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NITRODERM TTS
NITRODERM TTS 5 mg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 5 mg di nitroglicerina nelle 24 ore contiene:
principio attivo: nitroglicerina adsorbita su lattosio 250 mg pari a nitroglicerina libera 25 mg.
NITRODERM TTS 10 mg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 10 mg di nitroglicerina nelle 24 ore contiene:
principio attivo: nitroglicerina adsorbita su lattosio 500 mg pari a nitroglicerina libera 50 mg.
NITRODERM TTS 15 mg/die cerotti transdermici
Un cerotto transdermico che libera 15 mg di nitroglicerina nelle 24 ore contiene:
principio attivo: nitroglicerina adsorbita su lattosio 750 mg pari a nitroglicerina libera 75 mg.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Cerotti terapeutici transdermici piatti, multilaminari che liberano nitroglicerina continuamente attraverso una membrana permeabile, dopo l’applicazione alla cute.La membrana permeabile regola il rilascio del farmaco attraverso gli strati cutanei. La sostanza attiva penetra nella pelle e diviene così direttamente biodisponibile nella circolazione sistemica a concentrazioni relativamente costanti nel periodo di applicazione raccomandato.
Sono disponibili 3 diversi sistemi:
Tabella 3-1 Forme farmaceutiche di Nitroderm
| | Nitroderm TTS 5 | Nitroderm TTS 10 | Nitroderm TTS 15 |
| Contenuto di nitroglicerina | 25 mg | 50 mg | 75 mg |
| Area di rilascio | 10 cm² | 20 cm² | 30 cm² |
| Impressioni (sul dorso) | CG | CG | CG |
| | DOD | DPD | EJE |
| Colore dello strato adesivo | Da quasi bianco a giallastro |
Le componenti numeriche contenute nella designazione del prodotto, TTS 5, TTS 10 e TTS 15, indicano il valore nominale in mg di nitroglicerina liberata dal sistema nell’arco delle 24 ore. La quantità di nitroglicerina residua nel cerotto transdermico serve da riserva e nonviene rilasciata nel normale utilizzo. Dopo 12 ore, per esempio, ogni cerotto transdermico ha rilasciato il 10% ca. del suo contenuto originale di nitroglicerina. Poichè la nitroglicerina viene rilasciata da Nitroderm TTS con velocità costante per cm² di superficie, la dose somministrata dipende unicamente dall’estensione dell’area di rilascio del cerotto transdermico. Il rilascio nominale di nitroglicerina in vivo è di ca. 20-25 mcg /cm²/ora.
· Angina pectoris
Come monoterapia o in associazione con altri farmaci antianginosi, quali beta-bloccanti e/o calcio antagonisti.
· Prevenzione delle flebiti e della soffusione extravenosa (solo Nitroderm TTS 5 mg/die)
Trattamento profilattico delle flebiti, e della soffusione extravenosa, in seguito a terapia parenterale venosa, quando si preveda una durata del trattamento di 2 o più giorni.
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Norme di carattere generale
Nitroderm TTS non è utilizzabile per interrompere un attacco anginoso acuto; in questi casi occorre utilizzare nitrati ad azione rapida.
La risposta ai nitrati varia da paziente a paziente; si deve prescrivere la dose efficace più bassa. Il sito d’applicazione deve essere cambiato regolarmente per evitare fenomeni di irritazione locale.
La somministrazione prolungata o frequente di nitrati a lunga durata d’azione, compresi Nitroderm TTS o altri cerotti transdermici, può indurre comunemente sviluppo di tolleranza o attenuazione dell’efficacia terapeutica. L’efficacia terapeutica può essere mantenuta attuando un intervallo libero da nitrati (8-12 ore, generalmente di notte, ogni 24 ore). Studi clinici hanno dimostrato che in molti pazienti la terapia intermittente è più efficace della terapia continua. I pazienti sottoposti a terapia continua che non mostrano evidenza clinica di tolleranza ai nitrati possono continuare con tale modalità finchè può essere accertato beneficio clinico.
