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ONDANSETRONE ACCORD HEALTHCARE 2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE
Ciascun ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato)
Ciascuna fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato).
Ciascuna fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato).
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,62 mg di sodio come sodio citrato, cloruro di sodio e sodio idrossido.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Soluzione iniettabile o per infusione
Soluzione limpida incolore
Adulti:
Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV).
Popolazione pediatrica:
Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia in bambini di ≥6 mesi di età.
Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori in bambini di ≥ 1 mese di età.
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Per iniezione endovenosa o intramuscolare o infusione endovenosa dopo la diluizione.
Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6
I prescrittori che intendono utilizzare l’ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito tardivi associati a chemioterapia o a radioterapia in adulti, adolescenti o bambini devono prendere in considerazione la pratica attuale e le appropriate linee guida.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia:
Adulti: Il potenziale emetogeno del trattamento per il cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La via di somministrazione e la dose di ondansetrone devono essere flessibili e comprese nel range tra 8-32 mg al giorno e selezionate come descritto di seguito:
Chemioterapia e radioterapia emetogene:
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia e radioterapia emetogene, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare o mediante altre vie di somministrazione. Questo prodotto è tuttavia solo per iniezione o infusione.
Per la maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene, 8 mg di ondansetrone devono essere somministrati mediante un’iniezione intramuscolare o endovenosa lenta o un’infusione endovenosa di breve durata nel corso di 15 minuti immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore.
Per prevenire l’emesi tardiva o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale o rettale con l’ondansetrone associato a desametasone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Il trattamento con l’ondansetrone con altre forme farmaceutiche diverse da quella endovenosa deve essere continuato per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.
Chemoterapia altamente emetogena: Per i pazienti trattati con chemioterapia altamente emetogena, ad esempio, cisplatino ad alto dosaggio, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. L’ondansetrone è risultato ugualmente efficace alle seguenti dosi nel corso delle prime 24 ore di chemioterapia.
Una singola dose di 8 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta immediatamente prima della chemioterapia.
Una dose di 8 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta o come infusione endovenosa di breve durata nel corso di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da altre due dosi endovenose o intramuscolari di 8 mg a distanza di due o quattro ore, o mediante infusione costante di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore.
Dosi superiori a 8 mg e fino a 32 mg di ondansetrone possono essere somministrate solo mediante infusione endovenosa diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica (0,9% p/v) o altro fluido infusionale compatibile (vedere paragrafo 6.6) e nel corso di non meno di 15 minuti.
La scelta dello schema posologico deve essere determinata dalla gravità della prova emetogena.
L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una dose singola endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia.
Per prevenire l’emesi tardiva o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale o rettale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.
Popolazione pediatrica:
Nausea e vomito indotti da chemioterapia in bambini di ≥6 mesi di età e adolescenti:
La dose di ondansetrone per la nausea e il vomito indotti da chemioterapia può essere calcolata in base all’area di superficie corporea (BSA, Body Surface Area) o al peso – vedere sotto. Il dosaggio basato sul peso produce dosi totali giornaliere superiori rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea – vedere paragrafi 4.4 e 5.1
Non sono disponibili dati forniti da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare nella prevenzione della nausea e del vomito tardivi o prolungati indotti da chemioterapia. Non sono disponibili dati forniti da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA)
L’ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come una singola dose endovenosa di 5 mg/m². La dose endovenosa non deve superare 8 mg.
La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può continuare per un massimo di 5 giorni. Vedere la Tabella 1 sotto.
La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.
Tabella 1: Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) per la chemioterapia - Bambini di ≥6 mesi e adolescenti
| BSA | Giorno 1a,b | Giorni 2-6b |
| < 0,6 m² | 5 mg/m²i.v.e.v. 2 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore | 2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
| > 0,6 m² | 5 mg/m² e.v. 4 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore | 4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.
b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a i 32 mg.
