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Nevirapina Teva 200 mg compresse
Ogni compressa contiene 200 mg di nevirapina (come anidro).
Eccipienti: ogni compressa contiene 168 mg di lattosio monoidrato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse
Compresse bianche, ovali, biconvesse. Su un lato è impresso "N", una
linea di frattura e "200". Sull'altro lato è incisa linea di frattura.
La linea di frattura serve solo a facilitare la rottura della compressa,
per renderne più semplice l'ingerimento e non per dividerla in parti
uguali.
Nevirapina Teva è indicato in associazione con altri medicinali
anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di
ogni età infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).
La maggiore parte dell'esperienza con nevirapina è in associazione con
gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La
scelta di una terapia successiva a nevirapina si deve basare
sull'esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).
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Nevirapina Teva deve essere somministrato da medici esperti nel
trattamento dell'infezione da HIV.
Pazienti di età non inferiore a 16 anni
La dose raccomandata di Nevirapina Teva è di una compressa da 200 mg al giorno
per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato
dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in
seguito, di una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con
almeno due farmaci antiretrovirali.
Pazienti pediatrici (adolescenti)
Seguendo lo schema posologico sopra descritto Nevirapina Teva 200 mg compresse è
consigliabile per bambini più grandi, in particolar modo adolescenti di età
inferiore a 16 anni il cui peso corporeo è maggiore di 50 kg o la cui superficie
corporea è superiore a 1,25 m2 in accordo alla formula di Mosteller.
Nevirapina Teva può essere assunto con o senza cibo.
Insufficienza renale
Per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un
ulteriore dose di 200 mg di Nevirapina Teva, successiva ad ogni trattamento di
dialisi. I pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non necessitano di un aggiustamento
posologico, vedere paragrafo 5.2.
Insufficienza epatica
evirapina Teva non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione
epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento
posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere
paragrafo 4.4 e 5.2).
Anziani:
Nevirapina Teva non è stato valutato in modo specifico in pazienti di età
superiore a 65 anni.
Considerazioni per la corretta gestione del dosaggio
I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14-giorni della fase di
induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di Nevirapina
Teva fino a che l'eruzione cutanea non si sia risolta. L'eruzione cutanea
isolata dovrebbe essere attentamente controllata (fare riferimento al paragrafo
4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di
28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere
intrapreso a causa del possibile rischio di sotto esposizione e resistenza.
I pazienti che interrompono la terapia con Nevirapina Teva per più di 7 giorni
devono ricominciare l'assunzione, in accordo allo schema posologico consigliato,
seguendo la fase di induzione per due settimane.
Per le espressioni di tossicità che richiedono l'interruzione di Nevirapina
Teva, vedere il paragrafo 4.4.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Nevirapina Teva non deve essere risomministrato a pazienti che hanno
dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione
cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici,
reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla
somministrazione di nevirapina.
Nevirapina Teva non deve essere utilizzato in pazienti con grave
compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del
trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano
stabilizzati a < 5 ULN.
Nevirapina Teva non deve essere risomministrato nei pazienti che hanno
precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con
nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di
funzionalità epatica quando la nevirapina è stata risomministrata,
(vedere paragrafo 4.4).
Prodotti a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum
perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di
Nevirapina Teva per il potenziale rischio di diminuzione delle
concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina
(vedere paragrafo 4.5).
Nevirapina Teva deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con
almeno altri due farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Nevirapina Teva non deve essere utilizzato come unico antiretrovirale, poiché
gli antiretrovirali in monoterapia determinano resistenza virale.
Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico
che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare
la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la
vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi
epidermica tossica (TEN)) o grave epatite/insufficienza epatica. Il
massimo rischio di eventi epatici e reazioni cutanee si verifica nelle
prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento
epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a
intervalli regolari. L'appartenenza al sesso femminile e una conta di CD4
più elevata all'inizio della terapia, espongono i pazienti a un maggior
rischio di eventi avversi a livello epatico. A meno che il beneficio non
superi il rischio, la terapia con nevirapina non deve essere iniziata in
pazienti adulte con conta di CD4 maggiore di 250 cellule/mm3 o in pazienti
adulti con conta di CD4 maggiore di 400 cellule/mm3. Questa precauzione si
basa sul riscontro, in studi controllati e non, di epatotossicità grave e
pericolosa per la vita.
In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la
sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di
epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità devono
sospendere il trattamento con nevirapina e SPorsi immediatamente ad
una visita medica. L'assunzione di Nevirapina Teva non deve essere ripresa
successivamente a gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità
(vedere paragrafo 4.3).
Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente
nei primi 14-giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni Cutanee
In pazienti trattati con Nnevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi
e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le
prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di
Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità
caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni
viscerali. I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18
settimane di trattamento. Se si manifesta un'eruzione cutanea isolata, i
pazienti devono essere attentamente controllati. Nevirapina Teva deve essere
definitivamente interrotto nei pazienti che manifestano un'eruzione cutanea
grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole,
lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o
articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens-Johnson, o
necrolisi epidermica tossica. Nevirapina Teva deve essere definitivamente
interrotto nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità
(caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a
compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e
disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4.
La somministrazione di Nevirapina Teva a dosi superiori a quelle consigliate
potrebbe aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la
sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni
cutanee e/o epatiche associate all'uso di nevirapina.
L'uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di
somministrazione di nevirapina) non riduce l'incidenza dell'eruzione cutanea
associata a nevirapina, e può essere associato ad un aumento nell'incidenza e
gravità dell'eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con
nevirapina.
Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi
reazioni cutanee: quali la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al
giorno durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed
il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di
sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente
dall'assunzione di nevirapina.
I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di
nevirapina è l'eruzione cutanea. E che devono tempestivamente informare il
proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea. La maggior parte dei
casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime6
settimane dall'inizio della terapia. È durante questo periodo, che l'insorgenza
di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti
devono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante
le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all'aumento della
dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200
mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un
trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di
sotto esposizione e resistenza.
Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata
a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale,
congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere
generalizzato deve interrompere il medicinale e SPorsi immediatamente
ad una visita medica. In questi pazienti Nevirapina Teva non deve essere
risomministrato.
Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a
Nevirapina Teva, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica.
Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT > 5 ULN) devono
interrompere definitivamente il trattamento con Nevirapina Teva.
Nel caso si verifichi ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea
con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia,
in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia,
granulocitopenia e disfunzione renale, Nevirapina Teva deve essere sospeso
in modo permanente e non più somministrato (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni epatiche
Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e
pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18
settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto
monitoraggio. Il rischio di eventi epatici è massimo nelle prime 6 settimane di
terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio
deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento.
