Pubblicità
ONDANSETRON FIDIA 2 MG/ML
1 ml di soluzione contiene 2 mg di ondansetrone.
1 fiala da 2 ml di soluzione iniettabile contiene 4 mg di ondansetrone
1 fiala da 4 ml di soluzione iniettabile contiene 8 mg di ondansetrone
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile
Soluzione limpida incolore
Controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia, e per la prevenzione e trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).
Pubblicità
Per iniezione endovenosa o, dopo diluizione, per infusione endovenosa.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia
Adulti
Il potenziale emetogenico del trattamento antitumorale varia a seconda delle dosi e delle combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La via di somministrazione e la dose di ondansetrone deve essere compresa nell’intervallo di 8-32 mg/giorno e selezionata come sotto riportato.
Chemioterapia e radioterapia emetogena
Per i pazienti che ricevono chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone può essere somministrato sia per via orale sia per iniezione endovenosa.
Per la maggior parte dei pazienti che ricevono chemioterapia o radioterapia emetogenica, 8 mg di ondansetrone devono essere somministrati per via endovenosa lenta o tramite una infusione endovenosa di breve durata, per 15 minuti, immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni 12 ore.
Per la somministrazione orale: 8 mg 1-2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg dopo 12 ore.
Come protezione contro l’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. La dose di ondansetrone, raccomandata per la somministrazione orale, è di 8 mg 2 volte al giorno. Per il trattamento orale, devono essere utilizzati altri medicinali presenti nel mercato.
Chemioterapia altamente emetogena
Per pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad esempio alte dosi di cisplatino, l’ondansetrone può essere dato per via endovenosa. L’ondansetrone si è dimostrato egualmente efficace nei seguenti schemi di dose durante le prime 24 ore di chemioterapia:
una dose singola da 8 mg per via endovenosa lenta immediatamente prima del trattamento chemioterapico.
Una dose singola da 32 mg diluita in 50-100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) o altro fluido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per infusione, per almeno 15 minuti, immediatamente prima del trattamento chemioterapico.
Una dose da 8 mg per via endovenosa lenta o per infusione endovenosa di breve durata, per 15 minuti, immediatamente prima del trattamento chemioterapico, seguita da due ulteriori iniezioni da 8 mg, per via endovenosa, a 2 - 4 ore di intervallo l’una dall’altra, oppure mediante una perfusione di 1 mg/ora fino a 24 ore.
La selezione del regime di dosaggio deve essere determinata dalla gravità della emetogenesi.
L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di una dose endovenosa singola di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrata prima della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).
Come protezione contro l’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con ondansetrone deve essere continuato per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. La dose di ondansetrone per la somministrazione orale è di 8 mg 2 volte al giorno. Per il trattamento orale, devono essere utilizzati altri medicinali disponibili sul mercato.
Bambini (di 2 anni di età e oltre) e adolescenti (< 18 anni)
L’esperienza nei pazienti in età pediatrica è limitata. Nei bambini con più di 2 anni, l’ondansetrone può essere somministrato come dose endovenosa singola di 5 mg/m²in 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia, seguita da 4 mg somministrati per via orale 12 ore più tardi. La somministrazione orale con una dose proporzionale alla superficie corporea deve essere continuata fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. I bambini con una superficie corporea totale compresa tra 0,6 e 1,2 m²devono ricevere un dosaggio di 4 mg 2 volte al giorno, mentre i bambini con una superficie corporea superiore a 1,2 m²devono ricevere 8 mg 2 volte al giorno.
Nessuna esperienza è stata acquisita nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Pazienti anziani
Non è necessaria nessuna modifica del dosaggio né della frequenza o via di somministrazione.
Fare riferimento anche a “Popolazioni particolari”.
Nausea e Vomito Post Operatorio (PONV)
Adulti
Per la prevenzione della nausea e del vomito post-operatori, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale oppure per via endovenosa.
L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg per iniezione endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia.
Per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori, quando si siano già instaurati, è raccomandata una singola dose di 4 mg somministrati per iniezione endovenosa lenta.
Bambini (2 anni di età e oltre) e adolescenti (< 18 anni)
Per la prevenzione della nausea e del vomito post-operatori in pazienti pediatrici sottoposti a chirurgia eseguita in anestesia generale, l’ondansetrone può essere somministrato mediante infusione endovenosa lenta alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia.
Per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori quando si siano già instaurati, l’ondansetrone può essere somministrato per iniezione endovenosa lenta alla dose di 0,1 mg/kg fino ad una dose massima di 4 mg.
Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori in bambini al di sotto dei 2 anni di età.
Pazienti anziani
L’esperienza sull’uso di ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori nell’anziano è limitata.
Fare riferimento anche a “Popolazioni particolari”.