Dosaggio basato sul peso corporeo:
Il dosaggio basato sul peso corporeo produce dosi totali giornaliere più alte rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia in una singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare 8 mg.
Altre due dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. La dose totale giornaliera non deve superare 32 mg.
La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuata per un massimo di 5 giorni. Vedere la Tabella 2 sotto.
Tabella 2: Dosaggio basato sul peso corporeo per la chemioterapia - Bambini di ≥6 mesi e adolescenti
| Peso | Giorno1a,b | Giorni 2-6b |
| ≤10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore. | 2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
| > 10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore. | 4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.
b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.
Anziani: L’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti di oltre 65 anni di età e non è richiesta la modifica del dosaggio, della frequenza di somministrazione o della via di somministrazione.
Vedere anche ‘Popolazioni speciali’.
Nausea e vomito postoperatori (PONV):
Prevenzione di nausea e vomito postoperatori (PONV)
Adulti: Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV) l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.
L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia.
Per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV), si raccomanda una singola dose di 4 mg somministrata mediante iniezione intramuscolare o iniezione endovenosa lenta.
Popolazione pediatrica:
Nausea e vomito postoperatori in bambini di ≥ 1 mese di età e adolescenti.
Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV) nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg o prima o dopo l’induzione dell’anestesia.
Per il trattamento della PONV dopo intervento chirurgico nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, può essere somministrata una singola dose di ondansetrone mediante iniezione endovenosa lenta (di durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg.
Non sono disponibili dati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare per il trattamento del vomito postoperatorio nei bambini di meno di 2 anni di età.
Anziani: L’esperienza è limitata nell’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito postoperatori (PONV) negli anziani; l’ondansetrone è tuttavia ben tollerato nei pazienti di oltre 65 anni di età che ricevono la chemioterapia.
Vedere anche “Popolazioni speciali”.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale: non sono richieste modifiche della dose giornaliera, della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con insufficienza epatica: la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata nei soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Pazienti con ridotto metabolismo della sparteina/debrisochina: l’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è modificata nei soggetti classificati come insufficienti metabolizzatori della sparteina e della debrisochina. Pertanto in questi pazienti la somministrazione di dosi ripetute determina livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.
Ipersensibilità all’ondansetrone o ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 (ad esempio granisetron, dolasetron) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sono state riferite reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità per altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.
Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i clinici devono prestare particolare attenzione a questi come precursori di reazioni di ipersensibilità.
Popolazione pediatrica:
La popolazione pediatrica che riceve l’ondansetrone con farmaci chemioterapici epatotossici deve essere monitorata attentamente per compromissione della funzionalità epatica.
Sono state riferite molto raramente e soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa di ondansetrone modifiche transitorie dell’ECG, incluso il prolungamento dell’intervallo QT. Si consiglia cautela se i pazienti hanno ricevuto farmaci cardiotossici e nei pazienti con anamnesi o anamnesi familiare di sindrome da QT lungo (vedere paragrafo 4.8).
Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.
Questo medicinale contiene 2,5 mmol (o 57,9 mg) di sodio per dose giornaliera massima di 32 mg. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia:
Quando si calcola la dose su una base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà superiore rispetto ad una singola dose di 5 mg/m²seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due regimi posologici non è stata studiata in sperimentazioni cliniche. Il confronto incrociato delle sperimentazioni indica un’efficacia simile per entrambi i regimi – vedere paragrafo 5.1
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Effetti dell’ondansetrone su altri medicinali
Non vi è alcuna evidenza che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri prodotti medicinali comunemente co-somministrati con l’ondansetrone. Studi specifici hanno dimostrato che non esistono interazioni farmacocinetiche quando l’ondansetrone viene somministrato con l’alcool, temazepan, furosemide, propofolo, alfentanil o tiopental.
Tramadolo
I risultati di piccoli studi indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
Effetti di altri farmaci sull’ondansetrone
L’ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad esempio deficit genetico di CYP2D6) è normalmente compensata dagli altri enzimi e deve produrre solo un modesto o nessun significativo cambiamento della clearance totale dell’ondansetrone o del dosaggio necessario di ondansetrone.