Angina pectoris
Il trattamento va di regola iniziato con 1 Nitroderm TTS 5 mg/die. Per la terapia di mantenimento il dosaggio può essere aumentato a 1 Nitroderm TTS 10 mg/die (normale dose di mantenimento) o a 1 Nitroderm TTS 15 mg/die. Questo schema di massima può essere modificato a giudizio del medico sulla base della risposta clinica e della tollerabilità individuale verso il farmaco, monitorando attentamente eventuali segni di sovradosaggio quali caduta pressoria e tachicardia.
Prevenzione delle flebiti e della soffusione extravenosa
Un cerotto Nitroderm TTS 5 mg/die deve essere applicato distalmente alla sede di incannulazione venosa al momento dell’incannulazione. E’ consigliabile sostituire giornalmente il cerotto. Tuttavia in uno studio, il cerotto è stato sostituito ogni 3-4 giorni e l’efficacia mantenuta. Il trattamento con Nitroderm deve essere sospeso al termine della terapia endovenosa.
Pazienti anziani
Non ci sono informazioni sufficienti sull’uso di Nitroderm TSS negli anziani; né è provato che sia necessario cambiare la posologia in tali pazienti.
Bambini
Non ci sono dati sufficienti sugli effetti di Nitroderm TTS nei bambini. L’uso di Nitroderm non è pertanto raccomandato.
Ipersensibilità alla nitroglicerina ed ai nitrati organici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza circolatoria acuta associata a spiccata ipotensione (shock). Stati associati a elevata pressione intracranica e intraoculare o marcata anemia. Insufficienza miocardica da stenosi aortica o mitralica o da pericardite costrittiva.
L’uso contemporaneo di Nitroderm TTS e di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) come il sildenafil (Viagra) è controindicato, in quanto gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 possono amplificare gli effetti vasodilatatori di Nitroderm TTS provocando così grave ipotensione.
Avvertenze
Come per altri farmaci a base di nitrati, somministrati a lungo termine, quando il paziente passa ad un altro tipo di trattamento, la nitroglicerina deve essere sospesa gradualmente (entro 4-6 settimane), mentre si inizia il nuovo trattamento. Non interrompere bruscamente la terapia.
Nitroderm TTS deve essere rimosso prima di effettuare una cardioversione o una defibrillazione DC, nonchè prima di iniziare un trattamento di diatermia.
Nei casi di recente infarto miocardico o di insufficienza cardiaca acuta, il trattamento con Nitroderm TTS va effettuato con cautela, sotto stretta sorveglianza medica e/o monitoraggio emodinamico.
Precauzioni
Ipossiemia: usare con cautela nei pazienti con ipossiemia da anemia grave, poichè in tali pazienti la biotrasformazione della nitroglicerina è ridotta. Similmente, cautela è indicata nei pazienti con ipossiemia e squilibrio di ventilazione/perfusione dovuto ad affezione polmonare o insufficienza cardiaca ischemica. I pazienti con angina pectoris, infarto miocardico o ischemia cerebrale sono affetti frequentemente da anomalie delle piccole vie aeree (specialmente ipossia alveolare). In questi casi la vasocostrizione che si manifesta all’interno del polmone sposta la perfusione dalle aree di ipossia alveolare alle regioni meglio ventilate. Come potente vasodilatatore, la nitroglicerina potrebbe opporsi a questa vasocostrizione protettiva e pertanto determinare un aumento della perfusione delle aree scarsamente ventilate, peggiorando lo squilibrio ventilazione/perfusione e determinando una ulteriore diminuzione della pressione parziale dell’ossigeno arterioso.
Cardiomiopatia ipertrofica: la terapia con nitrati può aggravare l’angina causata da cardiomiopatia ipertrofica.
