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ORENCIA 250 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni flaconcino contiene 250 mg di abatacept.
Ogni ml contiene 25 mg di abatacept, dopo ricostituzione.
Abatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Eccipienti: sodio: 0,375 mmol per flaconcino.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.
Artrite reumatoide
ORENCIA in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotressato (MTX) o un inibitore del TNF-alfa.
Sono stati dimostrati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzione fisica durante il trattamento di combinazione con abatacept e metotressato.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
ORENCIA in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (juvenile idiopathic arthritis, JIA) da moderata a grave in pazienti pediatrici dai 6 anni di età ed oltre che hanno avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF. ORENCIA non è stato studiato in bambini di età inferiore ai 6 anni.
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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Se non è presente una risposta ad abatacept entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, deve essere riconsiderata la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Adulti
Deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti alla dose specificata nella Tabella 1. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.
| Dose di ORENCIAa |
| Peso corporeo del paziente | Dose | Numero di flaconcinib |
| <60 kg | 500 mg | 2 |
| da ≥60 kg a ≤100 kg | 750 mg | 3 |
| >100 kg | 1000 mg | 4 |
| a Approssimativamente 10 mg/kg |
| bCiascun flaconcino contiene 250 mg di abatacept per somministrazione |
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio quando usato in combinazione con altri DMARDs, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), o analgesici.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Pazienti pediatrici
Artrite idiopatica giovanile. La dose raccomandata di ORENCIA per i pazienti di età compresa tra i 6 ed i 17 anni con artrite idiopatica giovanile che pesano meno di 75 kg è 10 mg/kg, calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. Ai pazienti pediatrici che pesano 75 kg o più ORENCIA deve essere somministrato seguendo il regime posologico degli adulti, senza superare la dose massima di 1.000 mg. ORENCIA deve essere somministrato per infusione endovenosa in un arco di tempo di 30 minuti. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e, successivamente, ogni 4 settimane.
La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA nei bambini al di sotto dei 6 anni di età non sono state studiate e, quindi, l'uso di ORENCIA non è raccomandato nei bambini con meno di 6 anni di età.
Insufficienza renale ed epatica
ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere data alcuna raccomandazione sulla dose.
Modalità di somministrazione
Ciascun flaconcino di ORENCIA 250 mg deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, utilizzando la siringa priva di silicone in dotazione. La soluzione ricostituita deve poi essere diluita fino a 100 ml con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) prima della somministrazione per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi ed incontrollate come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).
Combinazione con inibitori del TNF
Ci sono esperienze limitate con l’uso di abatacept in combinazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che ricevevano abatacept in combinazione con inibitori del TNF presentavano un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5). Abatacept non è raccomandato per l’uso in combinazione con inibitori del TNF.
Nel passaggio dalla terapia con inibitori del TNF alla terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per segni di infezione (vedere paragrafo 5.1, Studio VII).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche sono state riportate non frequentemente a seguito della somministrazione di abatacept in studi clinici dove non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Reazioni anafilattiche sono state riportate raramente. Si deve usare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi di reazioni allergiche ad abatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Se si verifica una reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con ORENCIA deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Effetti sul sistema immunitario
I prodotti medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono interferire con i meccanismi di difesa dell’organismo ospite contro le infezioni e le neoplasie ed influenzare le risposte alle vaccinazioni.
La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di ORENCIA sul sistema immunitario. Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in combinazione con anakinra o rituximab.
Infezioni
Sono state riportate gravi infezioni, incluse sepsi e polmonite, con l’uso di abatacept (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante terapia immunosoppressiva che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di ORENCIA in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.
In studi pilota controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi. Tuttavia, i pazienti devono essere valutati per uno stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con ORENCIA. Le linee guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.
Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B. Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.
La terapia con immunosoppressori, come ORENCIA, può essere associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-PML). Se, durante la terapia con ORENCIA, si verificano sintomi neurologici indicativi di PML, il trattamento con ORENCIA deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.
Neoplasie
In studi clinici controllati con placebo le frequenze di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,4% e dell’1,1% (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici. In studi di carcinogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere paragrafo 5.3). Il ruolo potenziale di ORENCIA nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto.
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad ORENCIA o entro tre mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA. Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti delle vaccinazioni nei pazienti che ricevono ORENCIA. I prodotti medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni.
Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, prima di iniziare la terapia con ORENCIA, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.
Pazienti anziani
Un totale di 323 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, inclusi 53 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept in studi clinici controllati con placebo. Un’efficacia simile è stata osservata in questi pazienti e in pazienti più giovani. Le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state, rispetto al placebo, maggiori tra i pazienti trattati con abatacept di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni autoimmuni
Teoricamente il trattamento con ORENCIA potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni in adulti e bambini, per esempio deterioramento della sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato ad un aumento dalla formazione di autoanticorpi, come anticorpi antinucleari e anticorpi anti dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Esame dei livelli di glucosio nel sangue
Prodotti medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ). Il sistema di monitoraggio del glucosio basato su GDH-PQQ può reagire con il maltosio presente in ORENCIA, riportando falsi risultati di aumento di glucosio nel sangue il giorno dell’infusione. Quando ricevono ORENCIA, i pazienti che richiedono il monitoraggio del glucosio nel sangue devono essere avvisati di utilizzare metodi che non reagiscono con il maltosio, come quelli basati sul glucosio deidrogenasi nicotin adenin dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o i metodi del glucosio esochinasi.