Fenitoina, carbamazepina e rifampicinaa: Nei pazienti sottoposti a trattamento con potenti induttori di CYP3A4 (cioè fenitoina, carbamazepina e rifampicina), è stato riscontrato un incremento della clearance orale di ondansetrone e una diminuzione delle concentrazioni ematiche di ondansetrone.
L’uso dell’ondansetrone con farmaci che causano il prolungamento dell’intervallo QT può causare un ulteriore aumento del prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante dell’ondansetrone con farmaci cardiotossici (ad esempio antracicline) può aumentare il rischio di aritmie (Vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
La sicurezza dell’ondansetrone per l’uso nella gravidanza umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali condotti sugli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti relativamente allo sviluppo embrionale o fetale, alla gestazione ed allo sviluppo peri e postnatale. Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, l’uso dell’ondansetrone durante la gravidanza non è consigliato. Se è assolutamente necessario che l’ondansetrone sia somministrato, è necessario esercitare cautela quando viene prescritto alle donne particolarmente nel primo trimestre di gravidanza. È opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Allattamento
I test hanno dimostrato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne sottoposte a trattamento con l’ondansetrone non allattino al seno.
Ondansetrone 2 mg/ml non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Gli eventi avversi sono elencati sotto per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: Reazioni immediate di ipersensibilità, talvolta gravi, inclusa l’anafilassi. L’anafilassi può essere fatale.
La sensibilità crociata è stata anche osservata nei pazienti che sono ipersensibili ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea.
Raro: Sono stati riferiti dei casi che suggeriscono disturbi involontari del movimento, come reazioni extrapiramidali, ad esempio crisi oculogire/reazioni distoniche senza evidenza certa di sequele cliniche persistenti e convulsioni sono state osservate raramente, sebbene nessun meccanismo farmacologico noto possa spiegare come l’ondansetrone causi questi effetti. Capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida.
Patologie dell’occhio
Raro: Disturbi visivi transitori (ad es. visione offuscata ) soprattutto durante la somministrazione endovenosa rapida.
Molto raro: Cecità transitoria principalmente durante la somministrazione endovenosa.
La maggior parte dei casi di cecità riferiti si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto farmaci chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati riferiti come di origine corticale.
Patologie cardiache
Raro: Dolore al torace con o senza depressione del tratto ST, aritmie cardiache, ipotensione e bradicardia. Il dolore al torace e le aritmie cardiache possono essere fatali in singoli casi.
Molto raro: Alterazioni transitorie nell’elettrocardiogramma, incluso il prolungamento dell’intervallo QT, sono stati osservati principalmente dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone.
Non comune: Aritmie, dolore toracico con o senza depressione del tratto ST, bradicardia.
Patologie vascolari
Comune: Sensazione di calore o vampate.
Non comune: Ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Singhiozzo.
Patologie gastrointestinali
Comune: Stitichezza.
È noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso e può causare stitichezza in alcuni pazienti.
Patologie epatobiliari
Non comune: Aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.
Questi eventi sono stati osservati più spesso in pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia con il cisplatino.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Possono insorgere reazioni di ipersensibilità attorno alla sede dell’iniezione (ad es. eruzione cutanea, orticaria, prurito) che a volte si estendono lungo la vena in cui viene somministrato il farmaco.
Popolazione pediatrica
Il profilo di eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti.
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I dati attualmente noti sul sovradosaggio con l’ondansetrone sono pochi, tuttavia solo un numero limitato di pazienti ha ricevuto un sovradosaggio. Le manifestazioni che sono state segnalate comprendono disturbi visivi, stitichezza grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio di secondo grado. In ogni caso, tali eventi si sono risolti completamente. Non vi sono antidoti specifici per l’ondansetrone, pertanto in caso di sospetto sovradosaggio, è opportuno somministrare una terapia sintomatica e di supporto a seconda delle necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3)
Codice ATC: A04AA01
L’ondansetrone è un potente antagonista altamente selettivo dei recettori 5HT3.