È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni
cutanee e/o epatiche associate all'uso di nevirapina.
L'aumento dei livelli di AST o ALT > 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o
C all'inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un
maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale,
incluso con regimi di trattamento che comprendono nevirapina.
Il sesso femminile e pazienti con conta di CD4 più elevata sono a maggior
rischio di eventi avversi a livello epatico. Le donne corrono un rischio tre
volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici,
spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %) e i pazienti con conta di
CD4 più elevata all'inizio della terapia con nevirapina sono esposti a maggior
rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. In un'analisi
retrospettiva le donne con conta di CD4 > 250 cellule/mm3 presentavano un
rischio di eventi avversi sintomatici a livello epatico 12 volte superiore
rispetto a donne con conta di CD4 < 250 cellule/mm3 (11,0 % verso 0,9 %). È
stato osservato un incremento di rischio in uomini con conta di CD4 > 400
cellule/mm3 (6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 < 400 cellule/mm3).
I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una
delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto
controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere
la terapia con nevirapina e SPorsi immediatamente ad una visita medica che
includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di
epatite.
Monitoraggio epatico
Prima di iniziare la terapia con Nevirapina Teva e a intervalli regolari devono
essere effettuati esami clinici di laboratorio che includano test di
funzionalità epatica.
Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina,
alcune nelle prime settimane di terapia.
Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non
costituiscono una controindicazione all'uso di Nevirapina Teva. Aumenti
asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al
proseguimento della terapia.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2
settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi
regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente
manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità.
Nel caso AST o ALT ≥ 2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici
devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite
cliniche. Nevirapina Teva non deve essere somministrato a pazienti con AST o ALT
>5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si
siano stabilizzati a < 5 ULN (vedere paragrafo 4.3).
I medici ed i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o
sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci
acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. I pazienti devono essere istruiti
di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi.
Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la
somministrazione di Nevirapina Teva deve essere immediatamente sospesa. Qualora
i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto
segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri
dati indicativi di disfunzione dell'organo, è possibile, valutando caso per
caso, riprendere il trattamento con nevirapina, alla dose iniziale di 200 mg/die
per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die. In questi casi, è richiesto un
più frequente monitoraggio epatico. La somministrazione di Nevirapina Teva deve
essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della
funzionalità epatica.
Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da
anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni dei dati di laboratorio
(quali anomalie del test di funzionalità epatica moderate o gravi (escluso GGT),
nevirapina deve essere sospeso in modo permanente. Nevirapina non deve essere
risomministrata ai pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di epatite
clinica causata dalla nevirapina.
Epatopatie
La sicurezza e l'efficacia della nevirapina non sono state stabilite in pazienti
con significative alterazioni epatiche concomitanti. Nevirapina Teva è
controindicato nei pazienti con gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C,
vedere paragrafo 4.3). I risultati di farmacocinetica suggeriscono di
somministrare con cautela la nevirapina a pazienti con disfunzione epatica
moderata (Child-Pugh B). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente
fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C
trattati con terapia antiretrovirale. In caso di terapia antivirale di
associazione per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso
contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di
alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche
preesistenti, inclusa l'epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere
SPosta a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di
deterioramento dell'epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in
considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Altre avvertenze
Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica
che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV
che hanno ricevuto dosi multiple di nevirapina in profilassi post-esposizione
(PEP), un'indicazione non autorizzata. L'uso della nevirapina nella PEP non è
stato valutato in nessuno studio specifico, soprattutto in funzione della durata
del trattamento e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato.
La terapia di associazione con Nevirapina Teva non costituisce un trattamento
risolutivo per i pazienti infettati da HIV-1; i pazienti possono continuare a
manifestare le patologie associate all'infezione da HIV-1 in fase avanzata,
incluse le infezioni opportunistiche.
La terapia di associazione con nevirapina non ha dimostrato di ridurre il
rischio di trasmissione dell'HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o
di sangue infetto.
Nelle donne che assumono Nevirapina Teva non devono essere usati, come unico
metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato
depot (DMPA), dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione
nelle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Per questa ragione, e per
ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi
di barriera (per esempio preservativi). Inoltre, quando si somministra la
terapia ormonale post menopausale durante la somministrazione di Nevirapina Teva,
si deve controllare il suo effetto terapeutico.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del
grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze
a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del
meccanismo d'azione è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra
lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è
stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e
fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento
antiretrovirale e dei disturbi metabolici ad esso associati. L'esame clinico
deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della
glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati
in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici, nei pazienti trattati con nevirapina si è osservato un
aumento di colesterolo-HDL ed un complessivo miglioramento del rapporto
colesterolo totale/HDL. Tuttavia in assenza di studi specifici mirati a valutare
l'impatto clinico della nevirapina sulla variazione del rischio cardiovascolare
in pazienti infetti da virus HIV, la scelta degli antiretrovirali deve essere
primariamente guidata dalla loro efficacia antivirale.
Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso
l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave,
un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di
osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o
esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai
pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di
fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza
immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di
combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni
opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il
peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro
le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di
combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da
citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la
polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere
valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento.
I dati disponibili di farmacocinetica suggeriscono che l'uso concomitante di
rifampicina e nevirapina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5).
Lattosio: Nevirapina Teva compresse contiene 336 mg di lattosio per dose massima
giornaliera raccomandata. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di
intolleranza al galattosio da galattosemia, da deficit di Lapp lattasi, o da
malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Nevirapina è un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente del
CYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall'inizio della
terapia a dosi multiple.
La contemporanea somministrazione di Nevirapina Teva può diminuire le
concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi
isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell'efficacia terapeutica dei
medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in
associazione a Nevirapina Teva.
L'assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali
che sono formulati con un agente tampone alcalino.
