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NORAPRIL
Ogni compressa da 1,25 mg contiene 1,25 mg di ramipril e 36 mg di lattosio (come lattosio anidro)
Ogni compressa da 2,5 mg contiene 2,5 mg di ramipril e 71,6 mg di lattosio (come lattosio anidro)
Ogni compressa da 5 mg contiene 5 mg di ramipril e 143,8 mg di lattosio (come lattosio anidro)
Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di ramipril e 139 mg di lattosio (come lattosio anidro)
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
Le compresse da 1,25 mg sono compresse rotonde biconvesse di colore bianco con la lettera “B” marcata su un lato e il numero “48” sull'altro.
Le compresse da 2,5 mg sono compresse biconvesse di colore giallo pallido, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato, la lettera “B” e il numero “49” marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Le compresse da 5 mg sono compresse biconvesse di colore rosa pallido, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato e la lettera “B” e il numero “50” marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Le compresse da 10 mg sono compresse biconvesse di colore bianco, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato e la lettera “B” e il numero “51” marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Ipertensione essenziale
Il ramipril è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in monoterapia o in associazione ad altri ipertensivi quali i diuretici e i calcio antagonisti.
Il ramipril non è adatto al trattamento dell'ipertensione causato da iperaldosteronismo primario.
Insufficienza cardiaca
Il ramipril è indicato per l'uso nell'insufficienza cardiaca congestizia in aggiunta ai diuretici con o senza glicosidi cardioattivi.
Il ramipril è indicato per la riduzione del rischio di infarto del miocardio, ictus, morte cardiovascolare o necessità di procedure di rivascolarizzazione in pazienti di età superiore a 55 anni:
Pazienti con evidenza clinica di patologia cardiovascolare (precedente infarto miocardico, angina instabile o bypass coronarico [CABG] multivasale o angioplastica coronarica [PTCA] multivasale), ictus o vasculopatia periferica.
Pazienti diabetici con uno o più delle seguenti caratteristiche cliniche: ipertensione (pressione arteriosa sistolica >160mmHg o pressione diastolica >90mmHg); alti livelli di colesterolo totale (>5,2 mmol/L); bassi livelli di colesterolo HDL (<0,9 mmol/L); fumatore; microalbuminuria nota; evidenza clinica di precedenti vasculopatie.
Il ramipril ha dimostrato di ridurre la mortalità e la morbilità se somministrato a pazienti sopravvissuti a infarto acuto del miocardio con evidenza clinica di insufficienza cardiaca.
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Il ramipril deve essere assunto per via orale con un bicchiere d'acqua prima, durante o dopo i pasti. Il cibo non influisce sull'assorbimento del ramipril.
Ipertensione: la dose iniziale raccomandata nei pazienti non trattati con farmaci diuretici e senza insufficienza cardiaca congestizia è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno. La dose deve essere aumentata in modo incrementale ad intervalli di 1-2 settimane. L'aumento deve essere effettuato sulla base della risposta del singolo paziente, fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno.
Una dose di 1,25 mg darà una risposta terapeutica solo in un gruppo ristretto di pazienti. La normale dose di mantenimento è di 2,5 / 5 mg da assumere in singola dose giornaliera. Se la risposta del paziente è ancora insoddisfacente alla dose di 10 mg di ramipril, si raccomanda di intraprendere una terapia in associazione.
Nei pazienti ipertesi affetti anche da insufficienza cardiaca congestizia, associata o meno ad insufficienza renale, è stata osservata la comparsa di ipotensione sintomatica dopo una terapia con ACE inibitori. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata alla dose di 1,25 mg, sotto stretto controllo medico, in ospedale.
Nei pazienti trattati con diuretici, dopo la dose iniziale di ramipril potrebbe occasionalmente verificarsi ipotensione sintomatica. Per ridurre questo rischio, è necessario interrompere la terapia con il diuretico 2 o 3 giorni prima di iniziare la terapia con il ramipril, in modo da ridurre la probabilità di ipotensione sintomatica. Se necessario, la terapia con diuretici potrà essere ripresa in seguito. La dose iniziale deve essere di 1,25 mg una volta al giorno.
