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NORVIR 80 MG
Ogni ml di soluzione orale contiene 80 mg di ritonavir.
Eccipienti:
Alcol (43% v/v)
Olio di ricino poliossetilene 35
Giallo tramonto (E110)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione orale.
La soluzione è di colore arancione, praticamente chiara indicata per la somministrazione orale.
Ritonavir è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età superiore ai 2 anni).
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Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.
Ritonavir soluzione viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.
Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmaceutico
I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.
Uso nei pazienti adulti:
Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Lopinavir 400 mg co‑formulato con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg
Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno
Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Uso Pediatrico: l’uso di Lopinavir co‑formulato con ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi approvati per essere utilizzati in associazione a ritonavir.
Insufficienza Renale: poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co‑somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co‑somministrato.
Insufficienza Epatica: ritonavir non dovrebbe essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata. In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della Proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co‑somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della Proteasi co‑somministrato.
Ritonavir al dosaggio pieno da agente antiretrovirale
Adulti: il dosaggio consigliato di ritonavir soluzione è di 600 mg (7,5 ml) due volte al giorno, per via orale.
Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3,75 ml) due volte al giorno per un periodo di tre giorni ed aumentato di 100 mg (1,25 ml) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni.I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.
Uso pediatrico (di età pari o superiore ai 2 anni): il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione nei bambini è di 350 mg/m² per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m², incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m² due volte al giorno. Quando possibile, la dose deve essere somministrata usando una siringa dosatore calibrata.
Schema di Dosaggio Pediatrico
| Superficie Corporea* (m²) | Dose due volte al giorno 250 mg/m² | Dose due volte al giorno 300 mg/m² | Dose due volte al giorno 350 mg/m² |
| | | | |
| 0,25 | 0,8 ml (62,5 mg) | 0,9 ml (75 mg) | 1,1 ml (87,5 mg) |
| 0,50 | 1,6 ml (125 mg) | 1,9 ml (150 mg) | 2,2 ml (175 mg) |
| 1,0 | 3,1 ml (250 mg) | 3,8 ml (300 mg) | 4,4 ml (350 mg) |
| 1,25 | 3,9 ml (312,5mg) | 4,7 ml (375 mg) | 5,5 ml (437,5 mg) |
| 1,5 | 4,7 ml (375 mg) | 5,6 ml (450 mg) | 6,6 ml (525 mg) |
* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:
SC(m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)
Dosi per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella possono essere calcolate usando la seguente equazione:
Per calcolare il volume da somministrare (in ml) la superficie corporea deve essere moltiplicata per il fattore 3,1 per una dose da 250 mg/m²; per 3,8 per una dose da 300 mg/m² e per 4,4 per una dose da 350 mg/m².
Disturbi renali: attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile consigliare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non ci si aspettano diminuzioni della clearance corporea totale. Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Disturbi epatici: ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Popolazioni Speciali: i dati farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Il sapore amaro di Norvir può essere attenuato se il prodotto viene miscelato a latte e cioccolato.
Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi, si consiglia di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co‑somministrato per le controindicazioni.
Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti farmaci è controindicato in associazione a ritonavir e, fatto salvo per dove altrimenti specificato, la controindicazione si basa sulla potenziale inibizione da parte di norvir del metabolismo del farmaco co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del farmaco co‑somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.
L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, la controindicazione può essere più forte nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che quando viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutin e voriconazole):
| Classe di Farmaco | Farmaci nella Classe | Razionale |
| Concomitante incremento del Livello del Farmaco |
| Antagonista a1-Adrenorecettore | Alfuzosina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5). |
| Analgesici | Meperidina, piroxicam, propoxifene | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di normeperidina piroxicam e propoxifene. Di conseguenza, aumentano il rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci. |
| Antiaritmici | Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci. |
| Antibiotici | Acido Fusidico | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir. |
| Antimicotici | Voriconazolo | L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa del verificarsi della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e pertanto di possibile perdita dell’efficacia terapeutica (vedere paragrafo 4.5) |
| Antistaminici | Astemizolo, terfenadina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci. |
| Antimicobatterici | Rifabutina | E’ controindicato l’impiego concomitante di ritonavir al dosaggio di farmaco antiretrovirale antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa di un aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sull’impiego di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5 |
| Antipsicotici/ Neurolettici | Clozapina, pimozide | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di serie anormalie ematologiche, o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci. |
| Derivati dell’Ergotina | Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia. |
| Agenti della motilità gastrointestinale | Cisapride | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci. |
| Inibitore della HMG Co-A-Reduttasi | Lovastatina, simvastatina | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguneza, aumenta il rischio di miopatia, compresa la (vedere paragrafo 4.5). |
| Sedativi/ipnotici | Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam | Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumenta il rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi farmaci. (Per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5). |
| Diminuzione dei Livelli di Ritonavir |
| Prodotti a base di erbe | Erba di San Giovanni | Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). |
Ritonavir non rappresenta una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze legate all’infezione da HIV-1.