Il suo preciso meccanismo d’azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto. I farmaci chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio dei 5HT nell’intestino tenue, scatenando il riflesso del vomito mediante attivazione delle afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. Inoltre l’attivazione delle afferenze vagali può causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, il che può anche favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni situati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale. I meccanismi d’azione nella nausea e nel vomito postoperatori non sono noti, ma esistono probabilmente percorsi comuni alla nausea e al vomito indotti da farmaci citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico condotto su volontari, l’ondansetrone non ha dimostrato un effetto sedativo.
L’ondansetrone non altera le concentrazioni di prolattina plasmatica.
Non è stato stabilito il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei.
Popolazione pediatrica:
Nausea e vomito indotti da chemioterapia
L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell’emesi e della nausea indotte da chemioterapia antiblastica è stata valutata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni. Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto o ondansetrone 5 mg/m²e.v. + dopo 8-12 ore ondansetrone 4 mg p.o. o ondansetrone 0,45 mg/kg e.v. + dopo 8-12 ore placebo p.o. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m² e.v. + ondansetrone 4 mg p.o.) e 41% (0,45 mg/kg e.v. + placebo p.o.). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Uno studio in doppio cieco randomizzato controllato verso placebo in 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel 73% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa ad una dose di 5 mg/m²e.v. insieme a 2-4 mg di desametasone p.o. e nel 71% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato come sciroppo ad una dose di 8 mg + 2-4 mg desametasone p.o. nei giorni della chemioterapia. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata studiata in uno studio aperto, non comparativo, a singolo braccio. Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi di 0,15 mg/kg di ondansetrone endovenoso, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi dopo quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti. Un altro studio aperto, non operatorio, a singolo braccio, ha studiato l’efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg ondansetrone seguita da due dosi di 4 mg di ondansetrone per i bambini di < 12 anni di età e 8 mg per i bambini di ≥ 12 anni di età (numero totale di bambini n = 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.
Prevenzione di nausea e vomito postoperatori
L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatori è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo in 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età post-concezione ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti indotti dovevano essere sottoposti a chirurgia effettiva in condizioni di anestesia generale e avevano uno stato ASA ≤ III. Una singola dose di ondansetrone 0,1 mg/kg è stata somministrata entro cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia. La percentuale dei soggetti che hanno avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di accertamento di 24 ore (ITT) è risultata maggiore per i pazienti trattati con placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% vs. 11% p<0,0001).
Quattro studi in doppio cieco, controllati verso placebo sono stati eseguiti in 1469 pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a singole dosi endovenose di ondansetrone (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso uguale o inferiore a 40 kg, 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco oggetto dello studio è stato somministrato per almeno 30 secondi, immediatamente prima o subito dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone ha dimostrato essere significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Prevenzione e trattamento della PONV nei Pazienti Pediatrici – Risposta al trattamento per oltre 24 ore
| Studio | Endpoint | Ondansetrone % | Placebo % | Valore p |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | 0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | 0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | 0.001 |
| S3GT11 | niente nausea | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | niente emesi | 60 | 47 | 0.004 |
CR = nessun episodio emetico, occorso o ritiro
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Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute.
Non è stata stabilita una correlazione diretta della concentrazione plasmatica e degli effetti anti-emetici.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale, l’ondansetrone viene assorbito passivamente e completamente dall’apparato gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è pari al 60% circa). Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica dell’ondansetrone con la dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può riflettere una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio a dosi orali più alte. La biodisponibilità, dopo la somministrazione orale, è leggermente migliorata dalla presenza di cibo, ma non è affetta dagli antiacidi.
Un’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone somministrata nel corso di 5 minuti produce concentrazioni plasmatiche di picco di circa 65 ng/ml. Dopo la somministrazione intramuscolare di ondansetrone, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco pari a circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.