Pazienti a dieta controllata di sodio
Questo prodotto medicinale contiene 1,5 mmol (oppure 34,5 mg) di sodio per una dose massima di 4 flaconcini (0,375 mmol oppure 8,625 mg di sodio per flaconcino). Da prendere in considerazione quando si tratta un paziente a dieta controllata di sodio.
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Somministrazione con inibitori del TNF
Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in combinazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, la terapia concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandata.
Somministrazione con altri prodotti medicinali
Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotressato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in combinazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.
Vedere paragrafo 4.4 riguardante la combinazione con altri prodotti medicinali che colpiscono il sistema immunitario e con le vaccinazioni.
Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in stato di gravidanza. In studi pre-clinici sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. In uno studio sui ratti sullo sviluppo pre- e post-natale sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3). ORENCIA non deve essere usato nelle donne in stato di gravidanza se non strettamente necessario. Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.
Uso durante l’allattamento
E’ stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto. Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di ORENCIA sulla fertilità umana. Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Effetti indesiderati negli adulti
Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (1.955 pazienti con abatacept, 989 con placebo). Gli studi clinici avevano un periodo in doppio cieco e controllato con placebo della durata sia di 6 mesi (258 pazienti con abatacept, 133 con placebo) che di 1 anno (1.697 pazienti con abatacept, 856 con placebo). La maggior parte dei pazienti in questi studi stava assumendo metotressato (81,9% con abatacept, 83,3 % con placebo). Altri medicinali concomitanti includevano: FANS (83,9% con abatacept, 85,1% con placebo); corticosteroidi sistemici (74,7% con abatacept, 75,8% con placebo); terapia con DMARD non-biologico, più comunemente clorochina/idrossiclorochina, leflunomide e/o sulfasalazina (26,9% con abatacept, 32,1% con placebo); inibitori del TNF, principalmente etanercept (9,4% con abatacept, 12,3% con placebo); e anakinra (1,1% con abatacept, 1,6% con placebo).
Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono state riportate reazioni avverse al farmaco (ADRs) nel 52,2% dei pazienti trattati con abatacept e nel 46,1% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono state il mal di testa e la nausea. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di ADRs è stata del 3,4% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,2% per i pazienti trattati con placebo.
Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse al farmaco, sulla base dell'esperienza degli studi clinici controllati nell'adulto, che si sono verificate con maggiore frequenza (differenza > 0,2%) nei pazienti trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo. Questa lista è presentata secondo classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Effetti indesiderati in studi controllati con placebo |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento della pressione del sangue, alterazione dei test di funzionalità epatica (incluso aumento delle transaminasi) |
| Non comune | Pressione del sangue diminuita, aumento di peso |
| Patologie cardiache | Non comune | Tachicardia, bradicardia, palpitazioni |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Trombocitopenia, leucopenia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Mal di testa |
| Comune | Capogiro |
| Non comune | Parestesia |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Congiuntivite, acuità visiva ridotta |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Vertigini |
| Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche | Comune | Tosse |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia |
| Non comune | Gastrite, ulcerazione della bocca, stomatite aftosa |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash cutaneo (inclusa dermatite) |
| Non comune | Aumento della tendenza ai lividi, alopecia, cute secca |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | Artralgia, dolore agli arti |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezione delle basse vie respiratorie (inclusa bronchite), infezione del tratto urinario, herpes simplex, infezione delle alte vie respiratorie (incluse tracheite, nasofaringite), rinite |
| Non comune | Infezione dentaria, ulcera cutanea infetta, onicomicosi |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune | Carcinoma basocellulare |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione, rossore |
| Non comune | Ipotensione, vampate di calore |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Affaticamento, astenia |
| Non comune | Malattia simil-influenzale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Amenorrea |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Depressione, ansietà |
ADRs riportati nei pazienti trattati con abatacept che non si sono verificati con maggiore incidenza (la differenza non era > 0,2%) rispetto al placebo ma sono stati considerati rilevanti dal punto di vista medico sono i seguenti eventi:
Comune: herpes zoster
Non comune: polmonite, ipersensibilità, pielonefrite, broncospasmo, orticaria, psoriasi, cistite, emicrania, costrizione alla gola, secchezza degli occhi;
Raro: Sepsi, batteriemia
Informazioni aggiuntive
Infezioni
Negli studi clinici controllati con placebo, le infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 23,2% dei pazienti trattati con abatacept e nel 19,5% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate rispettivamente nell’ 1,8% dei pazienti trattati con abatacept e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi riportate in almeno 1 paziente trattato con abatacept (0,05% dei pazienti) includevano le seguenti: polmonite; bronchite; cellulite; pielonefrite acuta; infezione del tratto urinario; diverticolite, ascesso dell’intestino; infezione localizzata; ascesso della cutae; infezioni muscolo-scheletriche; sepsi; empiema; epatite E; e tubercolosi (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici in doppio cieco e in aperto, su 4.149 pazienti trattati con abatacept in 11.658 pazienti-anno, il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,87 per 100 pazienti-anno ed il tasso di incidenza è rimasto stabile su base annua.