I pazienti devono essere informati del fatto che non è stato ancora dimostrato che la terapia antiretrovirale attualmente utilizzata sia in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso il sangue o i rapporti sessuali. Occorre quindi continuare ad usare le dovute precauzioni per evitarne la trasmissione.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri Inibitori della Proteasi, si devono considerare le avvertenze e le precauzioni d’impiego relative a quel particolare Inibitore della Proteasi, pertanto si deve il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare Inibitore della Proteasi.
Ritonavir utilizzato al dosaggio di farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nei casi di diarrea è necessario esercitare un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (dovuta a ridotta aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. La presenza di vomito profuso e persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbe compromettere anche la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato monitorare la funzionalità renale.
Emofilia: sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.
Diabete mellito ed iperglicemia: sono stati segnalati casi di comparsa del diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente nei pazienti in terapia con inibitori della proteasi. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia si è manifestata in forma grave ed in alcuni casi si è anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato quadri clinici poco chiari, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con agenti associati alla comparsa di diabete mellito o di iperglicemia.
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. Le conoscenze relative al meccanismo che è alla base di questo fenomeno non sono complete. E’ stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli Inibitori della Proteasi e tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La presenza di un rischio maggiore di lipodistrofia è stata associata a fattori individuali come l’età più avanzata e a fattori farmaco-correlati, come la maggiore durata della terapia antiretovirale ed i disturbi metabolici associati. L’esame obiettivo deve comprendere la valutazione di eventuali segni macrosopici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Inoltre, si devono eseguire le determinazioni della lipidemia a digiuno e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere trattati secondo la normale pratica clinica (vedere paragrafo 4.8).
Pancreatite: si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un aggravamento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.
Patologia epatica: ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata. Nel caso di soggetti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensata, vedere paragrafo 4.2. I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di danni epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, si consiglia di fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi prodotti medicinali.
I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.
Patologie renali: la clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non ci si attendono riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale. Per ulteriori informazioni specifiche in merito alla posologia del farmaco nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co‑somministrato. Vedere anche il paragrafo 4.2.
Ritonavir soluzione orale contiene di olio di ricino poliossetilene che può causare disturbi gastrici e diarrea. Ritonavir soluzione orale contiene anche il colorante giallo tramonto (E110) che potrebbe causare reazioni allergiche.
Ritonavir soluzione orale contiene alcol (43% v/v). La dose massima pari a 600 mgcontiene fino a 258 mg di alcol equivalente a 65 ml di birra ed a 27 ml di vino per dose. Ogni 100 mg di dose contengono fino a 43 mg di alcol e ogni 200 mg di dose contengono 86 mg di alcol. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Norvir e disulfiram o di farmaci in grado di causare reazioni simili al disulfiram (ad esempio, il metronidazolo) deve essere evitata. Inoltre, la presenza di etanolo deve essere presa in considerazione anche in caso di gravidanza, allattamento, età pediatrica e in gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano farmaci già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni con altri medicinali
Ritonavir al dosaggio di farmaco antiretrovirale
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazioni le seguenti Avvertenze e Precauzioni. Non si può suppore che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico pari a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico Inibitore della Proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’Inibitore della Proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.
Inibitori della PDE5: particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil, tadalafil o vardenafil ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di aventi avversi come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG-CoA- Riduttasi: gli inibitori della HMG-CoA-riduttasi,simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina è sconsigliato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Qualora ritonavir debba essere sia utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A, si deve prestare molta cautela e di deve considerare una riduzione del dosaggio. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina . Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir a dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -Reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Digossina: si deve prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che ci si attende che la co‑somministrazione di ritonavir e digossina aumenti i livelli di digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, il dosaggio della digossina dovrebbe essere ridotto della metà rispetto a quello normalmente indicato per il paziente; inoltre il paziente stesso deve essere sottoposto ad controllo più ravvicinato e scrupoloso del normale per numerose settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.
Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina dovrebbe essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossinemia devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti di dose se resi necessari dal quadro clinico, elettrocardiografico e dai dosaggi della digossinemia.
Etinil-estradiolo: nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.
Glicocorticoidi: l’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 è sconsigliato a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Trazodone: bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 e ci si attende che la co-somministrazione con ritonavir aumenti i livelli di trazodone. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani si sono osservati vari effetti indesiderati come la nausea, il senso di barcollamento e di instabilità, l’ipotensione e la sincope (vedere paragrafo 4.5)
Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico
I profili di interazione degli inibitori della Proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendendono dall’inibitore della proteasi specifico co‑somministrato.
Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli Inibitori della Proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Si consiglia di fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico Inibitore della Proteasi utilizzato.
Saquinavir: non si devono utilizzare dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di effetti indesiderati. La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi effetti indesiderati, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente.
Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre farmaci vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5).
Tipranavir: somministrato in associazione a 200 mg di ritonavir è stato associato ad episodi di epatite clinicamente manifesta ed a scompenso epatico, alcuni casi dei quali fatali. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessaro un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.
Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della combinazione.
Fosamprenavir: la somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della combinazione ed è pertanto sconsigliato.
Atazanavir: la co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) ed è pertanto sconsigliato.
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Uso di Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale
Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di Norvir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro farmaco, con potenziale incremeno o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inhibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P‑gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui farmaci non antiretrovirali”).Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Farmaci che influenzano i livelli di ritonavir
I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi metabolizzati dal farmaco con l’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.(vedere paragrafo 4.3)
I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati da particolari farmaci co-somministrati (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle seguenti tabelle sulle interazioni farmacologiche.
Farmaci che sono influenzati dall’uso di ritonavir.
L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri farmaci non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti:
| • Interazioni con altri farmaci – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi |
| Farmaco co-somministrato | Dosaggio del Farmaco co-somministrato (mg) | Dosaggio di NORVIR (mg) | Farmaco valutato | AUC | Cmin |
| Amprenavir | 600 q12h | 100 q12h | Amprenavir² | ↑ 64% | ↑ 5 volte |
| | Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Norvir soluzione orale non deve essere somministrata in concomitanza ad amprenavir soluzione orale ai bambini a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase. |
| Atazanavir | 300 q24h | 100 q24h | Atazanavir | ↑ 86% | ↑11 volte |
| | | Atazanavir¹ | ↑ 2 volte | ↑3-7 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz. |
| Fosamprenavir | 700 q12h | 100 q12h | Amprenavir | ↑2.4 volte | ↑11 volte |
| | Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) in seguito all’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir. |
| Indinavir | 800 q12h | 100 q12h | Indinavir³ | ↑ 178% | ND |
| | | Ritonavir | ↑ 72% | ND |
| 400 q12h | 400 q12h | Indinavir³ | ↔ | ↑ 4 volte |
| | | Ritonavir | ↔ | ↔ |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi appropriati per questa combinazione di farmaci, in relazione a efficacia e sicurezza. È stato osservato che è possibile ottenere un beneficio minimo derivante dal potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir somministrando dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Nei casi in cui si somministrino in concomitanza a ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre usare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare. |
| Nelfinavir | 1250 q12h | 100 q12h | Nelfinavir | ↑20-39% | ND |
| 750, singola | 500 q12h | Nelfinavir | ↑ 152% | ND |
| | | Ritonavir | ↔ | ↔ |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi appropriati per questa combinazione di farmaci, in relazione a efficacia e sicurezza. È stato osservato che è possibile ottenere un beneficio minimo derivante dal potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir somministrando dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. |
| Saquinavir | 1000 q12h | 100 q12h | Saquinavir4; | ↑ 15 volte | ↑ 5 volte |
| | | Ritonavir | ↔ | ↔ |
| 400 q12h | 400 q112h | Saquinavir4 | ↑ 17 volte | ND |
| | | Ritonavir | ↔ | ↔ |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Saquinavir dovrebbe essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir. |
| In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatossicità, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina. |
| Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Invirase o Fortovase. |
| Tipranavir | 500 q12h | 200 q12h | Tipranavir | ↑11 volte | ↑29 volte |