Attacchi anginosi: nei casi in cui risulti preferibile la terapia intermittente, in considerazione della possibilità di eventuali attacchi anginosi nei periodi in cui il cerotto transdermico non è applicato, può essere consigliabile la somministrazione contemporanea di un farmaco antianginoso.
Tolleranza alla nitroglicerina sublinguale: nel caso si sviluppi tolleranza ai cerotti di nitroglicerina, l’effetto della nitroglicerina sublinguale può risultare parzialmente diminuito.
Uso di Nitroderm TTS 5 mg/die nel trattamento profilattico delle flebiti: esaminare regolarmente il sito di infusione e istituire apposito trattamento in caso di insorgenza di flebiti.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini (sia i cerotti transdermici nuovi, che usati).
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Effetti di farmaci sulla nitroglicerina:
Il concomitante trattamento con altri vasodilatatori (quali inibitori della PDE5 come il sildenafil [Viagra]), calcio antagonisti, ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici, antipertensivi, antidepressivi triciclici e tranquillanti maggiori, può potenziare l’effetto ipotensivo di Nitroderm TTS, così come il consumo di alcool.
Effetti di nitroglicerina su altri farmaci:
La contemporanea somministrazione di Nitroderm TTS e diidroergotamina può aumentare la biodisponibilità di quest’ultima. Particolare attenzione deve essere posta in pazienti con affezioni coronariche, poichè la diidroergotamina antagonizza l’effetto della nitroglicerina e può portare a vasocostrizione coronarica.
Non si può escludere la possibilità che l’uso di acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei possa diminuire la risposta terapeutica a NitrodermTTS.
Gravidanza
Studi condotti con gliceril trinitrato in ratti (via intraperitoneale) e conigli (via intravenosa) non hanno mostrato evidenze di embriotossicità e teratogenicità in queste specie. Comunque, non essendo disponibili studi adeguati in donne gravide, il prodotto deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera ogni possibile rischio per il feto.
Allattamento
Evitare l’utilizzo di nitrati nel corso dell’allattamento poiché non sono disponibili dati relativi al passaggio del principio attivo nel latte materno.
Con l’inizio del trattamento in rari casi può insorgere ipotensione posturale, si consiglia quindi di fare attenzione durante la guida di veicoli o durante l’uso di macchine.
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente, come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/1000); raro (≥ 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), inclusi casi isolati.
Tabella 1
| Disturbi del sistema nervoso |
| Comune: | Cefalea |
| Molto raro: | Vertigini |
| Disturbi cardiaci |
| Rari: | Tachicardia |
| Disturbi vascolari |
| Rari: | Ipotensione posturale, arrossamento |
| Apparato gastrointestinale |
| Molto comune: | Nausea, vomito |
| Disturbi della cute e annessi |
| Non comuni: | Dermatite da contatto |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione |
| Non comuni: | Eritema, prurito, bruciore, irritazione |
| Esami di laboratorio |
| Raro: | Aumento della frequenza cardiaca |
• Come altri preparati a base di nitrati, Nitroderm TTS causa comunemente cefalee dose-dipendenti, da vasodilatazione cerebrale. Queste spesso regrediscono dopo alcuni giorni, senza interrompere la terapia. Se le cefalee persistono anche in corso di terapia intermittente si possono usare blandi analgesici. Nel caso in cui la cefalea non risponda a questo tipo di trattamento, è opportuno ridurre il dosaggio della nitroglicerina, oppure interrompere il trattamento
Dopo rimozione del cerotto transdermico, eventuali lievi arrossamenti cutanei scompaiono in genere dopo qualche ora. Il sito di applicazione va cambiato regolarmente per prevenire l’irritazione locale
Un leggero aumento riflesso della frequenza cardiaca può essere evitato facendo ricorso, se necessario, al trattamento combinato con un beta-bloccante.
