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ONDANSETRON KABI
1 ml di soluzione iniettabile contiene:
Ondansetrone cloridrato diidrato, equivalente a 2 mg di ondansetrone.
Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone
Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone.
1 ml di soluzione iniettabile contiene 3,34 mg di sodio come sodio citrato diidrato e sodio cloruro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione chiara e incolore.
L’ondansetrone è indicato per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito causati dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia e per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito post-operatori (PONV).
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Per iniezione endovenosa o per infusione endovenosa dopo diluizione.
Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Nausea e vomito causati dalla chemioterapia e dalla radioterapia.
Adulti
Il potenziale emetogeno della terapia antitumorale varia a seconda delle dosi e delle associazioni dei regimi chemioterapici e radioterapici impiegati. La via di somministrazione e la dose devono essere flessibili nell’intervallo di 8-32 mg/die, somministrati come indicato sotto:
Chemioterapia e radioterapia emetogene
Nei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o per via orale.
Per la maggior parte dei pazienti, 8 mg di ondansetrone devono essere somministrati subito prima della chemioterapia o della radioterapia, tramite iniezione endovenosa lenta o tramite infusione endovenosa per almeno 15 minuti, seguita da 8 mg per via orale ogni 12 ore.
Per la prevenzione dell’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, la somministrazione dell’ondansetrone può essere continuata per via orale o rettale fino a 5 giorni dopo il ciclo di terapia antitumorale. La dose raccomandata è di 8 mg due volte al giorno per via orale o di 16 mg una volta al giorno per via rettale.
Per la somministrazione orale o rettale fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ondansetrone, rispettivamente compresse e supposte.
Chemioterapia altamente emetogena
Per i pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad esempio cisplatino a dosi elevate, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa.
È stato dimostrato che l’ondansetrone ha lo stesso effetto nel seguente regime posologico dopo le prime 24 ore di chemioterapia:
- una singola dose di 8 mg attraverso iniezione endovenosa lenta subito prima della chemioterapia
- una dose di 8 mg, da somministrare subito prima della chemioterapia, attraverso iniezione endovenosa lenta o attraverso un’infusione endovenosa di durata di almeno 15 minuti, seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg a 2-4 ore di intervallo l’una dall’altra o da un’infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore.
- Una singola dose di 32 mg diluita in 50-100 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di un altro fluido per infusione compatibile (vedi la compatibilità con le soluzioni per infusione nel paragrafo 6.6) e infusa subito prima della chemioterapia in non meno di 15 minuti.
Dosi maggiori di 8 mg fino a 32 mg di ondansetrone possono essere somministrate solo per infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.
La selezione del regime posologico deve essere determinata dalla gravità della prova emetogena.
L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata aggiungendo una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone fosfato sodico, somministrato prima della chemioterapia.
Per la prevenzione dell’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, la terapia orale con l’ondansetrone può essere continuata fino a 5 giorni dopo il ciclo di terapia antitumorale. La dose raccomandata per la somministrazione orale è di 8 mg due volte al giorno.
Bambini (di due anni e oltre) e adolescenti (al di sotto dei 18 anni):
L’esperienza nei pazienti pediatrici è limitata.
Nei bambini al di sopra dei due anni, l’ondansetrone può essere somministrato subito prima della chemioterapia, tramite infusione di una singola dose endovenosa di 5 mg/m² con la durata di almeno 15 minuti, seguita da 4 mg per via orale 12 ore più tardi. Il trattamento orale con una dose in base alla superficie corporea deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.
I bambini con una superficie corporea tra gli 0,6 e gli 1,2 m² devono ricevere una dose di 4 mg 2-3 volte al giorno, mentre i bambini con una superficie corporea oltre gli 1,2 m² dovrebbero ricevere una dose di 8 mg 2-3 volte al giorno.
Non c’è esperienza nei bambini al di sotto dei 2 anni.
Anziani
L’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni e non è richiesta alcuna modifica di dose, frequenza o via di somministrazione.
Fare riferimento anche alle “popolazioni speciali”.
Nausea e vomito post-operatori (PONV)
Prevenzione del PONV
Adulti: per la prevenzione del PONV, l’ondansetrone può essere somministrato attraverso un’iniezione endovenosa o per via orale.
L’ondansetrone può essere somministrato in singola dose di 4 mg attraverso un’iniezione endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia.
Per la somministrazione orale fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ondansetrone compresse.
Trattamento del PONV già in atto
Per il trattamento del PONV quando si è già instaurato si raccomanda la somministrazione di una singola dose di 4–8 mg attraverso un’iniezione endovenosa lenta.
