, convulsioni, parosmia (espressa come un lieve odore aromatico, transitorio) sonnolenza, allucinazioni, ansia, vertigini |
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| Alterazioni cardiache: | non comune: angina, insufficienza cardiaca |
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| Alterazioni del sistema vascolare: | non comune: sincope, ipertensione |
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| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: | non comune: apnea, cianosi |
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| Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: | non comune: costipazione, nausea, dispepsia, diarrea |
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| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: | non comune: rash |
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| Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: | non comune: dolore lombare |
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| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: | non comune: malessere |
Nell'esperienza post-marketing, le reazioni allergiche, da lievi a più severe come l'anafilassi, sono state riportate raramente.
Per ciascun paziente, l’esposizione a radiazioni ionizzanti deve essere giustificata da un possibile beneficio. L’attività somministrata deve essere tale che la dose radioattiva che ne risulta sia la più bassa ottenibile, tenendo presente la necessità di ottenere l’effetto diagnostico o terapeutico desiderato.
L’esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all’induzione di cancro ed al potenziale sviluppo di difetti ereditari. Dati i bassi dosaggi di radiazioni indotte, nelle indagini diagnostiche di medicina nucleare si ritiene che tali effetti indesiderati si verifichino con una bassa frequenza.
Nella maggior parte delle indagini diagnostiche che utilizzano procedure di medicina nucleare, la dose radioattiva liberata è inferiore a 20mSv (EDE). Dosi più elevate possono essere giustificate in alcune circostanze cliniche.
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Con un radiofarmaco diagnostico non si verifica un comune sovradosaggio.
Tuttavia, per ridurre l’esposizione alle radiazioni, il paziente deve essere incoraggiato a bere molti liquidi e ad urinare frequentemente.
Codice ATC: V09AA02.
Radiofarmaco ad uso diagnostico per l’acquisizione di immagini del sistema nervoso centrale.
A causa delle basse dosi somministrate, non si attendono azioni farmacodinamiche del Tc-99m Bicisato.
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Dopo la ricostituzione del kit NEUROLITE con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, si ottiene il complesso Tc-99m N,N’-(1,2-etilenediil) bis-L-cisteina dietil estere, Tc-99m Bicisato.
Il Tc-99m Bicisato può esistere in quattro forme stereochimiche distinte secondo la stereochimica della molecola di bicisato. Gli studi hanno dimostrato una ritenzione cerebrale stereoselettiva ed evidenza di metabolismo solamente per il derivato L,L. Al contrario, il complesso di Tc-99m derivato dall’isomero D,D attraversa la barriera ematoencefalica e viene estratto dal cervello; tuttavia esso non viene ritenuto né metabolizzato in modo evidente. Pertanto, nel NEUROLITE® viene utilizzato solo l’isomero L,L.
Studi in volontari sani indicano una buona captazione iniziale di Tc-99m Bicisato nel cervello, con valori oscillanti tra il 4,8 e il 6,5% della dose iniettata entro pochi minuti dall’iniezione. La captazione cerebrale e la ritenzione del Tc-99m Bicisato sono sufficienti per consentire l’acquisizione di immagini cerebrali per mezzo di SPECT subito dopo la somministrazione della dose. L’eliminazione dal cervello del Tc-99m è molto lenta, l’andamento della sua distribuzione nel cervello non varia per almeno sei ore dopo l’iniezione ed è simile a quello osservato utilizzando il gas standard Xenon Xe-133 per la misura del flusso ematico cerebrale.
L’eliminazione del Tc-99m Bicisato dal sangue è rapida, con il risultato che meno del 5% della dose iniettata rimane in circolo ad un’ora dalla somministrazione. Entro cinque minuti dalla somministrazione di Tc-99m Bicisato, la maggior parte dell’attività nel sangue venoso è sotto forma di metaboliti.