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Sintomi
Dosi elevate di nitroglicerina possono portare a grave ipotensione e tachicardia riflessa o a collasso e sincope. È stata inoltre riportata metaemoglobinemia a seguito di sovradosaggio accidentale. Tuttavia, con Nitroderm TTS, la membrana di rilascio riduce la probabilità di sovradosaggio.
Trattamento
L’effetto della nitroglicerina contenuta nel Nitroderm TTS può essere rapidamente interrotto rimuovendo dalla cute il o i sistemi.
L’ipotensione, o il collasso, possono essere trattati elevando gli arti inferiori del paziente o, se necessario, eseguendo un bendaggio degli stessi.
Categoria farmacoterapeutica: vasodilatatori usati nelle malattie cardiache. Codice ATC: C01DA02
La nitroglicerina ha un effetto rilassante sulla muscolatura liscia dell’organismo umano. Nel sistema vascolare essa agisce principalmente sul sistema venoso e secondariamente sulle grandi arterie coronariche.
Nell’angina pectoris il principale meccanismo d’azione della nitroglicerina è l’aumento della capacitanza venosa (accumulo venoso) che determina un diminuito ritorno di sangue al cuore. Ciò diminuisce la pressione del ventricolo sinistro a fine diastole (pre-carico) e il volume di riempimento determinando a sua volta una ridotta domanda di ossigeno del miocardio a riposo e specialmente durante l’esercizio fisico, con un miglioramento della tolleranza allo sforzo.
Nella circolazione coronarica la nitroglicerina dilata sia i vasi extramurali di conduttanza, sia i piccoli vasi di resistenza. È stato ipotizzato che il farmaco ridistribuisca il flusso ematico coronarico al sub-endocardio ischemico, attraverso la dilatazione selettiva dei grandi vasi epicardici. Può anche dilatare le stenosi causate da ateroma eccentrico La nitroglicerina inoltre rilascia il vasospasmo, sia spontaneo che indotto da ergonovina.
La nitroglicerina dilata in modo dose-dipendente il sistema vascolare arterioso; riducendo le resistenze vascolari sistemiche (post-carico) e la tensione sistolica di parete del ventricolo sinistro, con ulteriore riduzione del consumo di ossigeno del miocardio.
La maggior parte dei farmaci destinati ad un impiego cronico viene somministrata a dosaggi tali da provocare concentrazioni plasmatiche sempre superiori a quelle minime efficaci, ma tale logica è probabilmente inadeguata per i nitrati organici. Nonostante alcune sperimentazioni controllate sulla tolleranza allo sforzo abbiano dimostrato che l’efficacia viene mantenuta quando i sistemi siano applicati continuativamente,la maggior parte di questi studi controllati ha dimostrato lo sviluppo di tolleranza (cioè attenuazione dell’effetto, misurato con test da sforzo) entro il primo giorno. Come ci si potrebbe attendere dalle proprietà farmacologiche, la tolleranza si osserva anche con dosi transdermiche elevate, superiori a 4 mg.
L’efficacia dei nitrati organici è ripristinata dopo un intervallo di somministrazione. L’intervallo minimo per ripristinare la risposta non è stato definito: 8-12 ore si sono dimostrate sufficienti, intervalli minori non sono stati completamente studiati. Dosi di Nitroderm TTS che liberano 0,4 - 0,8 mg/ora (20-40 cm²), somministrate in modo intermittente, hanno portato ad un incremento della capacità allo sforzo per 8-12 ore.
Studi clinici controllati suggeriscono che l’uso intermittente di nitrati può essere associato con una ridotta tolleranza allo sforzo rispetto al placebo, nell’ultima parte dell’intervallo in cui non vengono somministrati nitrati; non è nota la rilevanza clinica di questa osservazione (vedere “4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
In pazienti con insufficienza cardiaca cronica la vasodilatazione venosa indotta dalla nitroglicerina abbassa l’elevata pressione di riempimento del ventricolo sinistro, mentre viene mantenuta o leggermente aumentata la gittata cardiaca. In questa indicazione gli effetti benefici della nitroglicerina sono limitati all’insuffucienza cardiaca severa con sintomi predominanti di congestione venosa polmonare dovuta ad un aumento pronunciato della pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Un’ulteriore miglioramento della gittata sistolica si ottiene associando un vasodilatatore arterioso, quale l’idralazina.
