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ONDANSETRON CRINOS 2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE
Ogni ml contiene 2 mg di ondansetron (come ondansetron cloridrato diidrato 2.5 mg/ml).
Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetron.
Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetron.
Per una lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione chiara.
Ondansetron è indicato per il controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).
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Per iniezione endovenosa o, dopo diluzione, per infusione endovenosa.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia
Adulti
Il potenziale emetogeno della terapia antitumorale varia a seconda delle dosi e delle combinazioni di regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzate. La via di somministrazione ed il dosaggio di ondansetron dovrebbero essere flessibili ed essere scelti come di seguito riportato.
Chemioterapia e radioterapia emetogene
I pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene possono essere trattati con ondansetron per via orale o per somministrazione endovenosa.
Alla maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene si raccomanda di somministrare inizialmente 8 mg di ondansetron per via endovenosa immediatamente prima del trattamento, ed in seguito per via orale alla dose di 8 mg ad intervalli di 12 ore.
Per la somministrazione orale: 8 mg 1-2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg 12 ore più tardi.
Per la prevenzione dell'emesi ritardata o prolungata oltre le prime 24 ore, si continui il trattamento orale con ondansetron fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento. La dose raccomandata per la somministrazione orale è di 8 mg due volte al giorno.
Chemioterapia altamente emetogena
Adulti: 8 mg per iniezione endovenosa lenta oppure per infusione endovenosa di breve durata per 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. Se questa dose iniziale si dimostra insufficiente è possibile integrarla con 8 mg (iniezione endovenosa in bolo o infusione di 15 minuti) ogni 4 ore per un massimo di due volte oppure con 1 mg/ora in infusione continua per 24 ore. In alcuni casi la dose iniziale può essere aumentata a 32 mg diluiti in liquido infusionale compatibile ed infusa per almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia.
Dopo 24 ore il trattamento deve continuare mediante somministrazione orale.
L'effetto dell’ondansetron può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di 20 mg di desametasone per via endovenosa o di una dose altrettanto potente di altri glucocorticoidi per uso endovenoso.
Bambini (da 2 anni in poi) ed adolescenti (< 18 anni)
L’esperienza nei pazienti pediatrici è limitata. L’ondansetron può essere somministrato a bambini oltre i 2 anni di età in dose singola endovenosa di 5 mg/m2 per 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia, seguita da 4 mg per via orale dopo 12 ore. Il trattamento orale con dosaggio stabilito sulla base della superficie corporea deve essere proseguito fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento. I bambini con una superficie corporea totale compresa tra 0,6 e 1,2 m2 devono ricevere un dosaggio pari a 4 mg 3 volte al giorno, mentre i bambini con superficie corporea superiore a 1,2 m2 devono ricevere 8 mg 3 volte al giorno.
Non vi è esperienza con bambini sotto i 2 anni di età.
Ondansetron soluzione per iniezione e per infusione non può essere usata nei bambini con superficie corporea totale inferiore a 0,6 m2.
Pazienti anziani
Ondansetron risulta ben tollerato nei pazienti sopra i 65 anni. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, della frequenza e della via di somministrazione.
Riferirsi anche alla sezione “Popolazioni speciali”.
Nausea e vomito post-operatori
(PONV) Prevenzione del PONV
Per la prevenzione del PONV, l’ondansetron può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa.
Adulti: 4 mg per iniezione endovenosa lenta in bolo all'induzione dell'anestesia.
Bambini da 2 anni in poi: 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg per iniezione endovenosa lenta in bolo prima, durante o dopo induzione dell’anestesia.
Trattamento del PONV in atto
Per il trattamento di nausea e vomito post-operatori, quando si siano già instaurati, è raccomandata una somministrazione per via endovenosa.
Fino a 4 mg in bolo per iniezione lenta, per via endovenosa o intramuscolare.
Bambini (da 2 anni in poi) ed adolescenti (< 18 anni)
Per la prevenzione ed il trattamento della nausea e del vomito post-operatori si raccomanda un’iniezione endovenosa lenta.
0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta in bolo.
Pazienti anziani
L'esperienza dell'impiego di ondansetron nella profilassi e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori negli anziani è limitata. Tuttavia, l’ondansetron è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento chemioterapico.
Riferirsi anche alla sezione “Popolazioni speciali”.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio giornaliero, della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
In soggetti con compromissione di grado moderato o severo della funzionalità epatica, la clearance di ondansetron risulta significativamente ridotta e l'emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Metabolizzatori lenti di Sparteina/Debrisochina
L’emivita di eliminazione dell’ondansetron non viene modificata in pazienti classificati come metabolizzatori lenti di sparteina e debrisochina. Pertanto, in tali pazienti, dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza di somministrazione.
Ipersensibilità all’ondansetron o ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3 (ad es. granisetron, dolasetron) o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno manifestato ipersensibilità nei confronti di altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3.