Popolazioni particolari
Pazienti con compromissione della funzione renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con compromissione della funzione epatica
In soggetti con compromissione della funzione epatica di grado moderato-severo, la clearance dell’ondansetrone risulta ridotta e l’emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della Sparteina/Debrisochina
L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è modificata nei metabolizzatori lenti della Sparteina/Debrisochina. Di conseguenza, in tali pazienti, dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione in generale. Non è quindi necessaria nessuna modifica del dosaggio o della frequenza della somministrazione.
Ipersensibilità verso qualsiasi componente della preparazione.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3. Eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente ed i clinici devono prestare particolare attenzione a loro come precursori di reazioni di ipersensibilità.
Molto raramente e soprattutto con la somministrazione endovenosa dell’ondansetrone sono state riportate modifiche transitorie dell’ECG compreso l’allungamento dell’intervallo QT.
Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati durante la somministrazione.
Poiché ad oggi è disponibile scarsa esperienza sull’uso di ondansetrone in pazienti cardiopatici, dovrebbe essere fatta molta attenzione nel caso di somministrazione contemporanea di anestetici a pazienti con aritmia o con alterazioni della conduzione cardiaca o a pazienti che sono stati trattati con agenti antiaritmici o betabloccanti.
Il medicinale non deve essere impiegato nei bambini al di sotto dei 2 anni, poiché in questi pazienti l’esperienza è limitata.
In pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare, il controllo della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare il sangue occulto. Perciò questi pazienti devono essere seguiti con attenzione dopo la somministrazione di ondansetrone.
Ondansetron Fidia 2 mg/ml soluzione iniettabile contiene sodio. Ogni fiala di ondansetrone soluzione iniettabile (fiale da 2 e 4 ml) contiene una quantità di sodio inferiore a 1 mmole (23 mg), per cui è sostanzialmente privo di sodio.
Popolazione Pediatrica
Pazienti pediatrici in trattamento con ondansetrone e agenti chemioterapeutici epatotossici devono essere attentamente monitorati per le funzioni epatiche compromesse.
Links sponsorizzati
Non ci sono prove che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci generalmente somministrati contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepan, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lignocaina, propofol e tiopentale.
L’ondansetrone è metabolizzato attraverso meccanismi enzimatici multipli del sistema del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Data la molteplicità degli enzimi in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la riduzione dell’attività di un enzima (es carenza genetica di CYP2D6) vengono normalmente compensate da altri enzimi con il risultato di una modifica scarsa o insignificante della eliminazione complessiva dell’ondansetrone o della dose richiesta.
Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina
Nei pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) si è avuto l’aumento della eliminazione di ondansetrone a seguito di somministrazione orale, mentre le concentrazioni ematiche sono diminuite.
Tramadolo
Dati provenienti da studi minori indicano che l’ondansetrone potrebbe ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano il QT può dar luogo ad un ulteriore allungamento del QT.
L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es: antracicline) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Gravidanza
La sicurezza di ondansetrone nell’uso in gravidanza nelle donne non è stata stabilita. Studi sperimentali negli animali non evidenziano effetti pericolosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo embrionale/fetale, del corso della gestazione, dello sviluppo peri- o post-natale. Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, l’uso di ondansetrone in gravidanza non è raccomandato.
Allattamento
Studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza) hanno mostrato che l’ondansetrone si ritrova nel latte materno. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetrone non allattino al seno.
Nei tests psicomotori, l’ondansetrone non compromette le prestazioni e non causa sedazione.
Gli effetti indesiderati sono elencati qui sotto per Sistema d’Organo e frequenza. Le frequenze sono definite come: Molto comuni (≥ 1/10); Comuni (da ≥ 1/100 a <1/10); Non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100); Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); Molto raro (> 1/10.000). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati dai dati derivanti dagli studi clinici. È stata tenuta in considerazione l’incidenza nel placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati generalmente determinati dai dati spontanei di postmarketing.
Le seguenti frequenze sono stimate alla dose standard raccomandata di ondansetrone in accordo con l’indicazione e con la formulazione.
Disturbi del sistema immunitario:
Rari: Reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, compresa anafilassi. L’anafilassi può risultare fatale. Reazioni di ipersensibilità sono state osservate anche in pazienti che erano sensibili verso gli altri antagonisti selettivi per il recettore della 5-HT3.
Patologie del sistema nervoso:
Molto comuni: Cefalea.
Non comuni: Convulsioni, disordini del movimento (compresi le reazioni extrapiramidali come crisi oculogire/reazioni distoniche e discinesia).(1)
Rari: Capogiri in seguito a rapida somministrazione endovenosa.
Patologie dell’occhio:
Rari: Disturbi transitori della visione (es. offuscamento della visione) principalmente con la somministrazione endovenosa.