Grazie alle sue proprietà vasodilatatorie, la nitroglicerina, applicata presso la sede di infusione, è in grado di prevenire o ridurre gli effetti vaso-costrittori delle sostanze umorali rilasciate dal vaso, aumentando il flusso sanguigno e prevenendo o ritardando l’instaurarsi di una flebite.
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• Nitroderm TTS
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro due ore dall’applicazione singola e mantenuta durante il periodo d’applicazione raccomandato. L’altezza del plateau è direttamente proporzionale all’area di rilascio del cerotto transdermico. Si ottengono gli stessi livelli plasmatici indipendentemente dal sito d’applicazione del cerotto transdermico (parte superiore del braccio, bacino, torace).
I livelli plasmatici diminuiscono rapidamente dopo la rimozione del cerotto. L’applicazione ripetuta di Nitroderm TTS non dà origine ad accumulo.
• Nitroglicerina
Distribuzione
Il gliceril trinitrato è ampiamente distribuito, presenta una distribuzione apparente ampia, con un volume elevato ben definito di distribuzione (3 l/kg). Il legame della nitroglicerina con le proteine plasmatiche è di circa il 60%, mentre quello della 1,2 – e della 1,3 – dinitroglicerina (i due principali metaboliti farmacologicamente inattivi della nitroglicerina) è del 60% e del 30%, rispettivamente.
Metabolismo
Il principio attivo viene rapidamente metabolizzato nel fegato da una reduttasi di nitrati organici glutatione-dipendente. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che anche il globulo rosso umano è sede di biotrasformazione mediante un processo enzimatico sulfidrile-dipendente e un’interazione con l’emoglobina ridotta.
Negli eritrociti umani il livello di emoglobina ridotta sembra giocare un ruolo primario nell’attività metabolica, pertanto si deve usare cautela in pazienti con anemia. Negli studi sull’animale è stato dimostrato che anche i tessuti vascolari extraepatici (vena femorale, vena cava inferiore, aorta) svolgono un ruolo importante nel metabolismo della nitroglicerina, risultato che spiega l’elevata clearance sistemica dei nitrati. È stato inoltre dimostrato in vitro che la biotrasformazione della nitroglicerina si verifica contemporaneamente al rilasciamento della muscolatura liscia vascolare ; questa osservazione è coerente con l’ipotesi che la biotrasformazione della nitroglicerina è coinvolta nel meccanismo della vasodilatazione indotta dal farmaco.
Eliminazione:
Le concentrazioni plasmatiche di nitroglicerina diminuiscono rapidamente, con una emivita media di eliminazione di 2-3 minuti. L’eliminazione avviene principalmente per via urinaria. La clearance (13.8 L/min) eccede di molto il flusso epatico sanguigno.
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
Mutagenesi
Nessuna evidenza di potenziale mutageno.
Carcinogenesi
Ratti trattati con dosi molto elevate di nitroglicerina (363 mg/kg/die nei maschi e 434 mg/kg/die nelle femmine) per 2 anni hanno sviluppato carcinomi epatocellulari e tumori delle cellule testicolari interstiziali. Topi trattati con 1022 (maschi) o 1058 (femmine) mg/kg/die e ratti trattati con 31,5 (maschi) o 38,1 (femmine) mg/kg/die per lo stesso periodo non hanno evidenziato tumori in relazione al trattamento
Tossicità della riproduzione
Nessun potenziale teratogeno nel ratto.
Silicone fluido, silice colloidale anidra.
Non sono note incompatibilità derivanti dalla somministrazione di nitroglicerina per via transdermica.