Distribuzione
La distribuzione dell’ondansetrone dopo la somministrazione orale, intramuscolare (IM) e endovenosa (IV) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Dopo la somministrazione per via intramuscolare e endovenosa di ondansetrone si ottiene un’esposizione sistemica equivalente.
L’ondansetrone non si lega altamente alle proteine (70-76%).
Metabolismo
L’ondansetrone viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante il metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (il polimorfismo della debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone.
Escrezione
Meno del 5% della dose assorbita viene escreto nelle urine senza subire modificazioni. L’emivita terminale è di circa 3 ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Bambini e adolescenti (età da 1 mese a 17 anni)
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n=19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata in relazione al peso è risultata del 30% circa più lenta che nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n=22), ma paragonabile ai pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata riferita in media di 6,7 ore rispetto a 2,9 ore per i pazienti nell’arco di età da 5 a 24 mesi e da 3 a 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi di età possono essere spiegate in parte dalla più alta percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nei lattanti e da un volume più alto di distribuzione per i farmaci idrosolubili come l’ondansetrone.
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 12 anni sottoposti a intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione dell’ondansetrone sono risultati ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso ed entro i 12 anni di età, i valori sono risultati vicini a quelli nei giovani adulti. Quando la clearance e il volume di distribuzione si sono normalizzati secondo il peso corporeo, i valori per questi parametri sono risultati simili tra le diverse popolazioni dei gruppi di età. L’impiego di un dosaggio in base al peso compensa i cambiamenti correlati all’età ed è efficace per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di quest’analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondasentrone dopo somministrazione orale o endovenosa in bambini ed adolescenti è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti, con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance era correlata al peso ma non all’età con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. E’ difficile concludere se c’è stata un’ulteriore riduzione nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o connessa semplicemente alla variabilità dovuta al basso numero di soggetti studiati appartenenti a questo gruppo di età. Poiché i pazienti con meno di 6 mesi di età riceveranno solo una dose singola nella PONV, una riduzione della clearance non sembra avere significato clinicamente rilevante.
Persone anziane
Gli studi condotti su volontari anziani sani hanno dimostrato leggeri aumenti dovuti all’età sia della biodisponibilità (65%) che dell’emivita (5 ore).
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono risultati ridotti dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone, che produce un aumento lieve, ma non clinicamente significativo, dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio in pazienti affetti da grave insufficienza renale sottoposti regolarmente a emodialisi (rilevata nei periodi interdialisi) ha dimostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone rimane essenzialmente invariata dopo la somministrazione endovenosa.
Insufficienza epatica
Dopo la somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare in pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance sistemica dell’ondansetrone è risultata marcatamente ridotta con emivita di eliminazione prolungata (15-32 ore) e una biodisponibilità orale quasi del 100% dovuta al ridotto metabolismo pre-sistemico. La farmacocinetica dell’ondansetrone dopo la somministrazione di una supposta non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica.
Differenze tra i sessi
Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità dell’ondansetrone, con le donne che presentano una velocità e un’entità maggiore di assorbimento dopo la somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (regolati in base al peso).
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti ad un rapporto latte:plasma di 5,2:1.
Uno studio condotto sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che l’ondansetrone può influire sulla ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG.
Acido citrico monoidrato
Sodio citrato
Cloruro di sodio
Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
Acido cloridrico, concentrato (per la regolazione del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili.
Questo farmaco non deve essere miscelato con altri farmaci eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Confezione integra
3 anni
Iniezione
Dopo l’apertura iniziale, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente.
Infusione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25°C e 2-8°C con le soluzioni indicate nel paragrafo 6.6.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare le fiale nell’imballaggio sterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del farmaco diluito, vedere paragrafo 6.3.
Fiale di vetro trasparente di tipo I
2 ml:
Confezioni: Scatola contenente 10 fiale.
Scatola contenente 5 fiale.