Bambini (di due anni e oltre) e adolescenti (al di sotto dei 18 anni):
Per la prevenzione del PONV nei pazienti pediatrici che hanno subito un intervento chirurgico sotto anestesia generale, l’ondansetrone può essere somministrato attraverso un’iniezione endovenosa lenta alla dose di 0,1 mg/Kg fino ad una dose massima di 4 mg di ondansetrone, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia.
Per il trattamento del PONV quando si è già instaurato nei pazienti pediatrici, l’ondansetrone può essere somministrato attraverso un’iniezione endovenosa lenta alla dose di 0,1 mg/Kg fino ad una dose massima di 4 mg.
Ci sono dati limitati sull’utilizzo di ondansetrone nella prevenzione e trattamento del PONV nei bambini al di sotto dei 2 anni.
Anziani
L’esperienza nell’impiego dell’ondansetrone per la prevenzione ed il trattamento della nausea e vomito post-operatori (PONV) negli anziani è limitata, tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento chemioterapico.
Fare riferimento anche alle “popolazioni speciali”
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale:
Non è necessario alcun aggiustamento della dose giornaliera, della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con insufficienza epatica:
La clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è aumentata in maniera significativa nei soggetti con diminuzione moderata o severa della funzionalità epatica. In questi pazienti la dose massima giornaliera è di 8 mg.
Pazienti con insufficiente metabolismo della sparteina/debrisochina
Nei soggetti classificati con una bassa capacità metabolica della sparteina e debrisochina, l’emivita dell’ondansetrone non è alterata. Pertanto in questi pazienti una dose ripetuta porterà a livelli di esposizione al farmaco non diversi da quelli della popolazione generale. Non è necessaria alcuna modifica della dose giornaliera o della frequenza delle dosi.
Ipersensibilità all’ondansetrone o ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (ad esempio granisetron, dolasetron) o ad uno degli eccipienti.
Reazioni di ipersensibilità sono state riscontrate nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3.
Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 2 anni, poiché su questi pazienti c’è un’esperienza limitata.
Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati in seguito alla somministrazione.
Poiché c’è poca esperienza nell’utilizzo dell’ondansetrone nei pazienti cardiopatici, deve essere prestata attenzione se l’ondansetrone viene somministrato assieme ad anestetici ai pazienti con aritmie o disordini nella conduzione cardiaca o a pazienti che sono in terapia con agenti antiaritmici o beta-bloccanti.
Il rapporto rischio beneficio della prescrizione dell’ondansetrone deve essere valutato nei pazienti che hanno avuto in precedenza un’ alterazione dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8)
Nei pazienti con un intervento chirurgico adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con l’ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Perciò questi pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetrone.
Questo prodotto medicinale contiene 2,3 mmol (53,5 mg) di sodio per dose. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio.
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Effetti dell’ondansetrone su altri medicinali
Non c’è evidenza che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente co-somministrati. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, propofol e tiopental.
Tramadolo
Dati provenienti da piccoli studi indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
Effetti di altri prodotti medicinali sull’ondansetrone
L’ondansetrone è metabolizzato da molteplici enzimi epatici del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione dell’enzima o l’attività ridotta di un enzima (ad esempio mancanza genetica di CYP2D6) è normalmente compensata da altri enzimi e potrebbe verificarsi un piccolo o non significativo cambiamento della clearance totale dell’ondansetrone e della dose di farmaco richiesta.
Fentoina, carbamazepina e rifampicina: nei pazienti trattati con induttori potenti del CYP3A4 (i.e. fentoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell’ondansetrone è stata aumentata e la concentrazione ematica dell’ondansetrone è stata diminuita.
Gravidanza
I dati su un numero limitato di donne in gravidanza esposte all’ondansetrone non indicano effetti indesiderati di ondansetrone in gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Fino ad ora non ci sono altri dati epidemiologici significativi.
Gli studi disponibili non indicano effetti dannosi diretti od indiretti sugli animali in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post natale (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia gli studi condotti su animali non sono sempre predittivi della risposta umana.
E’ necessaria precauzione quando è prescritto a donne in gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre.
Un’attenta analisi del rapporto rischio-beneficio deve essere condotta.
Allattamento
Test hanno dimostrato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano (vedere paragrafo 5.3). E’ pertanto raccomandato che le madri in trattamento con l’ondansetrone non allattino al seno i loro bambini.
Ondansetron 2 mg/ml non ha influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.
La seguente terminologia basata sulla frequenza è utilizzata:
| Molto comune: | >1/10 |
| Comune: | ≥ 1/100, < 1/10 |
| Non comune: | ≥ 1/1000, < 1/100 |
| Raro: | ≥ 1/10000, < 1/1000 |
| Molto raro: | <1/10000 e casi isolati |
Disturbi del sistema immunitario
Rari: reazioni di ipersensibilità immediata, anche gravi, inclusa l’anafilassi. L’anafilassi può essere fatale.