| | | Ritonavir | ↓ 40% | ND |
| Tipranavir deve essere somministrato in concomitanza a ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia della combinazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus. |
| ND: Non determinato. ¹ In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno da solo, effettuato durante uno studio incrociato. ² In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato. ³ In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato. 4 In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato. |
| • Interazioni con altri farmaci – Ritonavir associato ad Agenti Antiretrovirali diversi dagli Inibitori della Proteasi |
| Farmaco co-somministrato | Dosaggio del Farmaco co-somministrato (mg) | Dosaggio di NORVIR (mg) | Farmaco valutato | AUC | Cmin |
| Didanosina | 200 q12h | 600 q12h, 2 h dopo | Didanosina | ↓13% | ↔ |
| | Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere assunta a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due farmaci deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia. |
| Delavirdina | 400 q8h | 600 q12h | Delavirdina¹ | ↔ | ↔ |
| | | Ritonavir | ↑ 50% | ↑ 75% |
| In base al confronto effettuato con i dati disponibili, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, dovrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir. |
| Efavirenz | 600 q24h | 500 q12h | Efavirenz | ↑ 21% | |
| | | Ritonavir | ↑ 17% | |
| È stato osservato che la frequenza con cui compaiono gli effetti indesiderati (ad esempio, vertigini ed instabilità, nausea, parestesia) e con cui si manifestano alterazioni dei valori di laboratorio (enzimi epatici elevati) risulta aumentata nel caso in cui efavirenz venga somministrato contemporaneamente a ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale. |
| Nevirapina | 200 q12h | 600 q12h | Nevirapina | ↔ | ↔ |
| | | Ritonavir | ↔ | ↔ |
| La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina o di ritonavir. |
| Zidovudina | 200 q8h | 300 q6h | Zidovudina | ↓ 25% | ND |
| Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina ad una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti di posologia. |
| ND: Non determinato. ¹ In base al confronto con un gruppo parallelo. |
| Effetti del Ritonavir sui Farmaci Non-antiretrovirali Co-somministrati |
| Farmaco co-somministrato | Dose di Farmaco co-somministrato (mg) | Dose di NORVIR (mg) | Effetto sull’ AUC del Farmaco co-somministrato | Effetto sulla Cmax del Farmaco co-somministrato |
| · Antagonisti α1-Adrenorecettori |
| Alfuzosina | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| · Derivati dell’Amfetamina |
| Amfetamina | È’ probabile che ritonavir, al dosaggio di agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; di conseguenza, ci si aspetta un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza con ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). |
| · Analgesici |
| Buprenorfina | 16q24h | 100 q 12h | 57% | 77% |
| Norbuprenorfina | | | ↑ 33% | ↑ 108% |
| Metaboliti glucuronidi | | | « | « |
| | L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento di dosaggio di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio. |
| Meperidina, piroxicam, propoxifene | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di meperidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vederel paragrafo 4.3). |
| Fentanil | Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetic o al dosaggio pieno da agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume aumenti le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora fentanil venga somministrato in concomitanza con ritonavir. |
| Metadone¹ | 5, dose singola | 500 q12h, | ↓ 36% | ↓ 38% |
| Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico a causa dell’induzione della glicuronidazione. Si deve considerare un eventuale aggiustamento di dosaggio in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone. |
| Morfina | I livelli di morfina – se somministrata in concomitanza con ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico – potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione. |
| · Antiaritmici |
| Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Digossina | 0,5 dose singola somministrata per endovena | 300 q12h, 3giorni | ↑ 86% | ND |
| 0.4 dose orale singola | 200 q12h, 13 giorni | ↑ 22% | « |
| Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4). |
| · Antiasmatico |
| Teofillina¹ | 3 mg/kg q8h | 500 q12h | ↓ 43% | ↓ 32% |
| Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga somministrata in concomitanza con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. |
| · Anticoagulanti |
| Warfarin | 5, dose singola | 400 q12h | | |
| S–Warfarin | | | ↑ 9% | ↓ 9% |
| R–Warfarin | | | ↓ 33% | ↔ |
| | L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione. |
| · Anticonvulsivanti |
| Carbamazepina | Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui la carbamazepina venga somministrata in concomitanza a ritonavir. |
| Divalproex, lamotrigine, fenitoina | Ritonavir , al dosggio pieno da agente antiretrovirale o a dosaggio di potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione ci si attende una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi farmaci qualora siano somministrati in concomitanza al ritonavir. Fenoitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir. |
| · Antidepressivi |
| Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina | Ritonavir al dosaggio pieno di agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche della desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed indesiderati di questi farmaci qualora vengano somministrati in concomitanza a ritonavir a dosaggio antiretrovirale pieno (vedere paragrafo 4.4). |
| Desipramina | 100 dose orale singola | 500 q12h | ↑ 145% | ↑ 22% |
| L’AUC e la Cmax del 2-idrossi metabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir a dosaggio antiretrovirale pieno. |
| Trazodone | 50, dose singola | 200 q12h | ↑ 2.4-volte | ↑ 34% |
| Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale o di potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza degli effetti indesiderati correlati a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due farmaci deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità. |
| · Antistaminici |
| Astemizolo, terfenadina | É’ probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Fexofenadina | Ritonavir – al dosaggio pieno da antiretrovirale o al dosaggio da potenziatore farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione. |
| Loratadina | Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o al dosaggio pieno di antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora loratadina venga somministrata in concomitanza con ritonavir. |
| · Antinfettivi |
| Acido fusidico | É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e diminuisca le concentrazioni di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina¹ | 150 al giorno | 500 q12h, | ↑ 4 volte | ↑ 2,5 volte |
| Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina | | | ↑ 38 volte | ↑ 16 volte |
| | A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato al dosaggio pieno da antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di cosomminiatrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. È necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co‑somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattameno della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi. |
| Rifampicina | Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto. |
| Voriconazolo | 200 q12h | 400 q12h | ↓ 82% | ↓ 66% |
| 200 q12h | 100 q12h | ↓ 39% | ↓ 24% |
| L’uso concomitante di ritonavir, a dosaggio pieno da antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir, a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico dovrebbe essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo. |
| Atovaquone | Ritonavir, al dosaggio pieno da antiretrovirale o a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione ci si attende una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga somministrato in concomitanza a ritonavir. |
| Claritromicina | 500 q12h, | 200 q8h | ↑ 77% | ↑ 31% |
| Metabolita attivo 14-OH claritromicina | | | ↓ 100% | ↓ 99% |
| | Grazie all’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni posologiche di questo farmaco nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia a dosaggio pieno sia a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%. |
| Eritromicina, itraconazolo | Ritonavir, al dosaggio pieno da antiretrovirale o al dosaggio ridotto di potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itroconazolo vengano somministrati in concomitanza a ritonavir. |
| Chetoconazolo | 200 al giorno | 500 q12h | ↑ 3.4 volte | ↑ 55% |
| Ritonavir inibisce il metabolismo del chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza degli effetti indesiderati a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo qualora questo farmaco è somministrato insieme a ritonavir, a dosaggio pieno o ridotto da potenziatore farmacocinetico. |
| Sulfametoxazolo/Trimetoprim² | 800/160, dose singola | 500 q12h | ↓ 20% / ↑ 20% | ↔ |
| Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir. |
| · Antipsicotici/Neurolettici |
| Clozapina, pimozide | É probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Aloperidolo, risperidone, tioridazina | Ritonavir, al dosaggio pieno di antiretrovirale,inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale(vedere paragrafo 4.3). |
| · Calcio-antagonisti |
| Amlodipina, diltiazem, nifedipina | Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo dei effetti terapeautici ed indesiderati in caso di cosomministrazione di questi farmaci e ritonavir. |
| · Derivati dell’Ergotina |
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. È pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| · Agenti della motilità gastrointestinale |
| Cisapride | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. È pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| · Inibitori della HMG Co-A -Riduttasi |
| Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravstatina, Rosuvastatina, Simvastatina | Ci si attende che gli Inibitori della HMG-CoA- riduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, subiscano aumenti marcati delle concentrazioni plasmatiche quando vengono somministrati insieme a ritonavir, sia a dosaggio pieno da agente antiretrovirale sia a dosaggio ridotto da potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, la terapia associata di questi prodotti medicinali e il ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina . Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o la rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi farmaci ed il ritonavir. Nei casi in cui ci sia una indicazione ad effettuare terapia con un inibitore della HMG-CoA- riduttasi, si consiglia di utilizzare pravastatina o fluvastatina. |
| · Contraccettivi ormonali |
| Etinil-estradiolo | 50 mcg dose singola | 500 q12h | ↓ 40% | ↓ 32% |
| Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir a dosaggio pieno da farmaco antiretroviralo o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4). |
| · Immunosoppressori |
| Ciclosporina, tacrolimus | Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina o di tacrolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza con ritonavir. |
| · Inibitori della Fosfodiesterasi |
| Sildenafil | 100, dose singola | 500 q12h | ↑ 11 volte | ↑ 4 volte |
| L’impiego concomitante di sildenafil e ritonavir – al dosaggo di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico – non è raccomandato e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicato nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari. |
| Tadalafil | 20, dose singola | 200 q12h | ↑ 124% | ↔ |
| L’impiego concomitante di tadalafil e ritonavir- al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.4). |
| Vardenafil | 5, dose singola | 600 q12h | ↑ 49 volte | ↑ 13 volte |
| L’impiego concomitante di vardenafil e ritonavir - al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte di vardenafil non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con un monitoraggio più attento degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.4). |