Poiché è noto che l’ondansetron aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta ai quali sia stato somministrato ondansetron, devono essere tenuti sotto controllo durante la somministrazione.
Nei pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare, la prevenzione di nausea e vomito per mezzo dell’ondansetron può mascherare il sanguinamento occulto. Pertanto, dopo la somministrazione di ondansetron, questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Dato che a tutt’oggi l’esperienza con l’uso di ondansetron in pazienti con problemi cardiaci è limitata, si richiede cautela quando ondansetron viene somministrato in associazione ad anestetici a pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca oppure a pazienti trattati contemporaneamente con antiaritmici o beta-bloccanti.
La soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, ed è quindi essenzialmente “priva di sodio”.
Ondansetron soluzione per iniezione e per infusione non deve essere usata nei bambini con superficie corporea totale inferiore a 0,6 m².
Il farmaco non deve essere usato nei bambini con meno di due anni di età perché l’esperienza con questi pazienti è limitata.
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Non esistono prove che l’ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci di solito somministrati contemporaneamente ad esso. Studi specifici hanno dimostrato che l’ondansetron non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, propofol e tiopentale.
L’ondansetron viene metabolizzato da numerosi enzimi del citocromo P-450 epatico: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetron, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad es. deficienza genetica del CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe comportare una lieve o nulla alterazione nella clearance totale dell’ondansetron o aggiustamento del dosaggio.
Fenitoina,Carbamazepina e Rifampicina: in pazienti trattati con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell’ondansetron è aumentata mentre le sue concentrazioni ematiche sono diminuite.
Tramadolo: i dati derivanti da studi di piccole dimensioni indicano che l’ondansetron può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
Gravidanza
La sicurezza durante la gravidanza non è stata accertata e l’utilizzo del farmaco non è quindi raccomandato. I dati derivanti da un numero limitato di gravidanze esposte non evidenziano effetti indesiderati dell’ondansetron sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. A tutt’oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. La sicurezza durante la gravidanza non è stata accertata e l’utilizzo del farmaco non è quindi raccomandato. Se la somministrazione di ondansetron è assolutamente necessaria, è richiesta prudenza in fase di prescrizione del prodotto a donne incinte, soprattutto se nel primo trimestre di gravidanza. È opportuno valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.
Allattamento
Alcuni test hanno mostrato che l’ondansetron si ritrova nel latte degli animali che allattano (vedi paragrafo 5.3). Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetron non allattino al seno i loro bambini.
L’ondansetron non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classe di organo e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1000) e molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente stabiliti in base ai dati derivanti dalla sperimentazione clinica. È stata tenuta in considerazione l’incidenza nel gruppo placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati stabiliti in base alle segnalazioni spontanee pervenute dopo la commercializzazione. Le seguenti frequenze sono valutate dopo somministrazione di ondansetron alle dosi standard raccomandate in base all’indicazione ed alla formulazione.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni immediate di ipersensibilità, talvolta di grave entità, inclusa l’anafilassi.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Non comune: sono state osservate reazioni extrapiramidali (quali crisi oculogiriche/reazioni distoniche) senza evidenza definitiva di conseguenze cliniche persistenti; attacchi epilettici.
Raro: capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida.
Patologie dell’occhio
Raro: soprattutto durante la somministrazione endovenosa rapida sono stati segnalati disturbi transitori della visione (es. visione offuscata).
Molto raro: cecità transitoria soprattutto durante la somministrazione endovenosa. La maggioranza dei casi di cecità segnalati si è risolto entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti era stato trattato con farmaci chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria erano stati segnalati all’inizio come casi di cecità corticale.
Patologie cardiache
Non comune: aritmie, dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, bradicardia.
Patologie vascolari
Comune: sensazione di calore o vampate.
Non comune: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: singhiozzo.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi. Sensazione locale di bruciore in seguito all’inserimento delle supposte.
Patologie epatobiliari
Non comune: incrementi asintomatici nei test di funzionalità epatica.
Questi eventi sono stati osservati frequentemente in pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.
Comune: reazioni locali al sito dell’iniezione endovenosa.
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Al momento vi sono scarse informazioni relative al sovradosaggio con ondansetron, tuttavia, un numero limitato di pazienti ha subito un sovradosaggio. Sono stati rilevati effetti che includevano: disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione ed un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. In ogni caso, tali eventi si sono risolti completamente. Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetron; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio deve essere somministrata un’appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiemetici ed antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3)
Codice ATC: A04AA01
L'ondansetron è un antagonista potente e altamente selettivo dei recettori 5-HT3.
Il suo esatto meccanismo d'azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di 5-HT nell'intestino tenue scatenando il riflesso del vomito mediante l’attivazione di afferenze vagali tramite i ricettori 5-HT3.