Neoplasie
Negli studi clinici controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate in 27 dei 1.955 pazienti trattati con abatacept osservati in 1.687 pazienti-anno, e in 11 dei 989 pazienti trattati con placebo osservati in 794 pazienti-anno.
Negli studi clinici in doppio cieco e in aperto, su 4.149 pazienti trattati con abatacept in 11.658 pazienti-anno (dei quali oltre 1.000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza di neoplasia è stato di 1,43 per 100 pazienti-anno ed il tasso di incidenza è rimasto stabile su base annua. I tassi di incidenza per 100 pazienti-anno sono stati dello 0,72 per il tumore cutaneo nonmelanoma, dello 0,59 per i tumori solidi e dello 0,13 per i tumori ematologici. Il tumore riportato più frequentemente è stato il tumore del polmone (0,17 per 100 pazienti-anno) e il tumore ematologico più comune è stato il linfoma (0,06 per 100 pazienti-anno). Complessivamente, il tasso di incidenza di tumori non è aumentato rispetto alla tipologia maggiore (tumore cutaneo non-melanoma, tumori solidi e tumori ematologici) o alle singole tipologie di tumore nel periodo in doppio cieco ed in aperto rispetto all'esperienza in doppio cieco. Il tipo e la distribuzione dei tumori riportati durante il periodo in aperto degli studi erano simili a quelli riportati dall’osservazione in doppio cieco.
Il tasso di incidenza dei tumori osservati era consistente con quello atteso in una popolazione affetta da artrite reumatoide simile per età e per sesso (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni relative all’infusione
Eventi avversi acuti relativi all’infusione (eventi avversi che si verificano entro 1 ora dall’inizio dell’infusione) negli Studi II, III, e IV (vedere paragrafo 5.1) sono stati più comuni nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo (9,8% per abatacept, 6,7% per placebo). Gli eventi avversi riportati più frequentemente con abatacept (1-2%) sono stati vertigini, mal di testa, e ipertensione.
Eventi acuti realtivi all’infusione che erano riportati in una percentuale > 0,1% e ≤ 1% dei pazienti trattati con abatacept includevano sintomi cardiopolmonari quali ipotensione, aumento della pressione del sangue, diminuzione della pressione del sangue e dispnea; altri sintomi includevano nausea, rossore, orticaria, tosse, ipersensibilità, prurito, rash e dispnea. La maggior parte di queste reazioni erano da lievi a moderate.
L'incidenza di anafilassi è rimasta rara tra l'esperienza in doppio cieco e quella in aperto a lungo termine. Ipersensibilità è stata riportata non comunemente. Altre reazioni potenzialmente associate con ipersensibilità al prodotto medicinale, quali ipotensione, orticaria, e dispnea rilevate entro 24 ore dall'infusione di ORENCIA, sono state non comuni.
L’interruzione del trattamento a causa di una reazione acuta relativa all’infusione è stata rilevata nello 0,4% dei pazienti che ricevevano abatacept e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo.
Reazioni avverse al farmaco in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC)
Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con MPOC trattati con abatacept e 17 trattati con placebo. I pazienti con MPOC trattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse al farmaco più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs. 47,1%, rispettivamente). Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di MPOC, e dispnea. Una percentuale maggiore di pazienti con MPOC trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di MPOC (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).
Processi autoimmuni
La terapia con abatacept non ha portato ad un aumento della formazione di autoanticorpi, per esempio anticorpi antinucleo e anticorpi anti-dsDNA, rispetto al placebo.
Il tasso di incidenza delle patologie autoimmuni è rimasto stabile durante l'esperienza in aperto (1,63 per 100 pazienti-anno) rispetto all'esperienza in doppio cieco (2,07 per 100 pazienti-anno). Le patologie di tipo autoimmune riportate più frequentemente durante l'esperienza in aperto sono state psoriasi, vasculite e sindrome di Sjogren.
Immunogenicità
Gli anticorpi diretti contro la molecola di abatacept sono stati valutati attraverso analisi ELISA in 3.985 pazienti con artrite reumatoide trattati fino a 8 anni con abatacept. Centoottantasette dei 3.877 pazienti (4,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-abatacept durante il trattamento. Dei pazienti valutati per la presenza di anticorpi anti-abatacept dopo l'interruzione di abatacept (> 42 giorni dopo l'ultima somministrazione), 103 su 1.888 (5,5%) erano sieropositivi.
Campioni con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti. Ventidue dei 48 pazienti valutabili hanno mostrato una significativa attività neutralizzante. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.
Complessivamente non c’era alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Comunque, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi è stato troppo limitato per poter fare una valutazione definitiva. Poiché le analisi di immunogenicità sono prodotto-specifiche, un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato.
Informazioni sulla sicurezza relative alla classe farmacologica
Abatacept è il primo modulatore selettivo della costimolazione. Informazioni sulla sicurezza relativa in uno studio clinico verso infliximab sono state riassunte nel paragrafo 5.1.