I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media
geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non
Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Calo, ↔ = Nessun effetto
| Medicinali per aree terapeutiche |
Interazioni |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
| ANTI-INFETTIVI |
|
|
| Antiretrovirali |
|
|
| NRTIs |
|
|
| Didanosina 100150 mg BID |
Didanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND Didanosina Cmax ↔ 0,98
(0,79-1,21) |
Didanosina e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| Lamivudina 150 mg BID |
Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di
distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto
d'induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina. |
Lamivudina e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| Stavudina 30/40 mg BID |
Stavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina Cmin ND Stavudina Cmax ↔ 0,94
(0,86-1,03) Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano
immodificati. |
Stavudina e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| Tenofovir 300 mg QD |
I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato
con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla
co-somministrazione di tenofovir. |
Tenofovir e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| Zidovudina 100-200 mg TID |
Zidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND Zidovudina Cmax ↓0,70
(0,49-1,04) Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua
farmacocinetica. |
Zidovudina e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
Efavirenz
600 mg QD |
Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) |
La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Teva non è raccomandata, a causa della tossicità
aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a
ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia. |
| PIs |
|
|
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg QD
400/100 mg QD |
Atazanavir/r 300/100 mg:
Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg:
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (confrontato a 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmax ↑ 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmin ↑ 1,17 (1,09-1,25) |
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Teva non è raccomandata. |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg bid |
Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir
Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin ↑ 1,47
(1,20-1,82)
Nevirapina Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) |
Darunavir e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| Fosamprenavir 1400 mg BID |
Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)
Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina
Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) |
La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Teva non è raccomandata
se fosamprenavir non è associato a ritonavir. |
| Fosamprenavir/ritonavi r 700/100 mg BID |
Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)
Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina
Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) |
Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti
posologici. |
| Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID |
Pazienti adulti: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) L
opinavir Cmin ↓ 0,54
(0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) |
Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o
500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è
raccomandato in associazione con Nevirapina Teva. Non è richiesto un
aggiustamento posologico di Nevirapina Teva quando co-somministrato con
lopinavir. |
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale)
300/75 mg/m2 BID |
Pazienti pediatrici: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) |
Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m2 due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando
utilizzato in associazione a Nevirapina Teva, particolarmente per i pazienti in
cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir. |
Nelfinavir
750 mg TID |
Nelfinavir
AUC ↔ 1,06 (0,78-1,14) Cmin ↔ 0,68 (0,50-1,5) Cmax ↔ 1,06 (0,92-1,22)
Metabolita di nelfinavir M8: AUC ↓ 0,38 (0,30-0,47) Cmin ↓ 0,34 (0,26-0,45) Cmax
↓ 0,41 (0,32-0,52) Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sono
immodificati. |
Nelfinavir e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. |
Ritonavir
600 mg BID |
Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica
clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina. |
Ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somminstrati senza aggiustamenti posologici. |
| Saquinavir/ritonavir |
I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle
potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente
rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina. |
Saqinavir/ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza
aggiustamenti posologici. |
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg BID |
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di
fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente
non significativa pari al 20% della Cmin di TPV. |
Tipranavir e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. |
| INIBITORI DELL'ENTRATA |
| Enfuvirtide |
A causa del percorso metabolico non sono attese interazioni farmacocinetiche
clinicamente significative fra enfuvirtide nevirapina. |
Enfuvirtide e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
Maraviroc
300 mg QD |
Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)
Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli
storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi
effetti. |
Maraviroc e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. |
| INIBITORI DELL'INTEGRASI |
|
| Raltegravir 400 mg BID |
Non sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di
raltegravir non sono attese interazioni. |
Raltegravir e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| ANTIBIOTICI |
|
| Claritromicina 500 mg BID |
Claritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)
Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ↓ 0,77
(0,69-0,86) Metabolita 14-OH claritromicina AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Metabolita
14-OH claritromicina Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Metabolita 14-OH claritromicina Cmax ↑
1,47 (1,21-1,80) Nevirapina AUC ↑ 1,26 Nevirapina Cmin ↑ 1,28 Nevirapina Cmax ↑
1,24 rispetto ai controlli storici. |
L'esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l'esposizione al metabolita
14 OH aumentata. Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un'attività
ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l'efficacia
totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in
considerazione alternative alla claritromicina, come l'azitromicina. Si
raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche. |
Rifabutina
150 o 300 mg QD |
Rifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)
Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,098-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Metabolite
25-O-desacetilrifabutina Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Metabolite
25-O-desacetilrifabutina Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) È stato riportato un aumento
della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici. |
Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e Nevirapina
Teva. Rifabutina e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza
aggiustamenti posologici. Tuttavia a causa dell'elevata variabilità
interpersonale in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento
dell'esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio
di tossicità della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci
deve essere effettuata con cautela. |
| Rifampicina 600 mg QD |
Rifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Nevirapina AUC ↓
0,42 Nevirapina Cmin ↓ 0,32 Nevirapina Cmax ↓ 0,50 rispetto ai controlli
storici. |
La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I
medici che utilizzano un regime con Nevirapina Teva e che devono trattare
pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co
somministrazione di rifabutina. |
| ANTIFUNGINI |
|
|
| Fluconazolo 200 mg QD |
Fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)
Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era
somministrata da sola. |
A causa del rischio di un'aumentata esposizione a Nevirapina Teva, occorre cautela in caso di
cosomministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei
pazienti. |
| Itraconazolo 200 mg QD |
Itraconazolo AUC ↓ 0,39
Itraconazolo Cmin ↓ 0,13
Itraconazolo Cmax ↓ 0,62
Nevirapina: non è stata
riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di
nevirapina. |
Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di co somministrazione di questi
due agenti. |
| Ketoconazolo 400 mg QD |
Ketoconazolo AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)
Nevirapina:
livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici. |
La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Teva non è raccomandata. |
| ANTIACIDI |
|
|
| Cimetidina |
Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri
farmacocinetici di cimetidina. Nevirapina Cmin ↑ 1,07 |
Cimetidina e Nevirapina Teva possono essere cosomministrati senza
aggiustamenti posologici. |
| ANTITROMBOTICI |
|
|
| Warfarina |
L'interazione tra nevirapina e l'agente antitrombotico warfarina è
complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di
coagulazione quando utilizzati in concomitanza. |
È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione. |
| CONTRACCETTIVI |
|
|
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA)
150 mg ogni 3 mesi |
DMPA AUC ↔
DMPA Cmin ↔
DMPA Cmax ↔ Nevirapina AUC ↑ 1,20 Nevirapina Cmax ↑ 1,20 |
La co-somministrazione di Nevirapina Teva non altera la soppressione
dell'ovulazione da parte di DMPA. DMPA e Nevirapina Teva possono essere
co-somministrati senza aggiustamenti posologici. |
| Etinil estradiolo (EE) 0,035 mg |
EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)
EE Cmin ND EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) |
I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico
metodo di controllo delle nascite in donne che assumono Nevirapina Teva (vedere paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di
sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali
che somministrati per altre vie) in associazione con VIRAMUNE. |
| Noretindrone (NET) 1,0 mg (QD) 1,0 mg (QD) |
NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) |
| ABUSO DI DROGHE |
| Metadone con dosaggio individuale per paziente |
Metadone AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) |
I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con VIRAMUNE, devono essere valutati per l'insorgenza di
eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere
modificata di conseguenza. |
| PREPARATI DI ERBE MEDICINALI |
| Erba di San Giovanni |
I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall'uso concomitante
di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum
perforatum). Ciò è dovuto all'induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle
proteine di trasporto del farmaco, causata dall'erba di S. Giovanni. |
Prodotti a base di erbe che contengono l'erba di S. Giovanni e Nevirapina
Teva non devono essere cosomministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente
sta già prendendo l'erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile
i livelli virali e interrompere l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli
di nevirapina possono aumentare interrompendo l'assunzione dell'erba di S.