Nei pazienti con compromissione del bilancio idro/elettrolitico o con grave ipertensione associata a insufficienza cardiaca, e nei pazienti per i quali una reazione ipotensiva potrebbe costituire un rischio particolare (per esempio i pazienti con stenosi coronarica o carotidea), la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg una volta al giorno.
Insufficienza cardiaca congestizia:
La dose iniziale raccomandata nei pazienti stabilizzati con terapia diuretica è di 1,25 mg una volta al giorno. A seconda della risposta del paziente, la dose può essere raddoppiata a intervalli di 1 / 2 settimane. Se è necessaria una dose giornaliera di 2,5 mg o più, essa può essere assunta come dose singola o in due dosi. La dose massima giornaliera consentita è di 10 mg.
Riduzione del rischio di infarto del miocardio, ictus o morte cardiovascolare e/o della necessità di procedure di rivascolarizzazione:
La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di ramipril una volta al giorno. A seconda della tollerabilità, la dose può essere gradualmente aumentata. Si raccomanda pertanto di raddoppiare tale dosaggio dopo una settimana circa di terapia e quindi, dopo altre 3 settimane, di portarlo a 10 mg. La normale dose di mantenimento è di 10 mg di ramipril una volta al giorno. Nei pazienti già stabilizzati alle dosi più basse di ramipril per altre indicazioni, ove possibile, il dosaggio deve essere incrementato fino a raggiungere una dose di 10 mg di ramipril una volta al giorno.
Dopo infarto miocardico:
Inizio della terapia: la terapia deve essere iniziata in ospedale tra il giorno 3 e il giorno 10 successivi all'infarto miocardico acuto (IMA). La dose iniziale è di 2,5 mg due volte al giorno, aumentata dopo 2 giorni a 5 mg due volte al giorno. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata è necessario somministrare una dose di 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentare a 2,5 mg e quindi a 5,0 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno è necessario sospendere la terapia.
Dose di mantenimento: da 2,5 a 5 mg due volte al giorno. Dose massima giornaliera: 10 mg.
L'esperienza clinica in pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio è insufficiente. Qualora si decidesse di trattare tali pazienti, si raccomanda di iniziare la terapia con 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare cautela durante qualsiasi aumento di dose.
Riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare: nei pazienti con alto rischio cardiovascolare documentato la dose raccomandata è di 10 mg/giorno da assumere come dose singola. Tale dose deve essere raggiunta dopo un periodo iniziale di terapia a 2,5 mg per una settimana e a 5 mg per tre settimane.
Aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione della funzionalità renale: nei pazienti con clearance della creatinina >30 ml/min (creatinina sierica <165 mmol/l) si raccomanda la dose normale di ramipril. Nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min (creatinina sierica >165 mmol/l) la dose iniziale di ramipril è di 1,25 mg una volta al giorno e la dose massima è di 5 mg di ramipril una volta al giorno.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <10 ml/min e creatinina sierica pari a 400-650 mmol/l), la dose iniziale raccomandata è ancora di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno, ma la dose di mantenimento non deve superare i 2,5 mg di ramipril una volta al giorno.
Dose in caso di compromissione della funzionalità epatica: nei pazienti che presentano compromissione della funzionalità epatica il metabolismo del composto progenitore ramipril, e pertanto la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, viene ritardato a causa di una diminuzione dell'attività delle esterasi del fegato, che causa livelli plasmatici elevati di ramipril. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la terapia con ramipril deve essere avviata a una dose di 1,25 mg sotto stretto controllo medico. Dosi più alte devono essere assunte con cautela.