In media il 74% della dose iniettata è escreta nelle urine entro le prime 24 ore dall’iniezione, e fino al 50% della dose iniettata viene escreto nelle prime due ore. Poiché la parete della vescica urinaria è l’organo critico per il dosaggio ed a causa della rapida clearance urinaria del Tc-99m Bicisato, la dosimetria può essere favorevolmente ridotta aumentando la frequenza di svuotamento vescicale. Il Tc-99m Bicisato ed il suo maggiore metabolita non sono legati alle proteine sieriche.
Nell’uomo, è stato dimostrato che, al pari di altri agenti diagnostici cerebrali marcati con Tc-99m, una elevazione del flusso sanguigno al di sopra dei livelli normali fisiologici comporterà una sottostima del valore di flusso relativo.
In pazienti affetti da alterazioni neurologiche non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Tc-99m Bicisato. Tuttavia, la distribuzione intracerebrale di una dose singola di Tc-99m Bicisato in pazienti è stata valutata nel tempo tramite raccolta ripetuta di immagini per mezzo di SPECT, eseguita da due ricercatori, Vidaback e Moretti e le immagini ottenute con Tc-99m Bicisato risultanti hanno evidenziato la stessa distribuzione globale intracerebrale osservata nelle immagini iniziali. Questo suggerisce che come avviene in soggetti normali dal punto di vista neurologico, la distribuzione di Tc-99m Bicisato rimane invariata nel tempo.
Studi di tossicità per dosi singole e ripetute per endovena su roditori, cani e scimmie non hanno mostrato segni di tossicità da NEUROLITE a dosi da 123 fino a 5882 volte la dose massima prevista per l’uomo. Nei conigli, la formulazione si è dimostrata, in maniera lieve e transitoria, irritante nell’area perivascolare. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale e sulla teratogenicità con Tc-99m Bicisato. Non sono mai stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale rischio cancerogeno del Tc-99m Bicisato o la sua influenza sulla fertilità nei maschi e nelle femmine.
I risultati dei test che misurano endpoint primari indicano che NEUROLITE non è genotossico in vitro e che il principio attivo, Bicisato-2×HC1 non è genotossico in vivo. Questi dati sono a supporto della conclusione che NEUROLITE non pone alcun rischio, dal punto di vista mutagenico, nelle condizioni dell’uso clinico cui è destinato.
Dosimetria di radiazione
Le dosi stimate di radiazioni assorbite dai vari organi e tessuti in un paziente medio (70 Kg) dopo iniezione endovenosa di Tc-99m Bicisato sono riportate nella tabella sottostante.
Dosi di radiazioni assorbite da Tecnezio Tc-99m Bicisato (dose equivalente)
| | Dose equivalente (mGy/MBq) |
| Organo | Dose di radiazione di 1700 MBq (minzione ogni 2 ore) | Dose di radiazione di 700 MBq (minzione ogni 4.8 ore) |
| Cervello | 5.53e-03 | 5.40e-03 |
| Parete della cistifellea | 2.44e-02 | 2.45e-02 |
| Parete intestino crasso inferiore | 1.27e-02 | 1.50e-02 |
| Intestino tenue | 9.43e-03 | 1.01e-02 |
| Parete intestino crasso superiore | 1.65e-02 | 1.68e-02 |
| Reni | 7.27e-03 | 7.20e-03 |
| Fegato | 5.28e-03 | 5.40e-03 |
| Polmoni | 2.04e-03 | 1.75e-03 |
| Ovaie | 5.94e-03 | 7.74e-03 |
| Midollo rosso | 2.34e-03 | 2.34e-03 |
| Superficie ossea | 3.50e-03 | 3.65e-03 |
| Testicoli | 2.16e-03 | 3.65e-03 |
| Tiroide | 3.50e-03 | 3.65e-03 |
| Parete vescicale | 2.97e-02 | 7.26e-02 |
| Corpo Intero | 2.40e-03 | 2.92e-03 |
La Dose Efficace per Tc-99m Bicisato è tipicamente 13,6 mSv ad una dose massima di 1700 MBq conminzione ogni 2 ore; alla dose di 700 MBq con minzione ogni 4,8 ore la Dose Efficace è 7,7 mSv.