4 ml:
Confezioni: Scatola contenente 10 fiale.
Scatola contenente 5 fiale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La soluzione non deve essere sterilizzata in autoclave.
Ondansetrone Accord Healthcare deve essere miscelato solo con le soluzioni infusionali raccomandate:
Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di sodio 0,9% p/v, BP
Soluzione per infusione endovenosa di Glucosio 5% p/v, BP
Soluzione per infusione endovenosa di Mannitolo 10% p/v, BP
Soluzione per infusione endovenosa di Ringer
Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Cloruro di sodio 0,9% p/v, BP
Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Glucosio 5% p/v, BP
La stabilità di Ondansetrone Accord Healthcare dopo la diluizione con i fluidi infusionali raccomandati è stata dimostrata in concentrazioni di 0,016 mg/ml e 0,64 mg/ml.
Gli studi della compatibilità sono stati effettuati in sacche per infusione realizzate in cloruro di polivinile con set per la somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene. Le diluizioni di Ondansetrone Accord Healthcare in soluzione per iniezione mannitolo 10%, soluzione per iniezione di Ringer, soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e cloruro di sodio 0,9%, soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e destrosio 5%, soluzione per iniezione di cloruro di sodio 0,9% e glucosio 5% si sono dimostrate stabili in sacche per infusione in cloruro di polivinile e set per somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene.
Compatibilità con altri farmaci: Ondansetrone Accord Healthcare può essere somministrato mediante infusione endovenosa utilizzando soluzione per iniezione di cloruro di sodio 0,9% e destrosio 5% a 1 mg/ora, ad esempio da una sacca per infusione o pompa con siringa. I seguenti farmaci possono essere somministrati tramite il raccordo Y-site del set di somministrazione di Ondansetrone Accord Healthcare per concentrazioni di ondansetrone da 16 a 160 mcg /ml (ad esempio 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml rispettivamente);
Cisplatino: Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad esempio 240 mg in 500 ml) somministrate nel corso di 1-8 ore.
Carboplatino: Concentrazioni nel range tra 0,18 mg/ml e 9,9 mg/ml (ad esempio 90 mg in 500-990 mg in 100 ml), somministrate nel corso di un periodo da 10 minuti a 1 ora.
Etoposide: Concentrazioni nel range tra 0,14 mg/ml e 0,25 mg/ml (ad esempio 72 mg in 500-250 mg in 1 litro), somministrate nel corso di un periodo da 30 minuti a 1 ora.
Ceftazidima: Dosi nel range tra 250 mg e 2000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP secondo le raccomandazioni del produttore (ad esempio 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.
Ciclofosfamide: Dosi nel range tra 100 mg e 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.
Doxorubicina: Dosi nel range di 10-100 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 10 mg di doxorubicina, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.
Desametasone: Desametasone sodio fosfato 20 mg può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta nel corso di 2-5 minuti mediante il raccordo Y-site di un set infusionale che somministra 8 o 32 mg di ondansetrone diluito in 50-100 ml di un fluido infusionale compatibile nel corso di 15 minuti circa. La compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetrone è stata dimostrata a supporto della somministrazione di questi farmaci attraverso lo stesso set di somministrazione, con il risultato di concentrazioni in linea di 32 mcg - 2,5 mg/ml per desametasone sodio fosfato e 8 mcg – 0,75 mg/ml per ondansetrone.
La soluzione deve essere esaminata visivamente prima dell’uso (anche dopo la diluizione). Solo le soluzioni limpide praticamente prive di particelle devono essere utilizzate.
Le soluzioni diluite devono essere conservate protette dalla luce.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Regno Unito
AIC n. 040469013/M - "2 mg/ml soluzione iniettabile o per Infusione" 5 fiale in vetro da 2 ml
AIC n. 040469025/M - "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 2 ml
AIC n. 040469037/M - "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 5 fiale in vetro da 4 ml
AIC n. 040469049/M - "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 4 ml
Aprile 2011