Anziani: è necessario esercitare cautela nel paziente anziano, in particolar modo in coloro che usano in concomitanza dei diuretici, che presentano insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale o epatica. È consigliabile pensare a una dose iniziale ridotta di ramipril pari a 1,25 mg. La dose deve essere incrementata conformemente alla necessità di controllo della pressione arteriosa.
Bambini: il ramipril non è stato studiato in questo gruppo di pazienti, e pertanto non se ne raccomanda l'uso.
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE inibitori
Storia di angioedema associata a precedente terapia con ACE inibitori
Angioedema ereditario o idiopatico
Stenosi dell'arteria renale emodinamicamente rilevante (entrambi i lati) o stenosi unilaterale nel singolo rene
Pazienti ipotesi o emodinamicamente instabili
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e terapie extracorporee che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente deve essere evitato, poiché questo potrebbe causare gravi reazioni anafilattoidi. Per terapie extracorporee si intendono dialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (per es. poliacrilonitrile) e LDL aferesi con destran solfato. Tale combinazione deve pertanto essere evitata sostituendola con l'uso di farmaci antipertensivi alternativi o di membrane alternative per la dialisi.
Ipotensione sintomatica
L'ipotensione sintomatica è un evento raro nel paziente con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con ramipril, l'ipotensione è più probabile che si verifichi in pazienti con deplezione della volemia, per es. a causa di terapia diuretica, restrizione dietetica di sale alimentare, dialisi, diarrea o vomito, o è affetto da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Essa compare con maggiore probabilità nei pazienti affetti dalle forme più gravi di insufficienza cardiaca , indicate dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere attentamente monitorate. Considerazioni simili possono essere applicate ai pazienti con cuore ischemico o patologia cerebrovascolare nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o ictus.
In caso di comparsa di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un'infusione di soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione per ulteriori dosi, che possono solitamente essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l'espansione della volemia.
In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, il ramipril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto è atteso, e solitamente non è motivo di sospensione della terapia. Se l'ipotensione diventasse sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o la sospensione del ramipril.
Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica
Come con altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Nei casi emodinamicamente rilevanti il ramipril non deve essere somministrato.
Compromissione della funzionalità renale
La valutazione del paziente deve comprendere la valutazione della funzionalità renale prima dell'avvio della terapia e durante il trattamento.
I pazienti con insufficienza renale potrebbero necessitare di dosi ridotte o meno frequenti del ramipril; la funzionalità renale deve essere strettamente monitorata, in particolar modo nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene, insufficienza renale, stenosi dell'arteria renale bilaterale e monolaterale (nel singolo rene). In quest'ultimo gruppo, un aumento anche piccolo della creatinina sierica potrebbe essere indicativo di una perdita unilaterale della funzionalità renale. Se rilevata precocemente, tale compromissione della funzionalità renale è reversibile all'interruzione della terapia.
Ipersensibilità/Angioedema
Nei pazienti in terapia con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE inibitori), compreso il ramipril, sono stati riferiti rari casi di angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento della terapia. In tali casi, il ramipril deve essere sospeso immediatamente e devono essere intrapresi un trattamento e un monitoraggio adeguati in modo da assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere i pazienti.
In rari casi, sono stati riferiti decessi causati da angioedema associato a edema laringeo o della lingua. È probabile che i pazienti con interessamento di lingua, glottide o laringe subiscano un'ostruzione delle vie aeree, in particolar modo coloro con storia di chirurgia delle vie aeree. In questi casi deve essere immediatamente somministrata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento di una via respiratoria pervia. Il paziente deve restare sotto stretto controllo medico fino alla completa e prolungata remissione dei sintomi.
Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi
Nei pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) e trattati in associazione con un ACE inibitore sono state riferite reazioni anafilattoidi. In questi pazienti è necessario prendere in considerazione la possibilità di utilizzare un tipo differente di membrana per la dialisi o una classe diversa di farmaci antipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante LDL (lipoproteine a bassa densità) aferesi
In rari casi, i pazienti cui vengono somministrati ACE inibitori durante la LDL aferesi con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi.