Molto rari: Cecità transitoria principalmente durante la somministrazione endovenosa. (2)
Patologie cardiache:
Non comuni: Aritmie, dolore al torace con o senza depressione del segmento ST, bradicardia.
Patologie vascolari:
Comuni: Sensazione di calore o flushing.
Non comuni: Ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comuni: Singhiozzo.
Patologie gastrointestinali:
Comuni: Costipazione.
Patologie epatobiliari:
Non comuni: Incrementi asintomatici nei test di funzionalità epatica.(3).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comuni: Reazioni locali sul sito di iniezione endovenosa.
1. osservate senza evidenze definitive di sequele cliniche persistenti.
La maggior parte dei casi di cecità riportati si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti avevano ricevuto agenti chemioterapici, compreso il Cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria erano stati riportati in origine come corticali.
Questi eventi sono stati comunemente osservati in pazienti in trattamento chemioterapico con Cisplatino
Popolazione Pediatrica
I profili di eventi avversi nei bambini e negli adolescenti erano paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Links sponsorizzati
Sintomi e segni
Al momento vi sono scarse informazioni relative al sovradosaggio con ondansetrone. Nella maggior parte dei casi, i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti che hanno ricevuto le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Le manifestazioni che sono state riportate includevano: disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio, deve essere somministrata appropriata terapia sintomatica e di supporto.
L’uso di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio con ondansetrone non è raccomandato, poiché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell’azione antiemetica dell’ondansetrone stesso.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antiemetici e antinausea, antagonisti della Serotonina (5-HT3)
Codice ATC: A04AA01
L’ondansetrone è un antagonista altamente selettivo dei recettori 5-HT3 dotato di elevata potenza. Il suo preciso meccanismo d’azione, antiemetico e antinausea, non è noto. È noto che gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di serotonina nell’intestino tenue che, a sua volta, mediante afferenze vagali dei recettori 5-HT3, può dar luogo al riflesso del vomito.
L’ondansetrone è in grado di inibire questo riflesso.
Anche l’attivazione delle vie afferenti vagali può causare il rilascio di 5-HT3, a livello dell’area postrema, situata sul pavimento del IV ventricolo, e questo può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale. Così, l’efficacia dell’ondansetrone nel controllare la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuta alla sua azione antagonista sui recettori 5-HT3 sui neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico. I meccanismi di azione nella nausea e nel vomito post-operatorio non sono noti, ma si suppone possano essere meccanismi comuni a quelli della nausea e del vomito indotti da citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico in volontari sani l’ondansetrone non ha mostrato effetti sedativi.
Il ruolo dell’ondansetrone nel vomito indotto da oppiacei non è stato ancora stabilito.
Links sponsorizzati
A seguito di somministrazione orale, l’ondansetrone è passivamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale e subisce metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è del 60% circa). Picchi di concentrazione plasmatica di circa 30 ng/ml sono raggiunti approssimativamente 1,5 ore dopo la somministrazione di una dose di 8 mg. Per dosi superiori agli 8 mg l’aumento della concentrazione sistemica è più che proporzionale; questo si può riflettere in una riduzione del metabolismo di primo passaggio alle dosi orali più alte. La biodisponibilità orale è leggermente aumentata dalla presenza di cibo ma non è affetta dagli antiacidi. Studi in volontari sani anziani hanno dimostrato aumenti lievi, ma clinicamente insignificanti, nella biodisponibilità orale (65%) ed un prolungamento dell’emivita (t1/2=5 ore) correlati all’et&agave;.
Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella biodisponibilità dell’ondansetrone: le donne presentano una entità ed una velocità di assorbimento maggiore a seguito di somministrazione orale e una clearance sistemica ed un volume di distribuzione (riferito al peso corporeo) ridotti.
Non esistono differenze nell’emivita a seguito di somministrazione orale, intramuscolare (IM) ed endovenosa (IV), che è circa di 3 ore, e nel volume di distribuzione allo stato stazionario, che è di circa 140 litri. La somministrazione intramuscolare o endovenosa di ondansetrone comporta un’esposizione sistemica equivalente
L’infusione endovenosa di 4 mg, di durata non inferiore a 5 minuti, determina picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 65 ng/ml.
In seguito a somministrazione intramuscolare di ondansetrone, concentrazioni plasmatiche di circa 25 ng/ml sono raggiunte entro 10 minuti dall’iniezione.
L’ondansetrone si lega alle proteine plasmatiche (70-76%). Non è stato stabilito un effetto diretto tra concentrazione plasmatica ed effetto antiemetico.
L’ondansetrone viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante metabolismo epatico attraverso meccanismi enzimatici multipli. Meno del 5% della dose assorbita viene escreto immodificato nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone.
Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ondansetrone non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute.