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Molto comune: cefalea, nausea;
Comune: diarrea, tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, piressia, nasofaringite, dolore della parete addominale superiore.
ORENCIA è stato studiato su 190 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 e 17 anni, affetti da JIA poliarticolare (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse (eventi avversi che si sono verificati con una prevalenza di almeno il 5% nel periodo in aperto dello studio di 4 mesi) sono state simili come tipologia a quelle osservate negli adulti (Tabella 2) ad eccezione della febbre, riportata nei pazienti pediatrici.
Infezioni
Le tipologie di infezione erano in linea con quelle comunemente osservate nella popolazione pediatrica ambulatoriale. Le infezioni si sono risolte senza consequenze. Durante i primi 4 mesi di terapia con ORENCIA è stato riportato un caso di infezione seria (varicella).
Reazioni relative all'infusione
Dei 190 pazienti affetti da JIA, trattati con ORENCIA in questo studio, un paziente (0,5%) ha interrotto la terapia per reazioni infusionali non consecutive, consistenti in broncospasmo ed orticaria.
Durante i Periodi A, B e C si sono verificate reazioni infusionali acute con una frequenza del 4%, 2% e 3%, rispettivamente, che sono state simili alle tipologie di reazioni riportate negli adulti.
Immunogenicità
Nei pazienti affetti da JIA poliarticolare, gli anticorpi diretti contro la molecola intera di abatacept o contro la porzione CTLA-4 di abatacept sono stati valutati tramite ELISA dopo ripetuti trattamenti con ORENCIA. Mentre i pazienti erano in trattamento con abatacept, il tasso di sieropositività è stato dello 0,5% (1/189) durante il Periodo A, del 13% (7/54) nel Periodo B e dell'11,4% (17/149) nel Periodo C.
Per i pazienti del Periodo B, che erano stati randomizzati a placebo (quindi usciti dal trattamento per un periodo fino a 6 mesi) il tasso di sieropositività è stato del 40,7% (22/54). Gli anticorpi antiabatacept erano generalmente transitori e a basso titolo. L'assenza di metotressato (MTX) come terapia concomitante non è sembrata associata ad un tasso maggiore di sieropositività nei pazienti del Periodo B che hanno ricevuto placebo. La presenza di anticorpi non è stata associata a reazioni avverse o a reazioni infusionali o variazioni dell'efficacia o delle concentrazioni sieriche di abatacept. Dei 54 pazienti che hanno interrotto la terapia con ORENCIA per 6 mesi durante il periodo in doppio cieco, nessuno, alla ripresa della terapia con ORENCIA, ha avuto una reazione infusionale.
Periodo di estensione in aperto
Durante il trattamento continuativo nel periodo di estensione in aperto, le reazioni avverse sono state simili per tipo a quelle osservate nei pazienti adulti. Durante il Periodo C (estensione in aperto) in un paziente è stata fatta una diagnosi di sclerosi multipla.
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Dosi superiori a 50 mg/kg sono state somministrate senza effetti tossici apparenti.
Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC: L04AA24
Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Meccanismo d’azione
Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di costimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di costimolazione. Una delle maggiori vie di costimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di costimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.
Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’infiammazione. In vitro, abatacept attenua l’attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine. Abatacept riduce il TNFα antigene specifico, l’interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.
Effetti farmacodinamici
Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’interleuchina-2, un marker dell’attivazione del linfocita T; per l’interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un reagente di fase acuta dell’infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state anche osservate riduzioni del TNFα nel siero.
Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite reumatoide dell’adulto
L’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.
Negli Studi I, II e V l’efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata al metotressato e che continuavano la loro dose stabile di metotressato. Inoltre, nello Studio V l’efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del TNF, e che interrompevano l’inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARDs erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di ulteriori trattamenti nonostante fossero in terapia con un DMARDs biologico e/o non biologico; tutti i DMARDs utilizzati all’arruolamento sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotressato, con positività del Fattore Reumatoide (RF) e/o degli anti-Peptide Citrullinato Ciclico 2 (Anti-CCP2) e artrite reumatoide precoce erosiva (≤ 2 anni di durata di malattia) che sono stati randomizzati a ricevere abatacept più metotressato o metotressato più placebo.
Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/kg o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1.000 mg per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.
Negli Studi I, II, III, IV, V e VI sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1.441, 431 e 509 pazienti adulti.
Risposta clinica
Risposta ACR
La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotressato), nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF) e nello Studio VI (pazienti mai trattati con metotressato) è riportata nella Tabella 3.