Desensibilizzazione
I pazienti in terapia con ACE inibitori durante la terapia di desensibilizzazione (per es. veleno di imenotteri) hanno avuto reazioni anafilattoidi. In questi stessi pazienti, le reazioni sono state evitate con la temporanea sospensione degli ACE inibitori, ma sono ricomparse alla risomministrazione non intenzionale del medicinale.
Insufficienza epatica
Dato che il ramipril è un profarmaco metabolizzato nella forma attiva nel fegato, i pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere seguiti con particolare cautela ed essere sottoposti a stretto monitoraggio medico. Il metabolismo del composto progenitore, e pertanto la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, potrebbero essere diminuiti, causando livelli plasmatici marcatamente elevati del composto progenitore (a causa della ridotta attività delle esterasi nel fegato).
Nei pazienti con grave cirrosi epatica con edema e/o ascite, il sistema renina-angiotensina potrebbe venire attivato in modo significativo; pertanto, è necessario prestare una particolare attenzione durante la terapia di questi pazienti.
Neutropenia/ agranulocitosi
Nei pazienti in cura con ACE inibitori sono stati rilevati rari casi di agranulocitosi e depressione del midollo osseo, oltre che una riduzione della conta eritrocitaria. Tali eventi sono più frequenti nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, in particolar modo se sono affetti da collagenopatia vascolare. Nei pazienti con collagenopatia vascolare (per es. lupus eritematoso e sclerodermia), in particolar modo se associata a compromissione della funzionalità renale e terapia in associazione, particolarmente con corticosteroidi e antimetaboliti, deve essere preso in considerazione un regolare controllo della conta leucocitaria (in modo da permettere il rilevamento di una possibile leucopenia) e dei livelli delle proteine nell'urina. Anche i pazienti in terapia con allopurinolo, immunosoppressori e altre sostanze in grado di alterare il quadro ematico vanno incontro ad un aumento della probabilità di ulteriori alterazioni.
Razza
Gli ACE inibitori causano una percentuale maggiore di casi di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Come per altri ACE inibitori, il ramipril potrebbe essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Chirurgia/Anestesia
Nei pazienti che devono essere sottoposti ad importanti interventi chirurgici o sottoposti ad anestesia con farmaci che producono ipotensione, il ramipril può bloccare la formazione dell’angiotensina II secondaria a un rilascio compensatorio di renina. Nel caso si verifichi ipotensione causata da tale meccanismo, è possibile correggerla mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia
Nei pazienti ipertesi sono stati osservati casi molto rari di aumento dei livelli sierici di potassio. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono insufficienza renale, diuretici risparmiatori di potassio e utilizzo concomitante di farmaci per trattare l'ipokaliemia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli del potassio sierico. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario un controllo più frequente del potassio sierico.
Pazienti con eccessiva stimolazione del sistema renina-angiotensina: nella terapia di questo gruppo di pazienti è necessario esercitare particolare cautela. Questi pazienti sono a rischio di un calo acuto e pronunciato della pressione arteriosa e di deterioramento della funzionalità renale a causa dell’inibizione dell’enzima ACE, in particolar modo quando l'ACE inibitore, o un diuretico in associazione, viene somministrato per la prima volta in assoluto o per la prima volta ad un dosaggio superiore. Le dosi iniziali o i primi incrementi della dose devono essere accompagnati da uno stretto controllo della pressione arteriosa fino a che si possa prevedere che non si verificheranno più ulteriori riduzioni eccessive della pressione arteriosa.
Un'attivazione significativa del sistema renina-angiotensina può essere attesa, per esempio:
nei pazienti con ipertensione grave e/o maligna.
nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolar modo se grave o trattata con altri farmaci aventi effetto antipertensivo.
nei pazienti con ostruzione emodinamicamente rilevante di afflusso o efflusso ventricolare sinistro (per es. stenosi aortica o della valvola mitrale).
nei pazienti pretrattati con diuretici.
nei pazienti con deplezione idrosalina, o in coloro che potrebbero svilupparla (come risultato di uno scarso apporto di liquidi o sale o, per es., in seguito a dialisi, diarrea, vomito o eccessiva sudorazione nei casi in cui il ricambio idrosalino sia inadeguato).