| · Sedativi/ipnotici |
| Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale e triazolam | É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla somministrazione concomitante di Norvir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, Norvir non dovrebbe essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si dovrebbe usare la massima cautela in caso di somministrazione concomitante di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dall’uso concomitante di midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3-4 volte. Nel caso in cui Norvir venga somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (IUC) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di attività respiratoria depressa e/o di sedazione prolungata. Sarebbe opportuno prendere in considerazione la possibilità di un aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam. |
| Triazolam | 0.125 dose singola | 200, 4 dosi | ↑ >20 volte | ↑ 87% |
| É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Meperidina | 50 dose orale singola | 500 q12h | ↓ 62% | ↓ 59% |
| Metabolita attivo Normeperidina | | | ↑ 47% | ↑ 87% |
| | L’uso di meperidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita attivo, la normeperidina, che esplica sia un’azione analgesica che una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di normeperidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti indesiderati a carico del SNC (ad esempio, accessi di natura epilettica), vedere il paragrafo 4.3. |
| Alprazolam | 1, dose singola | 200 q12h, 2 giorni | ↑2,5 volte | ↔ |
| | 500 q12h, 10 giorni | ↓ 12% | ↓ 16% |
| Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo all’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di terapia concomitante di alprazolam e ritonavir –a dosaggio pieno da agente antiretrovirale o al dosaggio da potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam. |
| Buspirone | Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o al dosaggio pieno di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenz di questa interazione, ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui buspirone venga somministrato in concomitanza a ritonavir. |
| · Farmaci ipnoinduttori |
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dosi | ↑ 28% | ↑ 22% |
| Zolpidem e ritonavir possono essere somministrati in concomitanza monitorando attentamente agli eccessivi effetti sedativi. |
| · Prodotti per smettere di fumare |
| Bupropione | 150 mg | 100 mg q12h | ↓22% | ↓21% |
| 150 mg | 600 mg q12h | ↓66% | ↓62% |
| Il Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. Ci si attende che la simultanea somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir determini una diminuzione delle concentrazioni di bupropione. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente a quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il buproprione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir. |
| Steroidi |
| Fluticasone propionato spray nasale | 200 mcg Quattro volte al giorno | 100 q12h | ↑ ~350 volte | ↑ ~ 25 volte |
| Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir somministrato in concomitanza al fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, si sconsiglia la somministrazione concomitante di ritonavir, al dosaggio pieno di agente antiretrovirale o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione del dosaggio del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato. |
| Desametasone | Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora tale farmaco venga somministrato in concomitanza con ritonavir. |
| Prednisolone | 20 | 200 q12h | ↑ 28% | ↑ 9% |
| Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate in caso di somministrazione concomitante di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta del 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente. |
| ND: Non determinato. ¹ In base ad un confronto con un gruppo parallelo. ² Sulfametoxazolo è stato co-somministrato con trimetoprim. |
Sono stati segnalati eveti cardiologici e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazadone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.
Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri farmaci assunti in concomitanza a ritonavir.
Ritonaviral dosaggio di potenziatore farmacocinetico
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico sono conentute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2:Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (e.s. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto dei farmaci anti-acido co-somministrati, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la concomitante somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%).
Un numero limitato (> 800) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso della gestazione; un numero molto limitato (< 300) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi. Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Norvir può essere preso in considerazione in gravidanza solo quando i benefici superano il rischio a carico del feto.
Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, durante il trattamento, si dovrebbe ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.
Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non e’ stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l’allattamento, compatibili con l’escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell’ HIV.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Poiche’ sonnolenza e vertigine sono noti effetti indesiderati di questo farmaco, deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.
Norvir soluzione orale contiene alcol (43% v/v).
Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico
Gli effetti indesiderati associati all’impiego di ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico dipendono dall’Inibitore della Proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sugli eventi avversi fare riferimento all’ Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della Proteasi co‑somministrato.
Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale
Negli studi clinici originali (Fase II/III), in ≥ 2% di 1033 pazienti sono stati riportati effetti indesiderati, la cui correlazione al ritonavir è possibile, probabile o non nota:
Sono state segnalate le seguenti reazioni indesiderate di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000).
| • Effetti indesiderati osservati nel corso di studi clinici e post- marketing in pazienti adulti |
| Alterazioni del sistema immunitario | Comune | Reazioni allergiche tra cui orticaria, lievi eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema |
| Raro | Anaflassi e sindrome di Stevens Johnson |
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico | Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’ emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili |
| Non comune | Incremento della conta dei globuli bianchi, incremento dei neutrofili e incremento del tempo di protrombina |
| Frequenza non nota | Trombocitopenia |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Disidratazione, diabete mellito |
| Raro | Iperglicemia |
| Frequenza non nota | Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperuricemia |
| Alterazioni del sistema nervoso | Molto comune | Alterazione del gusto, parestesia periorale e periferica, cefalea |
| Comune | Vertigini, parestesia, iperestesia, sonnolenza, insomnia, ansia |
| Frequenza non nota | Crisi epilettiche, sincope |
| Alterazioni del sistema vascolare | Comune | Vasodilatazione |
| Frequenza non nota | Ipotensione ortostatica |
| Alterazione dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comune | Faringite, aumento della tosse |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Molto comune | Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito |
| Comune | Dispepsia, anoressia, irritazione della gola, flatulenza , secchezza delle fauci, eruttazioni, ulcere orali. |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | Non comune | Epatitie e ittero |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash, prurito, sudorazione, lipodistrofia |
| Alterazione dell’apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Aumento della creatin-fosfochinasi, mialgia |
| Non comune | Miosite, rabdomiolisi |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie | Frequenza non nota | Insufficienza renale |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | Frequenza non nota | Menorragia |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Molto comune | Astenia |
| Comune | Febbre, dolore, calo ponderale |
| Indagini diagnostiche | Comune | Incremento di GGT, incremento di CPK, incremento di trigliceridi, incremento di SGPT, incremento di SGOT; incremento delle amilasi, incremento dell’acido urico, riduzione del potassio, riduzione della tiroxina libera e totale |
| Non comune | Iperglicemia, Ipocalcemia, ipermagnesemia, iperbilirubinemia, incremento della fosfatasi alcalina |
Gli effetti riportati come aventi Frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.
Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste ed ittero.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia nascente ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gibbo).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con alterazioni del metabolismo come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti HIV-positivi affetti da grave immunodeficienza, nel corso del periodo iniziale della terapia antiretrovirale combinata (CART) si potrebbero verificare reazioni infiammatorie o infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
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L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. è stato segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AE03
Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico
Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo farmaco quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co‑somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co‑somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co‑somministrato viene generalmente raggiunta somministrando ritonavir a dosi pari a 100 mg al giorno o pari a 200 mg due volte al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co‑somministrato. Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co‑somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.
Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale
Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell’HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell'uomo.
Ritonavir è stato il primo inibitore della proteasi (approvato nel 1996) per il quale è stata provata l’efficacia in uno studio con endpoint clinici. Tuttavia, grazie alle sue caratteristiche proprietà di inibizione metabolica, l’impiego prevalente di ritonavir nella pratica clinica è quello di potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.2).
Effetti sull’Elettrocardiogramma
L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo steady state con 600 mg due volte al dì . Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF ≥ 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.
Nel Giorno 3 dello stesso studio è statao osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR sono state comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
Resistenza
sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro e sono stati isolati da pazienti trattati con ritonavir a dosi terapeutiche.
La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri Inibitori della Proteasi per il fenomeno della resistenza crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi farmaci si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri Inibitori della Proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli studi piu’ importanti sono elencati di seguito.
Uso in Adulti:
In uno studio clinico controllato, concluso nel 1996, ove la terapia con ritonavir e’ stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale ≤ 100 cellule/mcl, e’ stata dimostrata una riduzione della mortalita’ e della incidenza di eventi clinici che determinano l’ AIDS. Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base e’ stata di -0,79 log10 (diminuzione media massima: 1,29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,01 log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu’ frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico concluso nel 1996 che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/mcl), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4. La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, e’ stata di -0,88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e –0,42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.
Il prosieguo della terapia con ritonavir dovrebbe essere valutato sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto al Paragarafo 4.1 Indicazioni terapeutiche.
Uso pediatrico:
In uno studio clinico, concluso nel 1998, condotto in aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p =0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).