Negi Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi. Nello Studio VI, a 29 giorni è stato osservato un significativo miglioramento della risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato più placebo, miglioramento sostenuto per tutta la durata dello studio. Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.
| | Percentuale di pazienti |
| | Pazienti mai trattati con metotressato | Risposta insufficiente a metotressato | Risposta insufficiente ad inibitore del TNF |
| Studio VI | Studio II | Studio III |
| Risposta | Abatacepta + MTX n=256 | Placebo + MTX n=253 | Abatacepta + MTX n=424 | Placebo + MTX n=214 | Abatacepta + DMARDsb n=256 | Placebo + DMARDsb n=133 |
| ACR 20 |
| Giorno 15 | 24% | 18% | 23%* | 14% | 18%** | 5% |
| Mese 6 | 75%† | 62% | 68%*** | 40% | 50%*** | 20% |
| Mese 12 | 76%‡ | 62% | 73% | 40% | NAd | NAd |
| ACR 50 |
| Mese 6 | 53%‡ | 38% | 40%*** | 17% | 20%*** | 4% |
| Mese 12 | 57%‡ | 42% | 48%*** | 18% | NAd | NAd |
| ACR 70 |
| Mese 6 | 32%† | 20% | 20%*** | 7% | 10%*** | 2% |
| Mese 12 | 43%‡ | 27% | 29%*** | 6% | NAd | NAd |
| Risposta Clinica Maggiorec | 27%‡ | 12% | 14%*** | 2% | NAd | NAd |
| Remissione DAS28-CRP |
| Mese 6 | 28‡ | 15% | NA | NA | NA | NA |
| Mese 12 | 41%‡ | 23% | NA | NA | NA | NA |
| * p<0,05, abatacept vs placebo |
| ** p<0,01, abatacept vs placebo |
| *** p<0,001, abatacept vs placebo |
| † p<0,01, abatacept più MTX vs MTX più placebo |
| ‡ p<0,001, abatacept più MTX vs MTX più placebo |
| a Dose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2) |
| b DMARDs concomitanti includevano uno o più dei senguenti medicinali: metotressato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra. |
| cSi definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi. |
| dDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio |
| eLa emissione DAS28-PCR è definita come punteggio DAS28-PCR <2,6 |
Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, III e VI sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 7 anni, 5 anni, 5 anni e 2 anni di trattamento con abatacept, rispettivamente. Nello studio I, le risposte ACR sono state valutate a 7 anni in 43 pazienti con il 72% di risposte ACR 20, il 58% di risposte ACR 50 ed il 44% di risposte ACR 70. Nello studio II, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 270 pazienti con l'84% di risposte ACR 20, il 61% di risposte ACR 50 ed il 40% di risposte ACR 70. Nello studio III, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 91 pazienti con il 74% di risposte ACR 20, il 51% di risposte ACR 50 ed il 23% di risposte ACR 70. Nello studio VI, le risposte ACR sono state valutate a 2 anni in 232 pazienti con l'85% di risposte ACR 20, il 74% di risposte ACR 50 ed il 54% di risposte ACR 70.
Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.
Risposta DAS28
L’attività di malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28. Negli Studi II, III, V e VI vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo o al comparatore.
Nello studio VI, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto la remissione DAS28 (PCR) (punteggio < 2,6) nel gruppo abatacept più metotressato (41%) rispetto al gruppo metotressato più placebo (23%) al primo anno. Nel gruppo abatacept la risposta al giorno 365 è stata mantenuta a 2 anni.
Studio V: abatacept o infliximab versus placebo
E’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotressato (Studio V).
L’obiettivo primario era la variazione media dell’attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi. Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico; i risultati tra il gruppo in trattamento con abatacept e il gruppo in trattamento con infliximab erano simili. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28. Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi. A 6 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8% (57) e l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente. A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente.
Il periodo in aperto dello studio ha consentito di valutare la capacità di abatacept di mantenere l'efficacia nei soggetti randomizzati originariamente ad abatacept e la risposta in quei soggetti che sono passati ad abatacept dopo terapia con infliximab. La riduzione media del punteggio DAS28 al giorno 365 rispetto al basale (-3,06) è stata mantenuta fino al giorno 729 (-3,34) nei pazienti che hanno continuato con abatacept. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente infliximab e poi sono passati ad abatacept, la riduzione media del punteggio DAS28 rispetto al basale è stata di 3,29 al giorno 729 e di 2,48 al giorno 365.
Risposta radiografica
Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni negli Studi II e VI. I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).
Nello Studio II, la mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo. Abatacept/metotressato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/metotressato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 4.
Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). I soggetti che hanno partecipato all'estensione a lungo termine dopo 1 anno di trattamento in doppio cieco hanno ricevuto tutti la terapia con abatacept e la progressione radiografica è stata misurata fino al 5°anno. I dati sono stati valutati tramite un'analisi as observed utilizzando la variazione media del punteggio totale rispetto alla visita dell'anno precedente. Per i pazienti inizialmente randomizzati ad abatacept + MTX e, rispettivamente, a placebo + MTX, la variazione media è stata di 0,41 e 0,74 dall'anno 1 all'anno 2 (n=290, 130), 0,37 e 0,68 dall'anno 2 all'anno 3 (n=293, 130), 0,34 e 0,43 dall'anno 3 all'anno 4 (n=290, 128) e 0,26 e 0,29 (n=233, 114) dall'anno 4 all'anno 5.
| Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Stduio II |
| Parametro | Abatacept/MTX n=391 | Placebo/MTX N=195 | Valore di pa |
| Punteggio totale Sharp | 1,21 | 2,32 | 0,012 |
| Punteggio di erosione | 0,63 | 1,14 | 0,029 |
| Punteggio JSN | 0,58 | 1,18 | 0,009 |
| aBasato su analisi non parametrica |
Nello Studio VI, la variazione media del TSS a 12 mesi è stata significativamente minore nei pazienti trattati con abatacept più metotressato rispetto a quelli trattati con metotressato più placebo. A 12 mesi, il 61% (148/242) dei pazienti trattati con abatacept più metotressato ed il 53% (128/242) dei pazienti trattati con metotressato più placebo non hanno avuto progressione (TSS ≤ 0). La progressione del danno strutturale è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo (per 24 mesi) il trattamento con abatacept più metotressato in confronto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente metotressato più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più metotressato nei successivi 12 mesi. Dei pazienti entrati nel periodo in aperto di 12 mesi, il 59% (125/213) dei pazienti che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più metotressato ed il 48% (92/192) dei pazienti che ha ricevuto inizialmente metotressato per poi passare alla combinazione con abatacept non hanno avuto progressione.
Funzione fisica
Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato attraverso l’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, V e VI e attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I. I risultati degli Studi II, III e VI sono riportati nella Tabella 5.
| Miglioramento della funzione fisica negli studi controllati |
| | Pazienti mai trattati con metotressato | Risposta insufficiente a metotressato | Risposta insufficiente ad inibitori del TNF |
| Studio VI | Studio II | Studio III |
| Indice di Disabilità HAQc | Abatacepta + MTX | Placebo + MTX | Abatacepta + MTX | Placebo + MTX | Abatacepta + DMARDsb | Placebo + DMARDsb |
| Basale (Media) | 1,7 (n=254) | 1,7 (n=251) | 1,69 (n=422) | 1,69 (n=212) | 1,83 (n=249) | 1,82 (n=130) |
| Miglior aumento medio rispetto al basale | |
| Mese 6 | 0,85 (n=250) | 0,68 (n=249) | 0,59*** (n=420) | 0,40 (n=21) | 0,45*** (n=249) | 0,11 (n=130) |
| Mese 12 | 0,96 (n=254) | 0,76 (n=251) | 0,66*** (n=422) | 0,37 (n=212) | NAe | NAe |
| Percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativod | |
| Mese 6 | 72%† | 63% | 61%*** | 45% | 47%*** | 23% |
| Mese 12 | 72%† | 62% | 64% | 39% | NAe | MAe |
| *** p<0,001, abatacept vs placebo |
| † p<0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo |
| aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2) |
| bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei senguenti: metotressato, clorochina/idrossiclorochina, slfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra. |
| c Health Assessment Questionaire; 0=migliore, 3=peggiore; 20 domande; 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare, e altre attività |
| dRiduzione dell’HAQ-DI≥0,3 unità rispetto al basale |
| eDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio |
Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la risposta a 24 mesi. Durante i periodi in aperto degli Studi I, II, III e VI il miglioramento della funzione fisica è stato mantenuto per 7, 5, 5 e 2 anni, rispettivamente.
Risultati correlati alla salute ed alla qualità di vita.
La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzione fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM). Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotressato rispetto al gruppo metotressato più placebo sia nella SCF che nella SCM, che è stato mantenuto per 2 anni.
Studio VII: Sicurezza di abatacept in pazienti con o senza washout da una precedente terapia con inibitori del TNF
Uno studio in aperto di abatacept in associazione a DMARD non biologici di fondo è stato condotto in pazienti con AR attiva che avevano avuto una risposta insufficiente ad una precedente (washout di almeno 2 mesi; n=449) o attuale (nessun periodo di washout; n=597) terapia con inibitore del TNF (Studio VII). Il risultato primario, l'incidenza di EA, EAS e sospensioni dovute a EA durante 6 mesi di trattamento, è stato simile tra coloro che erano stati trattati con inibitore del TNF in precedenza e coloro che erano in terapia al momento dell'arruolamento e altrettanto simile è stata la frequenza delle infezioni gravi.
Popolazione pediatrica nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Sono stati arruolati bambini ed adolescenti con JIA attiva da moderata a grave, di età compresa tra 6 e 17 anni, con risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un DMARD, che poteva includere i farmaci biologici. La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA sono state valutate in uno studio a tre periodi. Il Periodo A di 4 mesi in aperto è stato disegnato per ottenere una risposta ACR Pedi 30. I pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30 alla fine del Periodo A sono stati randomizzati in una fase di sospensione in doppio cieco (Periodo B), ed hanno ricevuto ORENCIA o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA come definita nello studio. A meno che non avessero interrotto la terapia per motivi di sicurezza, a tutti i pazienti che hanno completato il Periodo B o hanno avuto una ricaduta durante il Periodo B o erano non-responder nel Periodo A è stato offerto di entrare nel Periodo C, la fase di estensione in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine.
Nel Periodo A tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg/kg di abatacept nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 e sono stati valutati al giorno 113. Durante il Periodo A, il 74% assumeva metotressato (dose media all'ingresso nello studio, 13,2 mg/m2/settimana) perciò nel Periodo A il 26% dei pazienti ha ricevuto ORENCIA in monoterapia. Dei 190 pazienti che sono entrati nello studio, 57 (30%) erano stati precedentemente trattati con anti-TNF.
Coloro che hanno ottenuto una risposta ACR Pedi 30 alla fine del periodo A sono stati randomizzati nel Periodo B, la fase di sospensione in doppio cieco, per ricevere ORENCIA o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA.