Reazioni di ipersensibilità sono state osservate nei pazienti sensibili verso altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3.
Patologie del sistema nervoso
Rare: sono stati segnalati disturbi dei movimenti involontari come le reazioni extrapiramidali (ad esempio crisi oculogire/reazioni distoniche) senza un’evidenza definitiva di postumi clinici persistenti. Sono stati raramente osservati accessi epilettici sebbene nessun meccanismo farmacologico conosciuto possa spiegare questi effetti.
Patologie cardiache
Rare: dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, aritmie cardiache, ipotensione e bradicardia. Dolore toracico e aritmie cardiache possono essere fatali in casi individuali.
Molto rare: sono stati osservati cambiamenti transitori nell’elettrocardiogramma, incluso il prolungamento dell’intervallo QT specialmente dopo la somministrazione endovenosa dell’ondansetrone.
Patologie gastrointestinali
Comuni: è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso e può causare stipsi in alcuni pazienti.
Patologie epatobiliari
Non comuni: sono stati osservati aumenti asintomatici nei test di funzionalità epatica. Queste reazioni sono state frequentemente osservate nei pazienti in chemioterapia con cisplatino.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: si possono manifestare reazioni di ipersensibilità attorno al sito di iniezione (ad esempio eruzione, orticaria, prurito), a volte estese lungo la vena di somministrazione del farmaco.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: cefalea, sensazioni di calore e arrossamento, singhiozzo.
Rari: disturbi transitori della visione (ad esempio visione offuscata) e capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida dell’ondansetrone.
E’ stata segnalata una cecità transitoria in casi isolati nei pazienti in terapia con agenti chemioterapici incluso il cisplatino. La maggior parte dei casi riportati si sono risolti in 20 minuti.
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Al momento vi sono scarse informazioni relative al sovradosaggio dell’ondansetrone, tuttavia un numero limitato di pazienti ha ricevuto dei sovradosaggi. Le manifestazioni che sono state segnalate includono disturbi alla vista, grave stipsi, ipotensione ed un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. In ogni caso, tali eventi si sono risolti completamente.
Non c’è un antidoto specifico per l’ondansetrone; per questa ragione, in tutti i casi di sospetto di un sovradosaggio, deve essere somministrata una terapia sintomatica e di supporto appropriata.
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3)
Codice ATC: A04AA01
L’ondansetrone è un antagonista potente e altamente selettivo per il recettore 5-HT3. Il suo esatto meccanismo d’azione nel controllo della nausea e del vomito non è conosciuto.
Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio di 5HT nell’intestino tenue che provoca un riflesso del vomito mediante l’attivazione delle vie afferenti vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca l’attivazione di questi riflessi. L’attivazione delle vie afferenti vagali può causare anche un rilascio di 5-HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, e questo può anche favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Perciò l’effetto dell’ondansetrone nel controllo della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia è probabilmente dovuto alla sua azione antagonista sui recettori 5-HT3 dei neuroni localizzati a livello del sistema nervoso periferico e centrale. I meccanismi d’azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori non sono conosciuti ma ci possono essere vie comuni con la nausea e il vomito indotti da citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico su volontari, l’ondansetrone non ha manifestato un effetto sedativo.
L’ondansetrone non altera la concentrazione di prolattina nel plasma.
Il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei non è ancora stabilito.
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Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non sono cambiate a dosi ripetute.
Una correlazione diretta tra la concentrazione nel plasma e l’effetto antiemetico non è stata stabilita.
Assorbimento
A seguito di una somministrazione orale, l’ondansetrone è assorbito passivamente e completamente dal tratto gastrointestinale e subisce il metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è di circa il 60%). Il picco della concentrazione plasmatica di circa 30 ng/ml si raggiunge approssimativamente 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi al di sopra di 8 mg, l'aumento dell’esposizione sistemica all’ondasetrone non è proporzionale all’aumento della dose, ma maggiore; ciò può riflettere una riduzione del metabolismo di primo passaggio a dosi orali più alte.
La biodisponibilità a seguito di somministrazione orale è leggermente aumentata dalla presenza di cibo ma non influenzata dagli antiacidi.
Un’infusione endovenosa di 4 mg dell’ondansetrone somministrata in oltre i 5 minuti porta ad un picco della concentrazione plasmatica di circa 65 ng/ml. A seguito della somministrazione intramuscolare di ondansetrone il picco di concentrazione plasmatica di circa 25 ng/ml è raggiunto entro i 10 minuti dall’iniezione.