Generalmente, si raccomanda che disidratazione, ipovolemia o deplezione salina siano corrette prima di iniziare la terapia (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente soppesata contro altri rischi di sovraccarico della volemia). Qualora tali condizioni diventassero clinicamente rilevanti, la terapia con il ramipril deve essere avviata o continuata solo se vengono contemporaneamente intraprese le azioni appropriate a prevenire un calo eccessivo della pressione arteriosa e il deterioramento della funzionalità renale.
Alla luce di quanto riportato sopra, la fase iniziale della terapia necessita di uno stretto controllo medico.
Poiché questo prodotto medicinale contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Vasopressori simpaticomimetici:
Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un attento controllo della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego”).
Sali di litio:
Gli ACE inibitori possono ridurre l'escrezione del litio. Tale riduzione può portare ad un aumento dei livelli sierici di litio e della tossicità dello stesso. Si raccomanda pertanto di mantenere sotto controllo i livelli sierici di litio.
Diuretici e altri farmaci antipertensivi:
L'associazione con diuretici o altri farmaci antipertensivi può potenziare la risposta antipertensiva al ramipril. Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene) o integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkaliemia. Il ramipril può attenuare la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici. Nei pazienti in concomitante terapia diuretica si raccomanda di mantenere sotto regolare controllo i livelli del sodio e del potassio sierico. I farmaci bloccanti adrenergici devono essere associati al ramipril solo sotto stretto controllo medico.
Associazione con antidiabetici:
Quando si utilizzano farmaci antidiabetici (insulina e derivati delle sulfaniluree) in associazione al ramipril, è necessario prendere in considerazione la possibilità di un aumento dell’incidenza di reazioni ipoglicemiche. Nella fase iniziale della terapia di associazione si raccomanda pertanto un controllo particolarmente attento della glicemia.
Associazione con FANS:
Quando gli ACE inibitori vengono somministrati in associazione a farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico e indometacina) potrebbe verificarsi una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'utilizzo in associazione di ACE inibitori e FANS può causare un aumento nel rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio.
Eparina:
Possibile innalzamento della concentrazione sierica di potassio.
Alcool:
A causa di un aumento nell'effetto vasodilatatorio, il ramipril può potenziare l'effetto dell'alcool.
Gravidanza
Il ramipril non deve essere usato durante la gravidanza. Pertanto, prima dell'inizio della terapia è necessario escludere la possibilità di una gravidanza. Se la paziente pianifica una gravidanza o è già in stato di gravidanza, la terapia con ACE inibitori deve essere sospesa, ovvero sostituita con un'altra terapia. Nei casi in cui la terapia con ACE inibitori fosse indispensabile è necessario evitare la gravidanza.
Non è noto se l'esposizione limitata al primo trimestre di gravidanza possa danneggiare il feto. L'esposizione della madre agli ACE inibitori nel secondo o terzo trimestre di gravidanza è stato associato a oligodramnios e ipotensione neonatale con anuria o insufficienza renale.
Gli studi su animali indicano che l'utilizzo del ramipril può causare una diminuzione della perfusione utero-placentare. Esiste inoltre un potenziale rischio di effetto fetale o post-natale poiché gli ACE inibitori influenzano anche il sistema locale renina-angiotensina. Negli studi peri- e postnatali è stato osservato un aumento della dilatazione pelvica renale della prole di prima generazione. Tuttavia, il ramipril non è risultato tossico per il feto sebbene in alcune specie gli ACE inibitori abbiano dimostrato fetotossicità.