Giovanni. Il dosaggio di VIRAMUNE può necessitare di aggiustamenti. L'effetto
induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del
trattamento con l'erba di S. Giovanni. |
Altre informazioni:
Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti
umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non
viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e
trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l'eritromicina inibiscono
significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.
I dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di
malformazioni o di tossicità sul del feto/neonato. Finora non sono disponibili
altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicità riproduttiva
effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni
(vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in
gravidanza. Si deve prescrivere con cautela Nevirapina Teva a donne in
gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiché l'epatotossicità è più frequente in
donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm3, queste
valutazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica
(vedere paragrafo 4.4).
Le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi orali come unico
metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni
plasmatiche di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
La nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è stata trovata nel latte
materno.
L'allattamento al seno è sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il
rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere
interrotto in caso di trattamento con Nevirapina Teva.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso
di macchinari.
Le reazioni avverse correlate alla terapia con Nevirapina Teva più
frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono eruzione cutanea,
reazioni allergiche, epatite, alterazione dei test di funzionalità epatica,
nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, debolezza, febbre, cefalea e
mialgia.
L'esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di
Nevirapina Teva ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome
di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e grave
epatite/insufficienza epatica e reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da
eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e
linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite,
eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di
trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del
paziente. (vedere paragrafo 4.4.).
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse la cui causa può essere
correlata alla somministrazione di Nevirapina Teva. La stima della frequenza si
basa su dati raccolti da vari studi clinici per eventi considerati correlati al
trattamento con Nevirapina Teva.
La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto
comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro
(≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo
essere definita sulla base dei dati disponibili).
Esami diagnostici
Comune alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune granulocitopenia*
Non comune anemia
* Nello studio 1100.1090, che ha consentito la raccolta della maggior parte
degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo si è
riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%)
rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%).
Patologie del sistema nervoso
Comune cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune vomito, diarrea, dolore addominale, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune rash (13,6%)
Non comune Sindrome di Stevens Johnson/necrolisi
epidermica tossica (0,1%), edema angioneurotico, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune mialgia
Non comune artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune debolezza, febbre
Disturbi del sistema immunitario
Comune ipersensibilità
Non nota rash con eosinofilia e sintomi sistemici,
anafilassi
Patologie epatobiliari
Comune epatite (1,4%)
Non comune ittero
Raro epatite fulminante
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione
da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale,
l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo
di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità
metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza,
iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Quando Nevirapina Teva è stato utilizzato in associazione con altri agenti
antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti effetti: pancreatite,
neuropatia periferica e trombocitopenia. Questi effetti sono comunemente
associati con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando
Nevirapina Teva è utilizzato in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è
improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con Nevirapina Teva.
Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento
dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere
una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali
(vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in
pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio
avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di
combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo
4.4).
Cute e tessuti sottocutanei
La più comune tossicità clinica di Nevirapina Teva è rappresentata da rash,
che negli studi controllati si è manifestato nel 13,6% dei pazienti trattati con
Nevirapina Teva.
Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni
cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al
tronco, al viso ed alle estremità. Sono state riportate reazioni allergiche
(anafilassi, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee
isolate o nell'ambito di reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da eruzioni
cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e
linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite,
eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.
Nei pazienti trattati con Nevirapina Teva, sono state osservate reazioni
cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson
(SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di
SYS, TEN e reazioni di ipersensibilità. La maggior parte dei casi di eruzione
cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per
alcuni casi è stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto
ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4).
Apparato epato-biliare
Aumenti nei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFTs), quali ALT,
AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni
più frequenti dei parametri di laboratorio. Fra questi i più frequenti sono gli
aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero.
Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa
l'epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con
nevirapina. Può essere predittivo di un evento epatico grave il riscontro di
alterazioni dei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di
trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere
paragrafo 4.4.).
Popolazione pediatrica
Sulla base dei dati di uno studio clinico condotto su 361 pazienti in età
pediatrica la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi
avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina erano simili a
quelli osservati negli adulti. La granulocitopenia è stata osservata più
frequentemente nei bambini. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la
granulocitopenia considerata come correlata al farmaco si è verificata in 5/37
pazienti (13,5%). Nello ACTG 245, uno studio in doppio cieco controllato verso
placebo, la frequenza di granulocitopenia grave correlata al farmaco è stata di
5/305 (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di
sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione da Stevens-Johnson a
necrolisi epidermica tossica.
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Non esistono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Sono stati riportati
casi di sovradosaggio di nevirapina a seguito dell'assunzione di dosi comprese
tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno accusato edema,
eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati
polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e
diminuzione di peso. Questi effetti cessano con l'interruzione di nevirapina.
CaCategoria farmacoterapeutica: NNRTI (non nucleosidi inibitori della
transcrittasi inversa), codice ATC J05AG01.
Meccanismo di azione
La nevirapina è un NNRTI del virus HIV-1. La nevirapina
è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa del virus HIV-1, ma
non esercita un effetto inibitorio biologicamente significativo sulla
transcriptasi inversa HIV-2 o sulle DNA polimerasi eucariotiche α, β, γ, or δ.
Attività antivirale in vitro
Nevirapina ha mostrato un valore mediano di EC50 (concentrazione che inibisce
il 50%) pari a 63 nM, contro gruppi di isolati M HIV-1 da clade A, B, C, D, F, G
e H e forme circolanti ricombinanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF
riprodotti in cellule embrionali renali umane 293. In un gruppo di 2.923 isolati
clinici soprattutto di subtipo B HIV-1, il valore mediano di EC50 era pari a 90
nM. Valori simili di EC50 sono stati ottenuti quando l'attività antivirale di
nevirapina è stata misurata in cellule mononucleari di sangue periferico,
monociti derivati da macrofagi e linee di cellule linfoblastoidi. Nevirapina non
ha attività antivirale in colture cellulari nei confronti di isolati di gruppi O
HIV-1 e HIV-2.
Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attività
antagonista anti-HIV-1 in vitro (vedere paragrafo 4.5) additiva all'attività
antagonista dell'inibitore della proteasi ritonavir o dell'inibitore di fusione
enfuvirtide. Nevirapina ha mostrato un'azione additiva all'attività sinergica
anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir, e gli
NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir and
zidovudina. L'attività anti-HIV-1 di nevirapina è antagonizzata dal farmaco
anti-HBV adefovir e dal farmaco anti-HCV ribavirina in vitro.
Resistenza
Ceppi virali HIV-1 con ridotta suscettibilità alla nevirapina (da 100 a 250
volte), possono riprodursi in coltura cellulare. L'analisi genotipica ha
evidenziato la comparsa di mutazioni nei geni Y181C e/o V106A della RT virale e
della linea cellulare impiegata. Il tempo di insorgenza della resistenza a
nevirapina in coltura cellulare non era alterato quando la selezione includeva
nevirapina in associazione a altri NNRTI.
Le variazioni fenotipiche e genotipiche comparse in isolati di HIV-1
provenienti da pazienti mai trattati in precedenza che assumevano nevirapina
(n=24) o nevirapina e ZDV (n=14) sono state studiate in studi di fase I/II in un
periodo di osservazione da 1 a ≥ 12 settimane. Dopo 1 settimana di monoterapia
con nevirapina, gli isolati di 3/3 pazienti mostravano ridotta suscettibilità
alla nevirapina in coltura cellulare. Una o più mutazioni dell'RT che
determinavano sostituzioni degli amino acidi in posizione K103N, V106A, V108I,
Y181C, Y188C e G190A sono state rilevate negli isolati di HIV-1 di alcuni
pazienti dalla seconda settimana dall'inizio della terapia. Entro l'ottava
settimana di monoterapia con nevirapina, nel 100% dei pazienti esaminati (n=24)
la suscettibiltà a nevirapina era diminuita di oltre 100 volte rispetto al
basale, con comparsa di una o più delle mutazioni RT associate a resistenza.
Diciannove di questi pazienti (80%) presentavano isolati virali con sostituzioni
Y181C indipendentemente dalla dose.
L'analisi gonotipica di isolati virali provenienti da pazienti mai trattati
in precedenza con antiretrovirali che erano in fallimento virologico (n=71)
trattati con nevirapina una volta al giorno (n=25) o due volte al giorno (n=46)
in associazione con lamivudina e stavudina per 48 settimane evidenziava che,
rispettivamente, gli isolati di 8/25 e 23/46 pazienti contenevano una o più
delle seguenti sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI: Y181C, K101E,
G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.
Resistenza crociata
In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con
resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa
(NNRTI). Resistenza crociata a delavirdina ed efavirenz è attesa dopo fallimento
virologico a nevirapina. In funzione dei risultati dei test di resistenza, un
regime terapeutico con etravirina può essere prescritto successivamente.
Resistenza crociata tra nevirapina e inibitori della proteasi, inibitori
dell'integrasi o inibitoti dell'entrata è improbabile a causa dei diversi enzimi
coinvolti. Analogamente il potenziale di resistenza crociata fra nevirapina e
gli NRTI è ridotto poiché le molecole hanno differenti siti di legame sulla
transcriptasi inversa.
Risultati clinici
Nevirapina Teva è stato studiato sia in pazienti non SPosti a precedenti
terapie che in pazienti già SPosti a trattamento anti-HIV.
Studi in pazienti naïve al trattamento
Studio 2NN
Lo studio 2NN, doppio non nucleosidico, era uno studio randomizzato, in
aperto, multicentrico, prospettico che confrontava gli NNRTI Nevirapina Teva ed
efavirenz o entrambi somministrati in associazione. 1216 pazienti naïve alla terapia antivirale, con HIV-1 RNA plasmatico basale
> 5000 copie/ml erano assegnati al trattamento con Nevirapina Teva 400 mg una
volta al giorno, Nevirapina Teva 200 mg due volte al giorno, efavirenz 600 mg
una volta al giorno o Nevirapina Teva (400 mg) e efavirenz (800 mg) una volta al
giorno, più stavudina e lamivudina per 48 settimane. L'endpoint primario,
fallimento del trattamento, era definito come riduzione dell'HIV-1 RNA
plasmatico inferiore a 1 log10 nelle prime 12 settimane di trattamento, o due
misurazioni consecutive di più di 50 copie/ml dalla settimana 24 in poi, o
progressione della malattia (nuovo evento di grado C in accordo ai Centri per il
Controllo e la Prevenzione delle Malattie o morte) o cambio del trattamento.
L'età media era di 34 anni e circa il 64% dei pazienti erano maschi, la conta
mediana delle cellule CD4 era rispettivamente pari a 170 e 190 cellule per mm3
nei gruppi trattati con Nevirapina Teva due volte al giorno e efavirenz. Non
c'erano differenze significative delle caratteristiche demografiche e basali tra
i bracci di trattamento.
Il confronto primario di efficacia era tra i gruppi in trattamento con
Nevirapina Teva somministrato due volte al giorno ed efavirenz. I dettagli del
confronto dell'efficacia primaria sono forniti nella tabella 1.
Tabella 1: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause di
fallimento e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA < 50
c/ml, alla settimana 48 (Analisi Intention-To-Treat (ITT)).
|
Nevirapina Teva 200 mg due volte al giorno (n=387) |
Efavirenz 600 mg una volta al giorno (n=400) |
| Fallimento del trattamento alla settimana 48 o prima % (95% IC) |
43,7% (38,7-48,8) |
37,8% (33,0-42,7) |
| Cause di fallimento (%) |
| Virologica |
18,9% |
15,3% |
| Progressione |
2,8% |
2,5% |
| Cambio del trattamento |
22,0% |
20,0% |
| Cambio permanente di NNRTI (n) |
61 |
51 |
| Sospensione temporanea di NNRTI (n) |
13 |
8 |
| AgAggiunta di medicinale antiretrovirale (n) |
1 |
1 |
| Cambio non consentito di NNRTI (n) |
1 |
1 1 |
| ART* mai iniziata (n) |
9 |
19 |
| CoConcentrazione plasmatica di HIV-1 RNA <50 c/mL alla settimana 48, %(95% IC) |
65,4% (60,4-70,1) |
70,0% (65,2-74,5) |
* ART = terapia antiretrovirale
Sebbene, nel complesso, il fallimento del trattamento sia stato numericamente
più basso nel gruppo trattato con efavirenz che nei gruppi che hanno ricevuto
solo nevirapina, i risultati di questo studio non mostrano alcuna evidenza che
efavirenz sia superiore a nevirapina due volte al giorno in termini di
fallimento del trattamento. Tuttavia l'equivalenza, all'interno di un intervallo
del 10%, di questi gruppi di trattamento non è stata dimostrata, nonostante lo
studio avesse un'adeguata potenza per tale tipo di analisi. Il regime
terapeutico con nevirapina due volte al giorno e il regime terapeutico con
efavirenz non erano significativamente differenti (p=0,091) in termini di
efficacia misurata come incidenza del fallimento del trattamento. Non c'è stata
anche differenza significativa fra nevirapina due volte al giorno e efavirenz
riguardo alle differenti cause di fallimento del trattamento, incluso il
fallimento virologico.