La ricaduta è stata definita come:
• peggioramento ≥ 30% in almeno 3 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare
• miglioramento ≥ 30% in non più di 1 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare
• peggioramento ≥ 2 cm (possibile fino a 10 cm) se, per definire la ricaduta, era stato usato il Physician o Parent Global Assessment
• peggioramento in ≥ 2 articolazioni se, per definire la ricaduta, era stato usato il numero delle articolazioni attive o delle articolazioni con possibilità di movimento limitata.
I pazienti arruolati nello studio avevano una età media di 12,4 anni e una durata media di malattia di 4,4 anni. Avevano una malattia attiva, con una media di 16 articolazioni attive al basale ed un numero medio di 16 articolazioni con perdita della motilità; e livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) (media, 3,2 mg/dl) e VES (media, 32 mm/h). I loro sottotipi della JIA all'esordio della malattia erano: oligoarticolare (16%), poliarticolare (64%; 20% del totale erano positivi al fattore reumatoide) e sistemico (20%).
Dei 190 pazienti arruolati, 170 hanno completato il Periodo A, il 65% (123/190) ha raggiunto una risposta ACR Pedi 30 e 122 sono stati randomizzati al Periodo B. Le risposte sono state simili in tutti i sottotipi di JIA studiati e per i pazienti sia con che senza impiego di metotressato. Dei 133 pazienti (70%) non trattati precedentemente con un antagonista del TNF, 101 (76%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30; dei 57 pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF, 22 (39%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30.
Durante il Periodo B, il tempo alla ricaduta della malattia nei pazienti randomizzati a placebo è stato significativamente più breve che per quelli randomizzati ad abatacept (endpoint primario, p=0,0002; log-rank test). Un numero significativamente maggiore di pazienti in placebo ha avuto ricadute durante il Periodo B (33/62; 53%) rispetto al numero di quelli mantenuti in abatacept (12/60; 20%; chi-quadrato p<0,001). Il rischio di ricaduta di malattia per i pazienti che hanno continuato abatacept è stato inferiore ad un terzo di quello dei pazienti trattati con placebo (stima dell’hazard ratio =0,31; 95% CI 0,16, 0,59).
La maggior parte dei pazienti randomizzati nel Periodo B sono passati nel Periodo C (58/60 riceventi abatacept nel Periodo B; 59/62 riceventi placebo nel Periodo B), così come 36 dei 47 non-responders del Periodo A (n=153 pazienti totali).
Le percentuali di risposta alla fine del Periodo A, alla fine del Periodo B e dopo 21 mesi di esposizione nel Periodo C sono riassunte nella Tabella 6:
| Perentuale (%) di pazienti affetti da JIA poliarticolare con risposte ACR o malattia inattiva |
| | Fine del Periodo A (giorno 113) | Fine del periodo Ba (giorno 169) | Periodo C (giorno 589) |
| Abatacept | Abatacept | Placebo | Gruppo Abatacept nel periodo B | Gruppo placebo nel periodo B | Non-responder nel periodo A |
| n=190 | n=58 | n=59 | n=51 | n=47 | n=22 |
| ACR30 | 65 | 85 | 68 | 90 | 87 | 73 |
| ACR50 | 50 | 79 | 53 | 88 | 83 | 64 |
| ACR70 | 28 | 55 | 31 | 75 | 75 | 46 |
| ACR90 | 13 | 41 | 15 | 57 | 40 | 48 |
| Malattia inattiva | Non valutati | 31 | 10 | 43 | 23 | 5 |
| aGiorno 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) per i pazienti trattati nel periodo C |
Al giorno 589 i partecipanti al Periodo C includevano 51 dei 58 pazienti trattati con abatacept nel Periodo B, 47 dei 59 trattati con placebo nel Periodo B e 22 dei 36 non-responders nel Periodo A. Al momento della chiusura del database tutti i pazienti rimasti nel periodo C avevano ricevuto almeno 21 mesi (589 giorni) di trattamento. La durata mediana del trattamento con abatacept nel Periodo C è stata di 898 giorni (range 56-1.322 giorni; quasi 32 mesi). Cinquantatre (35%) dei soggetti hanno ricevuto almeno 1.020 giorni (circa 36 mesi) di trattamento con abatacept nel Periodo C. Tutti i pazienti hanno avuto almeno 4 mesi di precedente trattamento in aperto con abatacept nel Periodo A.
L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ORENCIA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con artrite reumatoide, dalla nascita a meno di 18 anni di età.
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Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30, e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali alla dose di Cmax e dell’AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg. A 10 mg/kg, l’emivita terminale media era di 13,1 giorni in un intervallo da 8 a 25 giorni. Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg e compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/kg. La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 ml/h/kg. Le concentrazioni medie allo stato stazionario erano approssimativamente di 25 mcg/ml, e le concentrazioni medie di Cmax erano approssimativamente di 290 mcg/ml. Non si è verificato nessun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto continuo con 10 mg/kg ad intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance. Non è stato dimostrato che metotressato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF influenzino la clearance di abatacept. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti dell’insufficienza sia renale che epatica sulla farmacocinetica di abatacept.