Allattamento
Se la terapia con il ramipril è necessaria durante l'allattamento, la paziente non deve allattare al seno, al fine di impedire che il neonato ingerisca piccole quantità di ramipril con il latte materno.
In alcuni singoli casi, come risultato di una riduzione della pressione arteriosa, la terapia con il ramipril può influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Ciò avviene principalmente all'inizio della terapia, quando si passa da un’altra terapia al trattamento con il ramipril e durante l'utilizzo contemporaneo di alcool. Dopo la prima dose o dopo i eventuali incrementi della dose è consigliabile di non guidare né azionare macchinari per varie ore.
Generalmente, le reazioni avverse sono lievi e transitorie, e non necessitano l'interruzione della terapia. Le reazioni avverse riferite più di frequente sono nausea, capogiri e cefalea. Torpore, stato di confusione o obnubilamento del sensorio sono reazioni non comuni.
Reazioni quali edema periferico, acufene, spossatezza, disturbi visivi, iperidrosi, disturbi dell'udito, alterazioni della regolazione ortostatica sono reazioni rare.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante la terapia con ramipril e altri ACE inibitori con le frequenze che seguono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) compresi i casi isolati.
Patologie cardiache e vascolari:
Non comune: possono comparire infarto miocardico o ictus probabilmente secondario a grave ipotensione in pazienti ad alto rischio, dolore toracico, palpitazioni, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris.
Raro: dopo la dose iniziale di ramipril e dopo un aumento del dosaggio possono presentarsi ipotensione sintomatica accompagnata da capogiri, debolezza e nausea. Sono state riferite raramente, ma possono presentarsi in pazienti con grave deplezione idrosalina, come i pazienti in terapia con diuretici, in dialisi e in coloro che sono affetti da grave insufficienza cardiaca congestizia. Anche la sincope è stata riferita raramente.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: si può sviluppare una lieve – grave (in casi isolati)– riduzione degli eritrociti e dell'emoglobina, dei leucociti o delle piastrine.
Molto raro: in casi isolati si possono presentare agranulocitosi, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia emolitica.
Possono presentarsi inoltre vasculite, dolore muscolare e articolare, febbre o eosinofilia. Con altri ACE inibitori è stato osservato un innalzamento della concentrazione di anticorpi antinucleo.
Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici:
Comune: disturbi dell'equilibrio, cefalea, nervosismo, irrequietezza, tremori, disturbi del sonno, confusione, perdita di appetito, umore depresso, sensazione di ansia, parestesia.
Non comune: possono presentarsi disturbi dell'odorato e del gusto o parziali e a volte totali perdite del gusto, impotenza erettile e riduzione del desiderio sessuale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
I seguenti effetti avversi sono probabilmente dovuti alla inibizione della stessa attività dell’enzima ACE:
Comune: può presentarsi una tosse secca stizzosa. Essa peggiora la notte e in posizione distesa, e si presenta più di frequente nelle donne e nei non fumatori.
Molto raro: rinite, sinusite, bronchite e, in particolar modo nei pazienti con tosse stizzosa, broncospasmo.
Patologie gastrointestinali:
Non comune: aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ittero dovuto a compromissione dell'escrezione della bile (ittero colestatico), epatite acuta potenzialmente causa di insufficienza epatica.
Raro: la terapia con ramipril può essere associata a disturbi del tratto digerente, per es. secchezza della bocca, glossite, irritazione o infiammazione della mucosa orale, disturbi digestivi, stipsi, diarrea, nausea e vomito, dolore addominale (simile a gastrite), disturbi addominali (a volte con un aumento dei livelli degli enzimi pancreatici).
Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riferiti casi di pancreatite, talvolta fatali.
Patologie renali e urinarie:
Comune: la terapia con ramipril può compromettere la funzionalità renale.