In uno studio condotto in 21 pazienti pediatrici (età 3-12 anni), sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, i valori assoluti della clearance e del volume di distribuzione dell’ondansetrone a seguito di una singola somministrazione endovenosa di 2 mg (3-7 anni) o 4 mg (8-12 anni) erano ridotti. L’ampiezza della variazione era correlata all’età: la clearance era di circa 300 ml/min all’età di 12 anni e di 100 ml/min a 3 anni. Il volume di distribuzione era di 75 litri a 12 anni e di 17 litri a 3 anni. L’impiego di una tecnica di dosaggio basata sul peso (0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg) consente di compensare queste modifiche e costituisce un metodo valido per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
Nei pazienti con funzionalità renale alterata (clearance della creatinina compresa tra 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti in seguito ad una somministrazione endovenosa di ondansetrone, determinando un leggero aumento dell’emivita (t1/2=5,4 ore), tuttavia privo di significato clinico. Uno studio in pazienti con compromissione della funzione renale di grado severo, sottoposti regolarmente ad emodialisi, ha dimostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone, rilevata nei periodi interdialitici, risulta essenzialmente invariata in seguito ad una somministrazione endovenosa del farmaco.
A seguito di somministrazione orale o endovenosa in pazienti con compromissione della funzione epatica di grado severo, la clearance sistemica dell’ondansetrone è marcatamente ridotta, l’emivita è prolungata (t1/2=15-32 ore) e una biodisponibilità orale che si avvicina al 100% dovuta al ridotto metabolismo pre-sistemico.
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte del ratto, il rapporto dei quantitativi tra latte e plasma è di 5:2.
Uno studio effettuato in canali ionici umani clonati ha dimostrato il potenziale dell’ondansetrone di influire sulla ripolarizzazione cardiaca tramite il blocco dei canali del potassio HERG. La rilevanza clinica di tale risultato è incerta.
Acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, sodio cloruro, acido cloridrico 1M, soluzione di acido cloridrico 20% (v/v), soluzione di sodio idrossido 20% (m/v), Acqua p.p.i.
L’ondansetrone in soluzione iniettabile non deve essere somministrato nella stessa siringa o liquido infusionale con altri medicinali.
L’ondansetrone in soluzione iniettabile non deve essere miscelato con altri prodotti diversi da quelli riportati nel paragrafo 6.6.
Senza apertura della fiala: 3 anni.
Iniezione
Una volta aperto, il prodotto va usato immediatamente.
Infusione
È stato dimostrato che, dopo il primo prelievo, il prodotto è chimicamente e fisicamente stabile per un massimo di 7 giorni a 4 ºC e a 25°C alle concentrazioni comprese tra 16 mcg/ml e 640 mcg/ml dopo diluizione con le soluzioni infusionali riportate nel paragrafo 6.6.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è utilizzato immediatamente, le condizioni di conservazione diverse o i tempi di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore; normalmente, è consigliabile conservare il prodotto per un periodo non superiore alle 24 ore a 2-8 ºC, a meno che la ricostituzione/diluizione non abbia avuto luogo in condizioni controllate e validate di asetticità.
Mantenere le fiale nella propria scatola.
Fiale di vetro incolore (Tipo I) con punto di rottura colorato one-point-cut (OPC)
Confezioni: 5 fiale da 2 ml e 5 fiale da 4 ml
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto è monouso. Qualsiasi residuo della soluzione va eliminato.
La soluzione iniettabile di ondansetrone deve essere controllata visivamente prima dell’uso (anche dopo la diluizione). La soluzione deve essere limpida e priva di particelle.
L’ondansetrone in soluzione iniettabile deve essere somministrato solo con le seguenti soluzioni infusionali:
sodio cloruro 0.9 % (p/v), glucosio 5% (p/v), mannitolo 10 % (p/v), soluzione di Ringer, potassio cloruro 0,3 % (p/v) e sodio cloruro 0,9 % (p/v), potassio cloruro 0,3 % (p/v) e Glucosio 5% (p/v).
È possibile utilizzare sacche infusionali in PVC e bottiglie in vetro Tipo I per le soluzioni. In base alle conoscenze attuali, è possibile impiegare anche sacche infusionali in polietilene.
È stato dimostrato che le diluizioni di ondansetrone in soluzione iniettabile in sodio cloruro allo 0,9% p/v o in glucosio al 5% p/v sono stabili in siringhe di polipropilene. Si ritiene che l’ondansetrone in soluzione iniettabile, diluito con altri fluidi compatibili per l’infusione sia stabile in siringhe di polipropilene.
FIDIA Farmaceutici S.p.A. - Via Ponte della Fabbrica, 3/A - 35031 Abano Terme (PD)
Ondansetron Fidia 2 mg/ml – 5 fiale da 2 ml: AIC 037767011/M
Ondansetron Fidia 2 mg/ml – 5 fiale da 4 ml: AIC 037767023/M
3/11/2008
22/05/2010