L'uso simultaneo di nevirapina (400 mg) più efavirenz (800 mg) era associato
ad una più alta frequenza di eventi avversi clinici e ad una più alta
percentuale di fallimento del trattamento (53,1%). Poiché l'uso associato di
nevirapina ed efavirenz non aggiungeva un'ulteriore efficacia e causava un
maggior numero di eventi avversi rispetto al trattamento con il singolo
medicinale, questo regime terapeutico non è raccomandato.
Il 20% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con nevirapina due
volte al giorno e il 18% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con
efavirenz avevano almeno un evento avverso clinico di grado 3 o 4. Epatite
clinica, riportata come evento avverso clinico, si è verificata in 10 (2,6%) e 2
(0,5%) pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con nevirapina due volte al
giorno e nel gruppo trattato con efavirenz. La percentuale di pazienti con
almeno una tossicità dei parametri di laboratorio correlati al fegato, di grado
3 o 4 era 8,3% per nevirapina due volte al giorno e 4,5% per efavirenz. Tra
questi pazienti, le percentuali di coinfetti con il virus dell'epatite B o C
erano 6,7% e 20,0% nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno, 5,6%
e 11,1% nel gruppo trattato con efavirenz.
Studio di follow-up di tre anni a 2NN
È uno studio multicentrico, retrospettivo che ha confrontato l'efficacia
antivirale a 3 anni di nevirapina e efavirenz in associazione con stavudina e
lamivudina dalla settimana 49 alla settimana 144 di trattamento nei pazienti che
avevano partecipato allo studio 2NN. Ai pazienti che avevano partecipato allo
studio 2NN ed erano ancora in follow-up attivo presso il centro alla settimana
48 alla chiusura dello studio, era stato chiesto di partecipare allo studio di
followup. Gli endpoint primari (percentuale di pazienti con fallimento del
trattamento) e secondari dello studio come anche la terapia di base erano
analoghi a quelli dello studio 2NN originale. La tabella 2 mostra i principali
risultati di efficacia di questo studio.
Tabella 2: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause di
fallimento, e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA < 400
copie/ml, fra la settimana 49 e la 144 (analisi ITT).
|
Nevirapina Teva 200 mg due volte al giorno (n=224) |
Efavirenz 600 mg una volta al giorno (n=223) |
| Fallimento del trattamento (%) |
35,7 |
35,0 |
| Fallimento virologico (>400 c/ml) (%) |
5,8 |
4,9 |
| pVL <400 c/ml alla settimana 144 (%) |
87,2 |
87,4 |
| Aumento di CD4 (cells/mm3) |
+135 |
+130 |
| Progressione della malattia / morte (%) |
5,8 |
6,3 |
In questo studio è stata documentata una risposta durature al trattamento con
Nevirapina Teva per almeno tre anni. È stata dimostrata, all'interno di un
intervallo del 10%, l'equivalenza tra Nevirapina Teva 200 mg due volte al giorno
e efavirenz in termini di fallimento del trattamento. Sia gli endpoint primari
(p=0,92) che gli endpoint secondari non hanno mostrato una differenza
statisticamente significativa fra efavirenz e Nevirapina Teva 200 mg due volte
al giorno.
Studi in pazienti già trattati in precedenza
Studio NEFA
Lo studio NEFA è uno studio controllato, prospettico, randomizzato che
valutava le opzioni terapeutiche per i pazienti, con carica virale non
rilevabile, che sostituivano una terapia con inibitori della proteasi (PI) con
nevirapina o efavirenz o abacavir. Secondo il disegno dello studio i pazienti in
trattamento con almeno un PI e due inibitori nucleosidici della transcriptasi
inversa e con una carica virale inferiore a 200 c/ml da almeno sei mesi,
venivano randomizzati a ricevere nevirapina (155 pazienti), efavirenz (156) o
abacavir (149). Gli endpoint primari dello studio erano la morte, la
progressione della sindrome da immunodeficienza acquisita e l'aumento dei
livelli di HIV-1 RNA a > 200 copie per millilitro. I risultati principali
riguardanti l'endpoint primario sono presentati nella tabella 3.
Tabella 3: Risultati 12 mesi dopo la sostituzione del PI
|
Nevirapina Teva (n=155) |
|
Efavirenz (n=156) |
|
Abacavir (n=149) |
|
Numero di pazienti |
|
| Morte |
1 |
|
2 |
|
1 |
| Progressione di l'AIDS |
0 |
|
0 |
|
2 |
| fallimento virologico Durante l'assunzione del medicinale in studio Dopo la
sostituzione del medicinale in studio |
14 8 6 |
|
7 5 2 |
|
16 16 0 |
| Persi al follow-up |
3 |
|
6 |
|
8 |
| Cambio di terapia senza fallimento virologico |
20 |
|
29 |
|
9 |
| Risposta; pazienti ancora in trattamento a 12 mesi |
117 |
|
112 |
|
113 |
A 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier sulla probabilità di raggiungere
l'endpoint erano del 10% nel gruppo della nevirapina, del 6% nel gruppo di
efavirenz e del 13% nel gruppo di abacavir (P=0,10 secondo l'analisi
intention-to-treat).