Raro: casi isolati di progressione verso l'insufficienza renale acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Raro: possono comparire reazioni di ipersensibilità accompagnate da prurito, eruzione cutanea, respiro corto e a volte febbre, che solitamente si risolvono spontaneamente dopo la sospensione del ramipril. Edema angioneurotico: vedere paragrafo 4.4 (Speciali avvertenze e opportune precauzioni di impiego). Gravi reazioni di questo tipo e altre reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o a uno qualsiasi degli altri eccipienti, non farmacologicamente mediate, sono rare.
Molto raro: inoltre, possono comparire le seguenti reazioni cutanee e mucosali: arrossamento di aree cutanee con sensazione di calore, congiuntivite, prurito, orticaria, altre eruzioni cutanee o mucosali (esantema ed enantema maculo-papulare e lichenoide, eritema multiforme), a volte pronunciata perdita di capelli, esacerbazione dei disturbi da perfusione dovuti a stenosi vascolare e aggravamento o intensificazione del fenomeno di Raynaud. In casi isolati sono stati riferiti pemfigo, esacerbazione della psoriasi, esantema ed enantema psoriasiforme e pemfigoide, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ipersensibilità della pelle alla luce e onicolisi.
Vedere paragrafo 4.5 per le avvertenze relative alle reazioni al veleno degli insetti.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune: crampi muscolari
Esami diagnostici:
Non comune: possono presentarsi aumenti dell'azotemia e della creatinina sierica, in particolare con insufficienza renale o nei pazienti pretrattati con un diuretico. Una proteinuria preesistente può peggiorare (anche se gli ACE inibitori solitamente riducono la proteinuria), o potrebbe comparire un aumento dell'escrezione urinaria.
Livelli sierici di sodio/potassio – Vedere paragrafo 4.4 (Speciali avvertenze e precauzioni di impiego).
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Sintomi
Il sovradosaggio può causare un'eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione e shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.
Trattamento
In caso di ipotensione prolungata, deve essere presa in considerazione la somministrazione di agonisti α1-adrenergici (per es. noradrenalina, dopamina) e angiotensina II (angiotensinamide) in aggiunta a supplementi salini e della volemia.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell'enzima di conversione Codice ATC: CO2E A05
Il ramipril è un profarmaco, che dopo essere stato assorbito nel tratto gastrointestinale viene idrolizzato nel fegato a formare l'ACE inibitore attivo, il ramiprilato, che è un ACE inibitore potente ad azione prolungata. La somministrazione di ramipril causa un aumento dell'attività plasmatica della renina e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II e aldosterone. Gli effetti emodinamici risultanti dall'inibizione dell’ACE portato alla riduzione dell'angiotensina II, che causa a sua volta una dilatazione dei vasi periferici e una riduzione della resistenza vascolare. Alcune evidenze suggeriscono che l'ACE tissutale, particolarmente presente nei vasi, piuttosto che non l'ACE circolante, rappresenta il fattore principale determinante gli effetti emodinamici.
L'enzima convertitore dell'angiotensina è identico alla kininasi II, uno degli enzimi responsabili della degradazione della bradichinina. Alcune evidenze suggeriscono che l'ACE-inibizione da ramiprilato abbia degli effetti sul sistema callicreina-chinina-prostaglandine. Si pensa che gli effetti su questi sistemi contribuiscano all'azione ipotensiva di ramipril.
La somministrazione di ramipril nei pazienti ipertesi causa una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo si verifica entro una o due ore dall'assunzione del farmaco; la massima efficacia compare nelle successive 3 - 6 ore ed è stato dimostrato che permane per almeno 24 ore dopo le normali dosi terapeutiche.