L’ondansetron è in grado di inibire questo riflesso. Inoltre l'attivazione delle vie afferenti vagali può determinare, a livello dell'area postrema, situata sul pavimento del IV ventricolo, il rilascio di serotonina e ciò può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale.
L'efficacia dell'ondansetron, nel controllare la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuta alla sua azione antagonista sui recettori 5-HT3 dei neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico.
I meccanismi di azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori non sono noti ma si suppone siano simili al meccanismo di controllo della nausea e del vomito indotti da agenti citotossici.
Nell’ambito di uno studio farmaco-psicologico condotto su volontari, l’ondansetron non ha manifestato un effetto sedativo.
L’ondansetron non interferisce con i livelli plasmatici di prolattina.
Il ruolo dell’ondansetron nell’emesi indotta dagli oppiacei non è stato ancora stabilito.
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A seguito di somministrazione orale, l’ondansetron viene assorbito passivamente e completamente dal tratto gastrointestinale ed è sottoposto al metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è di circa il 60 %). Il picco di concentrazione plasmatica, pari a circa 30 ng/ml, viene raggiunto dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione di una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica all’ondansetron è più grande di quella proporzionale alle dosi; ciò può riflettere una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio alla somministrazione di dosi più alte. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta leggermente a causa della presenza di cibo ma non viene influenzata dagli antiacidi. Gli studi condotti su volontari sani anziani hanno dimostrato un lieve incremento nella biodisponibilità orale (65%) ed un prolungamento dell'emivita (5 ore), correlati all'età: questi cambiamenti sono tuttavia privi di significato clinico. Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità di ondansetron: le donne presentano un’entità ed una velocità di assorbimento maggiore a seguito di somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione (aggiustati per il peso corporeo) ridotti.
La disponibilità di ondansetron a seguito di somministrazione orale, intramuscolare (i.m.) ed endovenosa (e.v.) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore ed un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 L. Dopo somministrazione i.m. ed e.v. di ondansetron si ottiene un’esposizione sistemica equivalente.
Il legame dell’ondansetron alle proteine è del 70-76%. Non è stata stabilita una correlazione diretta tra concentrazione plasmatica ed effetto anti-emetico. L'ondansetron viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante metabolismo epatico attraverso vie metaboliche diverse. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta immodificata nelle urine. L'assenza dell'enzima CYP2D6 non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetron. Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ondansetron non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 15-60 ml/min) sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti determinando un leggero aumento dell'emivita di eliminazione (5,4 h) privo di significato clinico. Uno studio condotto su pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado severo, sottoposti regolarmente ad emodialisi, ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetron (rilevata nei periodi interdialitici) risulta sostanzialmente invariata.
A seguito di somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado severo, la clearance sistemica dell’ondansetron è marcatamente ridotta, l'emivita è prolungata (15-32 ore) e la biodisponibilità orale si avvicina al 100% a causa del ridotto metabolismo presistemico.
I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogeno non rivelano alcun rischio speciale per l’uomo. L’ondansetron ed i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti. Il rapporto latte/plasma era 5.2. Uno studio sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che l’ondansetron può potenzialmente influenzare la ripolarizzazione cardiaca tramite blocco dei canali di potassio di tipo HERG. La rilevanza clinica di questo risultato non è chiara.
Sodio cloruro
Acido citrico monoidrato
Sodio citrato
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli citati nel paragrafo 6.6.
Intatto: 3 anni.
Dopo l’apertura: 24 ore conservato in frigorifero (2-8°C).
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 2-8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente a meno che la metodica di apertura/ricostituzione/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica.
Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
Fiale in vetro ambrato di tipo 1
Confezioni: 1 x 2 ml, 5 x 2 ml, 25 x 2 ml, 1 x 4 ml, 5 x 4 ml e 25 x 4 ml.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Esclusivamente per uso singolo. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
La soluzione deve essere controllata visivamente prima dell’utilizzo (quindi dopo la diluizione). Si utilizzino solo soluzioni chiare praticamente prive di particelle.
Può essere diluita con soluzioni per infusione che contengono:
sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%),
glucosio 50 mg/ml (5 %),
mannitolo 100 mg/ml (10 %),
potassio cloruro 3 mg/ml (0.3%) + sodio cloruro 9 mg/ml (0.9 %),
potassio cloruro 3 mg/ml (0.3%) + glucosio 50 mg/ml (5 %),
Soluzione di Ringer per infusione
Non deve essere miscelato con altri farmaci.
CRINOS S.p.A. – Via Pavia, 6 MILANO
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 1 x 2 ml AIC n. 037533039/M
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 5 x 2 ml AIC n. 037533015/M
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 25 x 2 ml AIC n. 037533027/M
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 1 x 4 ml AIC n. 037533066/M
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 5 x 4 ml AIC n.037533041/M
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 25 x 4 ml AIC n. 037533054/M
Novembre 2008
Novembre 2008