L'incidenza globale degli eventi avversi era significativamente più bassa (61
pazienti, o 41%) nel gruppo trattato con abacavir che nel gruppo trattato con
nevirapina (83 pazienti, o 54%) o in quello trattato con efavirenz (89 pazienti,
o 57%). Significativamente meno pazienti nel gruppo trattato con abacavir (9
pazienti, o 6%) che nel gruppo trattato con nevirapina (26 pazienti, o 17%) o
nel gruppo trattato con efavirenz (27 pazienti, o 17%) hanno sospeso il
medicinale in studio a causa di eventi avversi (vedere tabella seguente).
| Numero di pazienti che hanno manifestato uno o più eventi avversi* |
| Evento Avverso |
Nevirapina (N=155) |
Efavirenz (N=156) |
Abacavir (N=149) |
|
|
Qualsi asi evento avvers o |
Event o avvers o di grado 3 o 4 |
Event o avvers o che ha determ in ato interru zi one |
Qualsi asi evento avvers o |
Event o avvers o di grado 3 o 4 |
Event o avvers o che ha determ in ato interru zi one |
Qualsi asi evento avvers o |
Event o avvers o di grado 3 o 4 |
Event o avvers o che ha determ in ato interru zi one |
|
|
|
del tratta men to |
|
|
del tratta men to |
|
|
del tratta men to |
|
|
|
Numero di pazienti (percentuale) |
|
|
|
| Clinico |
| -Neuropsichiatrico |
11 |
6 |
6 |
48 |
22 |
19 |
14 |
1 |
0 |
| - Cutaneo |
20 |
13 |
12 |
11 |
3 |
3 |
7 |
0 |
0 |
| - Gastrointestinale |
6 |
2 |
0 |
8 |
4 |
4 |
12 |
2 |
1 |
| - Sistemico** |
7 |
1 |
1 |
5 |
2 |
0 |
10 |
8 |
8 |
| - Altro |
25 |
8 |
1 |
11 |
5 |
1 |
12 |
3 |
0 |
|
| Laboratorio |
| - Aumento dei livelli di transaminasi |
12 |
6 |
4 |
4 |
1 |
0 |
5 |
1 |
0 |
| - Iperglicemia |
2 |
2 |
2 |
2 |
2 |
0 |
1 |
1 |
0 |
|
| Totale |
83 (54)** * |
38 |
26 (17)** ** |
89 (57)** * |
39 |
27 (17)** ** |
61 (41)** * |
16 |
9 (6)*** * |
* Un evento di grado 3 era definito come grave, di grado 4 come un evento che
mettesse in pericolo la vita ** Gli eventi avversi sistemici includevano le
reazioni di ipersensibilità *** P=0,02 test chi-quadro **** P=0,01 del test
chi-quadro
Trasmissione perinatale
Lo studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) ha valutato l'efficacia
dellanevirapina nella prevenzione della trasmissione materno fetale
dell'infezione HIV-1. Durante lo studio, le madri hanno ricevuto esclusivamente
la terapia antiretrovirale prevista dallo studio. Le coppie madre-bambino sono
state randomizzate a ricevere nevirapina orale (madre: 200 mg all'inizio del
travaglio; neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita), o un trattamento molto
breve di zidovudina (madre: 600 mg all'inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore
fino al parto; neonato: 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). L'incidenza
cumulativa dell'infezione HIV-1 nel bambino dopo 14-16 settimane è stata del
13,1% (n=310) nel gruppo trattato con nevirapina, rispetto al 25,1% (n=308) nel
gruppo SPosto ad un trattamento molto breve con zidovudina (p=0,00063).
In uno studio clinico, trenta bambini nati da madri infette da HIV, che hanno
ricevuto al momento del parto rispettivamente placebo, 15 bambini, o una singola
dose di nevirapina, 15 bambini, hanno successivamente continuato il trattamento
con nevirapina in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Il
fallimento virologico dopo 6 mesi di trattamento con nevirapina associata con
altri medicinali anti-retrovirali, si è verificato in percentuale più
significativa nel gruppo di bambini che avevano ricevuto la singola dose di
nevirapina (10 su 15) rispetto al gruppo placebo (1 su 15). Questi dati indicano
che nei bambini trattati con una singola dose di nevirapina per la prevenzione
della trasmissione perinatale dell'HIV-1, l'efficacia di nevirapina, come
componente della terapia di combinazione che viene successivamente
somministrata, può essere ridotta.
In uno studio in cui donne che avevano ricevuto una dose singola di
nevirapina per prevenire la trasmissione perinatale ed erano successivamente
state trattate con nevirapina in associazione con altri medicinali
anti-retrovirali per il prosieguo della terapia, avevano mostrato fallimento
virologico: 29 donne su 123, pari al 24%, e 5 donne con HIV-1 resistente a
nevirapina al basale su 13, pari al 38%. Questi dati indicano che nelle donne
precedentemente trattate con una dose singola di nevirapina per prevenire la
trasmissione perinatale dell'HIV-1, l'efficacia di nevirapina, come componente
della terapia di combinazione che viene successivamente somministrata, può
essere ridotta, rispetto alle donne non trattate con la singola dose di
nevirapina.
Uno studio randomizzato in cieco su donne già in terapia antiretrovirale in
corso di gravidanza (PACTG 316) non ha indicato alcuna ulteriore riduzione della
trasmissione verticale dell'HIV-1 quando la madre e il bambino ricevevano una
singola dose di nevirapina, rispettivamente durante il travaglio e dopo la
nascita. I tassi di trasmissione dell'HIV-1 erano similmente bassi in entrambi i
gruppi di trattamento (1,3% nel gruppo nevirapina, 1,4% nel gruppo placebo). La
trasmissione verticale non si riduceva né nelle donne con HIV-1 RNA al di sotto
dei limiti di quantificazione né nelle donne con HIV-1 RNA al di sopra del
limite di quantificazione prima del parto. Delle 95 donne che avevano ricevuto
nevirapina nel corso del parto, il 15% ha sviluppato mutazioni di resistenza
alla nevirapina sei settimane dopo il parto.
La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non è nota.
Inoltre, nel caso nevirapina venga utilizzato in dose singola per prevenire la
trasmissione verticale dell'infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella
madre e nel bambino non può essere escluso.
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Assorbimento:
In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei
pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene rapidamente
assorbita (> 90%). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari
sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, è risultata del 93
±9% (media +/-DS) per le compresse da 50 mg e del 91±8% per la soluzione
orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è
stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2±0,4 μg/ml (7,5 μM).
In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco
aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg die. Dati riportati
in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati
con 200 mg di nevirapina bid, suggeriscono allo steady state una Cmax di 5,74
μg/ml (5,00-7,44) e una Cmin di 3,73 μg/ml (3,20- 5,08) con un AUC di 109,0
h*μg/ml (96,0-143,5). Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni.
L'efficacia a lungo termine sembra essere più probabile in quei pazienti in
cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 μg/ml.