In uno studio con endpoint ampi – studio HOPE – il ramipril ha ridotto in maniera significativa l'incidenza di ictus, infarto miocardico e/o morte cardiovascolare quando confrontato con il placebo. Tali benefici sono stati largamente verificati in pazienti normotesi ed, utilizzando tecniche standard di analisi della regressione, è stato dimostrato che sono dovuti solo parzialmente alle riduzioni, relativamente modeste, della pressione arteriosa dimostrata nello studio. La dose da 10 mg, che corrisponde alla massima dose sicura attualmente approvata, è stata individuata dai ricercatori di HOPE selezionandola da precedenti studi dose-intervallo (SECURE, HEART) ed è stata considerata come la dose che con maggior probabilità determina un' inibizione efficace e totale del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questo e altri studi suggeriscono che gli ACE inibitori come il ramipril hanno probabilmente altri effetti diretti sul sistema cardiovascolare. Tali effetti potrebbero comprendere l'antagonismo della vasocostrizione mediata dall’angiotensina II, l'inibizione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e della rottura delle placche, il miglioramento della funzione endoteliale, la riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra ed effetti positivi sulla fibrinolisi. Possono contribuire anche effetti aggiuntivi nei pazienti diabetici per es. effetti sulla clearance dell'insulina e sul flusso ematico pancreatico.
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Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro un'ora. Le concentrazioni plasmatiche massime del metabolita attivo, ramiprilato, vengono raggiunte entro 2 / 4 ore.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. L'emivita effettiva del ramiprilato dopo somministrazioni multiple di ramipril una volta al giorno è di 13 / 17 ore per 5 / 10 mg di ramipril e marcatamente maggiore per le dosi più basse, da 1,25 a 2,5 mg di ramipril. Questa differenza viene correlata alla lunga fase terminale della curva concentrazione-tempo del ramiprilato osservata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Tale fase terminale è indipendente dalla dose, il che indica una capacità saturabile dell'enzima di legare il ramiprilato. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario dopo il dosaggio una volta al giorno con le normali dosi di vengono raggiunte entro il quarto giorno circa di trattamento.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche ammonta al 73% circa per il ramipril e al 56% per il ramiprilato.
Biotrasformazione
Il ramipril viene metabolizzato quasi completamente e i metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Oltre al metabolita bioattivo, il ramiprilato, sono stati identificati altri metaboliti inattivi, tra cui la dichetopiperazina (estere), dichetopiperazina (acido) e coniugati.
Popolazioni speciali
Nei pazienti con una diminuzione della funzionalità epatica la trasformazione del ramipril a ramiprilato viene rallentata a causa di una relativa brevità dell'attività delle esterasi. Questo causa l’evidente innalzamento dei livelli plasmatici del ramipril. Tuttavia, ciò non è clinicamente rilevante.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del ramipril e del ramiprilato dal plasma e l'escrezione dai reni vengono ritardate. Al fine di impedire un accumulo viene pertanto raccomandato di abbassare il dosaggio relativamente alla portata della compromissione renale (si veda paragrafo 4.2).
Studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato alcuna proprietà teratogena. La fertilità non è stata compromessa né nel maschio né nella femmina del ratto. La somministrazione del ramipril a femmine di ratto durante il periodo fetale e durante l'allattamento ha prodotto danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere di 50 mg/per kg di peso corporeo e superiori.
Lattosio anidro
Glicerolo dibeenato
Sodio amido glicolato
Sodio stearil fumarato
Ossido di ferro giallo E172 (solo compresse da 2,5 mg)
Ossido di ferro rosso E172 (solo compresse da 5 mg)
Non pertinente.
2 anni.
Conservare al di sotto di 25ºC.
Conservare nella confezione originale al fine di proteggere dall’umidità.
PVC rivestito di PVDC/ Blister in alluminio
1.25 mg, 2.5 mg e 10 mg: 28 compresse
5 mg: 14 compresse
Nessuna istruzione particolare.
Finmedical S.r.l.
Vicolo De’ Bacchettoni 1/A
51100 Pistoia
Italia
NORAPRIL “1,25 mg compresse” 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038240014/M
NORAPRIL “2,5 mg compresse” 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038240026/M
NORAPRIL “5 mg compresse” 14 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038240038/M
NORAPRIL “10 mg compresse” 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038240040/M
18 Novembre 2007
Aprile 2008