Caratteristiche fisiche del radionuclide usato per la marcatura: il Sodio Pertecnetato (99mTc) è prodotto da un apposito generatore. Il Tecnezio Tc-99m decade a Tc-99 con emissione di radiazioni gamma (energia 141 Kev) e con un emivita di 6 ore in che può essere considerato praticamente stabile.
La dosimetria è stata calcolata basandosi su ICRP60
Flaconcino A: disodio edetato, mannitolo, acido cloridrico, azoto (spazio di testa).
Flaconcino B: sodio fosfato dibasico eptaidrato (Na2HPO4 .7H2O), sodio fosfato monobasico monoidrato (NaH2PO4×1H2O), acqua per preparazioni iniettabili.
Le reazioni di marcatura con Tecnezio dipendono dal mantenimento dello ione stannoso nello stato ridotto. Pertanto, va evitato l’uso di soluzioni di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph Eur., contenente sostanze ossidanti.
Per garantire la stabilità del complesso Tc-99m, non si devono somministrare le preparazioni di Tc-99m in combinazione con altre preparazioni o componenti.
Periodo di validità del kit prima della ricostituzione: 18 mesi.
La stabilità chimico-fisica della soluzione iniettabile, dopo ricostituzione, è stata dimostrata per 8 ore al di sotto dei 25 °C.
Il prodotto deve essere conservato al di sotto dei 25°C nella sua confezione originale. I componenti del Kit prima della preparazione non sono radioattivi, tuttavia, dopo l’aggiunta della soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph. Eur., il preparato finale deve essere conservato in opportuni contenitori schermati.
Il prodotto ricostituito deve essere conservato al di sotto dei 25 °C.
Flaconcini in vetro borosilicato tipo I da 5 ml con tappi di gomma in alobutile, sigillati con cappucci in alluminio.
Precauzioni per i parenti, chi assiste il paziente, lo staff ospedaliero, nel caso di esposizioni a radiazioni da contenitori non sigillati.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa di radiazioni esterne o contaminazioni da versamenti di urina, vomito, ecc. Si devono pertanto adottare delle misure di protezione in accordo alle normative nazionali.
Preparazione del kit Neuroliteiteite :
La preparazione del Tc-99m Bicisato dal Kit NEUROLITE deve essere effettuata in condizioni di sterilità secondo le seguenti procedure:
Prima di aggiungere la soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m al flaconcino B (il flaconcino tampone), annotare sull’etichetta del flaconcino l’attività stimata, la data e l’ora di preparazione. Applicare un simbolo di radiazione al collo del flaconcino.
Utilizzare guanti impermeabili durante le operazioni di preparazione. Rimuovere il dischetto in materiale plastico da entrambe le fiale e disinfettare con alcool la superficie del tappo di gomma.
Porre il flaconcino B in un opportuno contenitore schermato recante un’etichetta con la data, l’ora di preparazione, volume e attività.
Con una siringa sterile schermata, aggiungere, in condizioni sterili, al flaconcino B circa 2,0 ml di soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m sterile, apirogena, e priva di ossidanti con un’attività pari a 3,70 GBq (100 mCi). Senza estrarre l’ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all’interno del flaconcino.
Con una siringa sterile schermata iniettare rapidamente 3,0 ml di Sodio Cloruro per iniezioni endovenose B.P. (0,9 % NaCl privo di batteriostatico) nel flaconcino A (il flaconcino contenente il liofilizzato) per dissolvere il contenuto. Senza estrarre l’ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all’interno del flaconcino. Agitare il flaconcino per alcuni secondi.
Con un’altra siringa sterile, trasferire rapidamente (entro 30 secondi) 1,0 ml del contenuto del flaconcino A nel flaconcino B. Scartare immediatamente il flaconcino A.
Agitare il contenuto del flaconcino B per alcuni secondi e lasciare riposare per trenta (30) minuti a temperatura ambiente.