Distribuzione:
La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH
fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani
adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina è risultato di
1,21±0,09 l/kg, indice dell'ampia distribuzione della nevirapina nell'uomo. La
nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A
concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 μg/ml, la nevirapina si lega per
il 60% circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni di nevirapina nel
liquido cerebrospinale umano (n=6) sono risultate pari al 45% (±5%) delle
concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non
legata alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione ed eliminazione:
Studi in vivo nell'uomo e studi in vitro
su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce
ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con
formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina è
mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A,
benché altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio
sull'escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile
a cui è stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a
raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di
nevirapina-C14, è stato individuato circa il 91,4±10,5% della dose radiomarcata,
di cui l'81,3±11,1% nelle urine, che rappresentano la principale via di
eliminazione, e il 10,1±1,5% nelle feci. Una percentuale di radioattività nelle
urine superiore all'80% è rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti
idrossilati. Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la
coniugazione con acido glucuronico e l'escrezione urinaria dei metaboliti
glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione
nell'uomo. Solo una piccola frazione (<5%) della radioattività nelle urine
(corrispondente a meno del 3% della dose totale) è rappresentata dal farmaco tal
quale, quindi l'escrezione renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione
del principio attivo.
È dimostrato che la nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici
citocromo P450 dipendenti. La farmacocinetica dell'autoinduzione è
caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della
nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4
settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno.
L'autoinduzione causa anche una riduzione dell'emivita nell'ultima fase di
eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa
25 - 30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200 - 400 mg al giorno.
Popolazioni speciali
Disfunzione renale: la farmacocinetica di una dose
singola di nevirapina è stata paragonata in 23 soggetti con disfunzione renale
sia lieve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), che grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o
malattia renale all'ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 soggetti con
una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min).L'insufficienza renale (lieve,
moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica
di nevirapina. Tuttavia, i soggetti con malattia renale all'ultimo stadio (ESRD)
che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell'AUC di
nevirapina durante una settimana di trattamento. C'è stato anche un accumulo nel
plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina. I risultati suggeriscono che
integrare la terapia di Nevirapina Teva con una dose addizionale di 200 mg di
Nevirapina Teva in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a
compensare l'insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di
nevirapina. Diversamente pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di Nevirapina Teva.
Disfunzioni epatiche:
è stato condotto uno studio allo steady state che
confrontava 46 pazienti affetti da differenti gradi di fibrosi cistica
utilizzata come indicatore di compromissione epatica, così suddivisi
compromissione lieve (n=17; punteggio 1-2 della scala di Ishak), compromissione
moderata (n=20; punteggio 3-4 della scala di Ishak), o compromissione grave (n=9; punteggio 5-6 della scala di Ishak, Child-Pugh A
in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile).
I pazienti arruolati nello studio assumevano Nevirapina Teva 200 mg due volte
al giorno per almeno 6 settimane, prima del campionamento farmacocinetico, con
una durata mediana della terapia di 3,4 anni. In questo studio l'andamento
farmacocinetico della dose multipla di nevirapina e dei cinque metaboliti
ossidativi non è risultato alterato.
Tuttavia, circa il 15% di questi pazienti con fibrosi epatica presentava
concentrazioni di nevirapina a valle superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori
il valore medio usuale). I pazienti con compromissione epatica devono essere
controllati con attenzione per riscontrare la tossicità indotta del farmaco.
Uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti negativi all'HIV, con
compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4),
trattati con dose singola di 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un
significativo aumento dell'AUC della nevirapina in un paziente Child- Pugh B con
ascite, suggerendo che i pazienti con funzionalità epatica in peggioramento e
ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico.
Poiché nevirapina a dosi multiple induce il proprio metabolismo, questo studio a
dose singola può non riflettere l'impatto della compromissione epatica sulla
farmacocinetica a dose multipla (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio internazionale 2NN, è stato condotto un sottostudio di
farmacocinetica su una popolazione di 1077 pazienti che includevano 391 femmine.
Le pazienti mostravano una clearance della nevirapina più bassa del 13,8%
rispetto ai pazienti di sesso maschile. Questa differenza non è considerata
clinicamente significativa. Poiché né il peso corporeo, né l'indice di massa
corporea (BMI) influenzavano la clearance della nevirapina, l'effetto legato al
genere non può essere spiegato con la dimensione corporea. La farmacocinetica
della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con
l'età (intervallo: 19-68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici).
Nevirapina Teva non è stato specificamente studiato in pazienti di età superiore
ai 65 anni.
Pazienti in età pediatrica:
i dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina in pazienti di età pediatrica derivano da due principali studi: uno
studio della durata di 48 settimane condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123
pazienti positivi all'HIV-1 di età compresa tra 3 mesi e 16 anni mai SPosti
a terapia antiretrovirale e da un'analisi consolidata di cinque protocolli di
Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) che
comprendevano 495 pazienti di età compresa tra 14 giorni e 19 anni.
I risultati dell'analisi alla settimana 48 dello studio condotto in Sud
Africa BI 1100.1368 hanno confermato che nevirapina era ben tollerata ed
efficace nel trattamento dei pazienti pediatrici che assumevano il farmaco
secondo due diverse posologie: un gruppo assumeva la dose di 4/7 mg/kg, e un
gruppo la dose di 150 mg/m2. In entrambi i gruppi è stato osservato un marcato
incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48. Inoltre entrambi
gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale.
In questo studio a 48 settimane in entrambi i gruppi non sono stati osservati
risultati inattesi relativi alla sicurezza del prodotto.
I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di età 0,77 - 13,7
anni), appartenenti al gruppo di campionatura intensiva, hanno dimostrato che la
clearance di nevirapina aumenta con l'aumentare dell'età proporzionalmente
all'incremento della superficie corporea. Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2
BID (dopo un periodo di induzione a 150 mg/m2 QD) hanno prodotto una media
geometrica o un valore medio a valle delle concentrazioni di nevirapina compresi
tra 4 e 6 μg/ml (obiettivo derivato dai dati nell'adulto). Inoltre le
concentrazioni di nevirapina a valle osservate erano confrontabili tra i due
metodi.
L'analisi consolidata dei protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti
Pediatrici con AIDS (PACTG) 245, 356, 366, 377 e 403 ha consentito la
valutazione di pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età (n=17) arruolati in
questi studi PACTG. Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina osservate erano
comprese nell'intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione
pediatrica, ma con maggior variabilità tra i pazienti, in particolare nel
secondo mese di età.
I dati non-clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza,
farmacologia, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, non evidenziano alcun
particolare rischio per l'uomo diverso da quelli osservati negli studi
clinici. Negli studi di tossicità riproduttiva, si è avuta l'evidenza di
alterazioni della fertilità nel ratto. Negli studi di cancerogenesi, la
nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Queste evidenze
sono più probabilmente dovute al fatto che la nevirapina è un forte induttore
degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.
Cellulosa microcristallina
Lattosio monoidrato
Povidone K/25
Sodio amidoglicolato (Tipo A)
Biossido di silicio colloidale
Magnesio stearato
Non pertinente
2 anni
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Astucci contenenti 60 o 120 compresse. È possibile che non tutte le
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devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Paesi Bassi