3 anni.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Nitroderm TTS devono essere conservati fuori dalla portata e dalla vista dei bambini prima e dopo l’uso.
I cerotti sono confezionati singolarmente in bustine di carta alluminata.
Astuccio con 15 cerotti transdermici Nitroderm TTS 5 mg/die.
Astuccio con 15 cerotti transdermici Nitroderm TTS 10 mg/die.
Astuccio con 15 cerotti transdermici Nitroderm TTS 15 mg/die.
Ogni cerotto transdermico Nitroderm TTS è sigillato in bustine separate con apertura a strappo su un lato. Lo strato adesivo del cerotto è coperto da una membrana protettiva, da asportare al momento dell’applicazione sulla pelle.
1) Applicare Nitroderm TTS sulla pelle in una zona sana, asciutta, pulita (ad esempio senza residui di pomata) e dove siano scarsi i peli.
2) Per applicare correttamente Nitroderm TTS si provvede a:
a - strappare la bustina in corrispondenza della tacca, estrarre il cerrotto e asportare con cura la membrana bianca posta a protezione dello strato adesivo del cerotto transdermico (afferrare la linguetta e tirare con cautela);
b - applicare la parte adesiva del cerotto transdermico alla zona cutanea prescelta (per esempio su un lato della gabbia toracica, lungo le costole) e tenere in posizione per 10-20 secondi, esercitando una lieve pressione sul dorso del cerotto transdermico con il palmo della mano.
3) Staccare Nitroderm TTS seguendo le istruzioni del medico e gettare il cerotto transdermico esaurito, evitando che lo stesso possa finire in mano ad un bambino.
4) Applicare un nuovo cerotto transdermico Nitroderm TTS seguendo le modalità sopra indicate. La nuova applicazione va effettuata in posizione diversa dalla prima, ad esempio sul lato opposto della gabbia toracica. Non applicare il nuovo cerotto transdermico nella stessa zona per alcuni giorni.
Per eliminare eventuali residui di adesivo sulla cute, si asportino gli stessi con un appropriato solvente (ad esempio quello utilizzato per lo smalto delle unghie, o alcool).
Nitroderm TTS aderisce bene alla pelle ed agisce anche durante il bagno, la doccia o quando si compie un esercizio fisico.
Se, per dimenticanza, il cerotto transdermico di Nitroderm TTS non viene sostituito nel momento previsto, effettuare il cambio appena possibile ed applicare il nuovo cerotto transdermico secondo lo schema posologico previsto.
Non tagliare il cerotto transdermico.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
Nitroderm TTS 5 mg/die cerotti transdermici
15 cerotti transdermici - A.I.C. n. 025193018
30 cerotti transdermici - A.I.C. n. 025193044
Nitroderm TTS 10 mg/die cerotti transdermici
15 cerotti transdermici - A.I.C. n.025193020
30 cerotti transdermici - A.I.C.: 025193057
Nitroderm TTS 15 mg/die cerotti transdermici
15 cerotti transdermici - A.I.C. n. 025193032
30 cerotti transdermici - A.I.C. n. 025193069
Nitroderm TTS 5 mg/die cerotti transdermici:
15 cerotti transdermici - autorizzazione: 25.2.84 - rinnovo: 1.6.2005
30 cerotti transdermici - autorizzazione: 18.7.02 - rinnovo: 1.6.2005
Nitroderm TTS 10 mg/die cerotti transdermici:
15 cerotti transdermici - autorizzazione: 25.2.84 - rinnovo: 1.6.2005
30 cerotti transdermici - autorizzazione: 18.7.02 - rinnovo: 1.6.2005
Nitroderm TTS 15 mg/die cerotti transdermici:
15 cerotti transdermici - autorizzazione: 31.10.94 - rinnovo: 1.6.2005
30 cerotti transdermici - autorizzazione: 18.7.02 - rinnovo: 1.6.2005
Febbraio 2008