Popolazione pediatrica
Analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di concentrazione sierica di abatacept in pazienti affetti da JIA, di età compresa tra 6 e 17 anni, a seguito di somministrazione di 10 mg/kg di abatacept hanno rivelato che la clearance stimata di abatacept, quando normalizzata per il peso corporeo al basale, era maggiore nei pazienti affetti da JIA (0,4 ml/h/kg per un bambino di 40 kg) che nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. Le classiche stime del volume di distribuzione e dell'emivita di eliminazione sono state di 0,12 l/kg e 11,4 giorni, rispettivamente, per un bambino di 40 kg. Come risultato di una clearance e di un volume di distribuzione normalizzati per il peso corporeo maggiori nei pazienti con JIA, le esposizioni sistemiche ad abatacept attese ed osservate erano inferiori a quelle osservate negli adulti, al punto che la media (range) della concentrazione di picco e di quella minima osservate sono state 204 (da 66 a 595) mcg/ml e 10,6 (da 0,15 a 44,2) mcg/ml, rispettivamente, in pazienti con peso corporeo inferiore ai 40 kg, e 229 (da 58 a 700) mcg/ml e 13,1 (da 0,34 a 44,6) mcg/ml, rispettivamente, in pazienti con peso corporeo pari a 40 kg o superiore.
Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di ORENCIA non è nota.
Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20-30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC. E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di 9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questo dosaggio).
Studi non-clinici rilevanti per l'uso nella popolazione pediatrica
Studi in ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anormalità nel sistema immunitario inclusa una bassa percentuale di infezioni mortali (ratti giovani). Inoltre, è stata osservata frequentemente infiammazione della tiroide e del pancreas nei ratti sia giovani che adulti esposti ad abatacept. I ratti giovani hanno mostrato di essere più sensibili all'infiammazione linfocitica della tiroide. Studi condotti su topo e scimmie adulti non hanno dimostrato simili risultati. È probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria. La rilevanza di questi risultati per l’uomo in soggetti con più di 6 anni di età non è nota.
Maltosio
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato
Sodio cloruro
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali. ORENCIA non deve essere infuso, contemporaneamente nella stessa linea endovenosa con altri prodotti medicinali.
ORENCIA NON deve essere usato con siringhe che contengono silicone (vedere paragrafo 6.6).
Flaconcino prima dell’apertura: 3 anni
Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.
Dopo diluizione: quando la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita per l’infusione è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.
250 mg di polvere in un flaconcino (vetro Tipo I) con un tappo (gomma di alobutile) e una ghiera a strappo (alluminio) con una siringa priva di silicone (polietilene).
Confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini (15 ml ognuno) e 1, 2, o 3 siringhe prive di silicone, rispettivamente.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La ricostituzione e la diluizione devono avvenire seguendo le regole di buona pratica di preparazione, in particolare in condizioni asettiche.
Ricostituzione
1. Determinare la dose ed il numero di flaconcini di ORENCIA di cui vi è necessità (vedere paragrafo 4.2).
2. In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, usando la siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino (vedere paragrafo 6.2) ed un ago di calibro 18-21 gauge.
- Rimuovere la linguetta dal flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.
- Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino.
- Non usare il flaconcino se non è sottovuoto.
- Rimuovere la siringa e l’ago dopo che 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili sono stati iniettati nel flaconcino.
- Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il flaconcino girando fino a quando il contenuto non sia completamente disciolto. Non agitare. Non scuotere energicamente o per lungo tempo.
- Al momento della dissoluzione completa della polvere, il flaconcino deve essere ventilato con un ago per dissolvere la schiuma che può essere presente.
- Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida da incolore a giallo pallido. Non usare se sono presenti particelle opache, alterazioni della colorazione o altri corpi estranei.
Diluizione
3. Immediatamente dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere ulteriormente diluito fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
- Da una sacca o bottiglia per infusione da 100 ml, prelevare un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) pari al volume dei flaconcini ricostituiti.
- Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita di ORENCIA da ogni flaconcino alla sacca o bottiglia per infusione usando la stessa siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino.
- Miscelare delicatamente. La concentrazione finale di abatacept, nella sacca o nella bottiglia, dipenderà dalla quantità di farmaco aggiunto ma non sarà più di 10 mg/ml.
- La soluzione non utilizzata deve essere immediatamente eliminata in accordo con la normativa locale vigente.
4. Quando la ricostituzione e la diluizione di ORENCIA sono avvenute in condizioni asettiche la soluzione per infusione può essere usata immediatamente o entro le 24 ore se conservata ad una temperatura refrigerata tra 2°C e 8°C. Prima della somministrazione, la soluzione di ORENCIA deve essere controllata visivamente per accertarsi dell’assenza di particelle o di alterazioni della colorazione. Scartare la soluzione se si osservano particelle o alterazioni della colorazione. L’intera soluzione completamente diluita di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico, con bassa capacità legante le proteine (diametro del poro da 0,2 a 1,2 mcm).
- Non conservare la soluzione inutilizzata per un successivo utilizzo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Regno Unito
EU/1/07/389/001-003
037989011
037989023
037989035
21/05/2007