Verificare visivamente l’assenza di particelle in sospensione o variazioni di colore della soluzione originale prima dell’iniezione. Se fossero presenti particelle in sospensione o variazioni di colore NON USARE IL PREPARATO.
Misurare l’attività nel flaconcino di reazione mediante un sistema di misurazione di radioattività adeguato. Riportare sull’etichetta dello schermo del flaconcino l’attività del Tecnezio Tc-99m, il volume totale, l’ora e la data di analisi, la scadenza e il numero del lotto, e fissare l’etichetta allo schermo.
Tenere il flaconcino di reazione contenente il Tc-99m Bicisato a temperatura ambiente (15-30 °C) fino al momento dell'uso; a quel punto estrarre il prodotto sterilmente. Il flaconcino non contiene conservanti.
Il materiale di scarto deve essere eliminato secondo le normative nazionali per i materiali radioattivi.
Nota: Si raccomanda di eseguire scrupolosamente le procedure di ricostituzione del prodotto. Utilizzare entro 8 ore dalla preparazione.
Determinazione della Purezza Radiochimica.
Il controllo di qualità dell’agente deve essere effettuato secondo le seguenti procedure:
Materiali per la procedura TLC
Baker-Flex silica gel IB-F ,2,5x7,5 cm, Baker#2/4463/03 o equivalente
Sistema solvente: Etile acetato per HPLC
Calibratore di dose o contatore gamma per misurare la radioattività
Piccola vasca per lo sviluppo cromatografico
Siringhe e fiale schermate, secondo il bisogno
Procedura TLC
Determinare la purezza radiochimica della soluzione finale mediante cromatografia su strato sottile (TLC) con piastrine Baker-Flex silica gel IB-F o equivalente ed etile acetato come solvente.
Procedura: versare nella vasca di sviluppo etile acetato fresco fino ad un livello di 3-4 mm. Sigillare la vasca con Parafilm e lasciare riposare per 15-40 minuti affinchè il solvente si equilibri.
E’ importante pre-equilibrare e preservare l’integrità dello spazio superiore della vasca cromatografica, altrimenti si ottengono risultati TLC irriproducibili.
Nota: L’etile acetato è un irritante della pelle e delle mucose e deve essere manipolato all’interno di una cappa protettiva.
Disegnare con una matita delle linee sottili sulla piastra TLC alle altezze di due (2) cm, quattro e mezzo (4,5) cm e sette (7) cm dalla base della piastra TLC. Apporre circa 5µL della soluzione finale al centro della linea distante 2 cm dalla base della piastra, utilizzando una siringa con ago da 25 o 27 e formando una goccia tenendo la siringa in posizione verticale. Il diametro della goccia non deve superare i 10 mm. Lasciare asciugare la goccia per 5-10 minuti, non oltre.
Porre la piastra nella vasca TLC pre-equilibrata e sviluppare fino alla linea di 7 cm (circa 15 minuti). Rimuovere la piastra e asciugare in un luogo ventilato.
Quantificazione
Con le forbici tagliare la piastra TLC all’altezza della linea dei 4,5 cm. Misurare l’attività di ciascun pezzo nel calibratore di dose o nel contatore gamma. La porzione superiore contiene Tc-99m Bicisato e la porzione inferiore contiene tutte le radioimpurezze.
Calcolare la purezza radiochimica usando la seguente equazione:
% Tc-99m Bicisato = (At / A<t + Ab ) x 100
dove:
At = attività della porzione superiore, e
Ab = attività della porzione inferiore.
Criteri
Il Tc-99m Bicisato ha un Rf di 0,9 (± 0,1); il colloide TcO4 - e Tc-99m EDTA rimangono all’origine. Non utilizzare il kit qualora la purezza radiochimica risultasse inferiore al 90% e gettare il preparato.
Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium S.p.r.l., Chaussée de la Hulpe, 185
B-1170, Bruxelles (Belgio)
028847010/M
Data della prima autorizzazione: 21 Settembre 1995
Data dell’ultimo rinnovo: 3 Ottobre 2003
01/11/2006