In uno studio completato nel 2003, 50 bambini HIV-1 positivi, di età compresa tra le 4 settimane e i 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto di ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m² ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m² di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore. All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto valori di RNA HIV-1 ≤ 400 copie/ml alla 16a settimana ed alla 104a settimana, rispettivamente. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.
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Assorbimento:
Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità assoluta. La farmacocinetica di ritonavir in corso di regimi a dosaggio multiplo è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).
Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (Tmax) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 l/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.
La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo.
| Regime Posologico di Ritonavir |
| | 100 mg una volta al giorno | 100 mg due volte al giorno¹ | 200 mg una volta al giorno | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno |
| Cmax (mcg/ml) | 0,84 ± 0,39 | 0,89 | 3,4 ± 1,3 | 4,5 ± 1,3 | 11,2 ± 3,6 |
| Cminima (mcg/ml) | 0,8 ± 0,04 | 0,22 | 0,16 ± 0,10 | 0,6 ± 0,2 | 3,7 ± 2,6 |
| AUC12 o 24 (mcg·h/ml) | 6,6 ± 2,4 | 6,2 | 20,0 ± 5,6 | 21,92 ± 6,48 | 77,5 ± 31,5 |
| t½ (h) | ~5 | ~5 | ~4 | ~8 | ~3 a 5 |
| Cl/F (L/h) | 17,2 ± 6,6 | 16,1 | 10,8 ± 3,1 | 10,0 ± 3,2 | 8,8 ± 3,2 |
¹ I valori sono espressi come medie geometriche. Nota Bene: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti i casi sopraelencati.
Effetti del cibo sull’assorbimento orale:
L’assunzione di ritonavir insieme ai pasti determina un’esposizione maggiore al ritonavir rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir è pari a circa 20 - 40 l dopo una dose singola di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 mg /ml. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1‑umana (AAG) che all’albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibile.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.
Metabolismo:
è stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del farmaco originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del farmaco originario.
È stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione:
Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata essere la principale via di eliminazione di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.
Popolazioni Speciali: Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative tra i valori relativi all’AUC o alla Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa al peso corporeo o alla massa corporea calcolata eliminando i lipidi. Le esposizioni plasmatiche di Ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.
Pazienti con disfunzione epatica: dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.
Pazienti affetti da insufficienza renale: I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti affetti da insufficienza renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti affetti da disfunzione renale non si verifichino variazioni della clearance corporea totale.
Pazienti in età pediatrica: Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo steady-state in bambini HIV infetti di età superiore ai 2 anni, che hanno ricevuto una dose da 250 mg/m² a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo 350-400 mg/m² due volte al giorno nei bambini sono state comparate con quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni rispetto ai soggetti adulti.
I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo steady state nei bambini HIV positivi di età inferiore ai 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 e 450 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir in questo studio sono risultate alquanto inferiori, ed estremamente variabili, rispetto a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, con valori medi pari a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 6 mesi ed i 24 mesi.
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi tossiche per la madre.
Non e’ stata dimostrata mutagenicita’ o clastogenicita’ dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli , il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.
Norvir soluzione orale contiene:
alcol
acqua depurata
olio di ricino poliossetilene 35
propilenglicole
acido citrico anidro
saccarina sodica
essenza di menta piperita
aroma caramello
giallo tramonto E110
Norvir non va diluito con acqua.
6 mesi
Conservare al di sotto di 25°C e usare entro la data di scadenza riportata sul flacone.Non refrigerare o congelare.
Evitare l'esposizione al calore eccessivo. Conservare il flacone ben chiuso.
Norvir soluzione orale è fornito in flaconi color ambra da 90 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml). è inoltre fornito un misurino con graduazioni di 3,75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg), 6,25 ml (dose da 500 mg) e 7,5 ml (dose da 600 mg).
Agitare bene prima dell’uso. Se, dopo aver agitato il flacone, nella soluzione sono visibili piccole particelle o cristalli, il paziente deve assumere la dose e rivolgersi al suo medico per avere una nuova confezione.
Dopo l'uso, il misurino o la siringa orale devono essere immediatamente lavati con acqua calda e detersivo per piatti. Se puliti immediatamente, il farmaco residuo viene eliminato. Il misurino deve essere perfettamente asciugato prima dell’uso.
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
EU/1/96/016/001
030081018/E
Data di prima autorizzazione: 26 Agosto 1996
Data ultimo rinnovo: 27 Agosto 2006
Giugno 2008