Distribuzione
La disponibilità dell’ondansetrone a seguito di un dosaggio orale, intramuscolare (IM) ed endovenoso è simile per quanto riguarda il volume di distribuzione allo stato stazionario che è di circa 140 litri. L’esposizione equivalente sistemica è raggiunta dopo la somministrazione intramuscolare ed endovenosa di ondansetrone.
L’ondansetrone non è legato fortemente alle proteine (70-76%)
Metabolismo
L’ondansetrone viene eliminato dalla circolazione sistemica in predominanza dal metabolismo epatico attraverso molteplici vie enzimatiche. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (il polimorfismo della debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone.
Escrezione
Meno del 5% della dose assorbita viene eliminata inalterata nelle urine.
L’emivita è di circa 3 ore.
Gruppi speciali
Bambini
In uno studio su 21 pazienti pediatrici di età dai 3 ai 12 anni che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione dell’ondansetrone, a seguito di una singola somministrazione endovenosa di 2 mg (bambini di età dai 3 ai 7anni) o di 4 mg (bambini di età dagli 8 ai 12 anni), erano ridotti. L’ampiezza di questa variazione era correlata all’età, con una riduzione nella clearance di circa 300 ml/min all’età di 12 anni e di 100 ml/min all’età di 3 anni. Il volume di distribuzione calava da circa 75 litri all’età di 12 anni a 17 litri all’età di 3 anni. L’impiego di uno schema posologico che tenga conto del peso (0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg) compensa questi cambiamenti ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
Persone anziane
Studi condotti su volontari sani anziani hanno mostrato un leggero aumento correlato all’età sia nella biodisponibilità orale (65%) che nell’emivita (5 ore).
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti a seguito della somministrazione endovenosa di ondansetrone, portando a un leggero ma clinicamente insignificante aumento nell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio in pazienti con grave insufficienza renale che richiedevano emodialisi regolare (studiati tra una dialisi e l’altra) ha mostrato che la farmacocinetica di ondansetrone è essenzialmente invariata a seguito della somministrazione endovenosa.
Insufficienza epatica
A seguito della somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare nei pazienti con insufficienza epatica grave, la clearance sistemica dell’ondansetrone è ridotta notevolmente con una prolungata emivita di eliminazione (15-32 ore) e una biodisponibilità orale che raggiunge il 100% a causa del metabolismo pre-sistemico ridotto.
Differenze dovute al sesso
Sono state dimostrate differenze dovute al sesso nella disponibilità di ondansetrone, con le femmine che hanno una maggiore velocità e grado di assorbimento a seguito di una dose orale e una ridotta clearance sistemica e volume di distribuzione (aggiustato per il peso).
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, dosi tossiche ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogeno e tossicità alla riproduzione.
L’ondansetrone ed i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti, il rapporto latte/plasma era di 5,2.
Uno studio su canali ionici cardiaci umani clonati ha mostrato che l’ondansetrone ha la capacità di influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. L’importanza clinica di questo risultato è incerta.
Sodio cloruro
Sodio citrato diidrato
Acido citrico monoidrato
Acqua per preparazioni iniettabili.
Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6
Chiuso
3 anni
Iniezione:
Dopo la prima apertura il prodotto medicinale dovrebbe essere usato subito.
Infusione
È stata dimostrata la stabilità chimica-fisica del prodotto in uso per 48 ore a 25°C con le soluzioni riportate nel paragrafo 6.6.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato subito. Se non è usato subito, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità di chi utilizza il prodotto e non deve essere più lungo di 24 ore a 2-8°C, posto che la diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Le soluzioni diluite dovrebbero essere conservate protette dalla luce.
Tenere le fiale nell’astuccio per proteggerle dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dei prodotti medicinali diluiti, vedere il paragrafo 6.3.
Fiale di vetro di tipo I chiare.
2 ml:
Confezioni: 1,5 e 10 fiale
4 ml:
Confezioni: 1,5 e 10 fiale.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Ondansetron 2 mg/ml può essere diluito con le seguenti soluzioni per infusione alle concentrazioni di ondansetrone indicate nel paragrafo 4.2:
soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%)
soluzione di mannitolo 100 mg/ml (10%)
soluzione di ringer lattato.
Le soluzioni diluite dovrebbero essere conservate al riparo dalla luce.
Nota:
la soluzione per iniezione non deve essere sterilizzata in autoclave.
Fresenius Kabi Italia S.r.l.
Via Camagre, 41 – 37063 Isola della Scala (VR)
1 fiala x 2 ml A.I.C. n° 037389018/M
5 fiale x 2 ml A.I.C. n° 037389020/M
10 fiale x 2 ml A.I.C. n° 037389032/M
1 fiala x 4 ml A.I.C. n° 037389044/M
5 fiale x 4 ml A.I.C. n° 037389057/M
10 fiale x 4 ml A.I.C. n° 037389069/M
Novembre 2008