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ORGALUTRAN
Ciascuna siringa preriempita contiene 0,25 mg di ganirelix in 0,5 ml di soluzione acquosa. Il principio attivo ganirelix (INN) è un decapeptide sintetico ad elevata attività antagonista verso l’ormone naturale di rilascio della gonadotropina (GnRH). Gli aminoacidi nelle posizioni 1, 2, 3, 6, 8 e 10 del decapeptide naturale GnRH sono stati sostituiti in modo da ottenere [N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, DPal (3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH, avente peso molecolare di 1570,4. Ciascuna siringa preriempita di Orgalutran contiene 0,25 mg di principio attivo ganirelix in 0,5 ml di soluzione acquosa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione acquosa limpida ed incolore.
Prevenzione del picco precoce di ormone luteinizzante (LH) in donne sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle tecniche di riproduzione assistita (ART).
Negli studi clinici Orgalutran è stato impiegato con ormone follicolo-stimolante (FSH) umano ricombinante.
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Orgalutran deve essere prescritto esclusivamente da uno specialista esperto nel trattamento della infertilità.
Posologia
Orgalutran è impiegato per prevenire il picco precoce di LH nelle donne sottoposte a COH.
L’iperstimolazione ovarica controllata con FSH può iniziare al giorno 2 o 3 del ciclo. Orgalutran (0,25 mg) deve essere somministrato per iniezione sottocutanea una volta al giorno cominciando il giorno 5 o 6 della somministrazione di FSH in funzione della risposta ovarica, cioè in funzione del numero e della dimensione dei follicoli in crescita e/o della quantità di estradiolo circolante. In assenza di crescita follicolare, l’inizio del trattamento con Orgalutran può essere posticipato, benché l’esperienza clinica sia basata sull’inizio del trattamento con Orgalutran al giorno 5 o 6 di FSH.
Orgalutran ed FSH devono essere somministrati all’incirca nello stesso momento; tuttavia i due preparati non devono essere miscelati e le iniezioni devono essere praticate in siti diversi.
L’aggiustamento della dose di FSH deve basarsi su numero e dimensioni dei follicoli in crescita, piuttosto che sulla quantità di estradiolo in circolo (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento giornaliero con Orgalutran deve essere continuato sino al giorno in cui si evidenzi un numero sufficiente di follicoli di dimensioni adeguate; la maturazione finale dei follicoli può essere indotta con la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG).
Tempistica dell’ultima iniezione
Considerata l’emivita del ganirelix, l’intervallo tra due iniezioni di Orgalutran e tra l’ultima iniezione di Orgalutran e quella di hCG non deve superare le 30 ore, altrimenti può verificarsi un precoce picco di LH. Pertanto, quando si somministra Orgalutran al mattino il trattamento con Orgalutran deve essere continuato durante tutto il periodo di trattamento con la gonadotropina, compreso il giorno dell’induzione dell’ovulazione. Quando si somministra Orgalutran al pomeriggio, l’ultima iniezione di Orgalutran deve essere somministrata il pomeriggio precedente il giorno dell’induzione dell’ovulazione.
Orgalutran ha mostrato di essere sicuro ed efficace nelle donne sottoposte a cicli di trattamento multipli.
La necessità di supporto della fase luteale durante cicli di trattamento con Orgalutran non è stata studiata. Negli studi clinici, il supporto della fase luteale è stato effettuato in base alla pratica medica del centro di studio.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per l’uso specifico di Orgalutran nella popolazione pediatrica.
Insufficienza renale ed epatica
Non vi è esperienza sull’impiego di Orgalutran in soggetti con insufficienza renale o epatica, poiché sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, l’uso di Orgalutran è controindicato nei pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3).
Metodo di somministrazione
Orgalutran deve essere somministrato per via sottocutanea, preferibilmente nella coscia. Il sito di iniezione deve essere variato, per prevenire la lipoatrofia. Le iniezioni sottocutanee di Orgalutran possono essere praticate dalla paziente stessa o da altra persona purchè adeguatamente addestrate e con possibilità di ottenere consulenza da un esperto.
– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
– Ipersensibilità all’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o ad ogni altro analogo del GnRH
– Malattia renale o epatica moderata o grave
– Gravidanza o allattamento.
- Particolare attenzione deve essere rivolta alle donne con segni e sintomi di condizioni allergiche in atto. In mancanza di esperienza clinica, il trattamento con Orgalutran non è raccomandato in donne con condizioni allergiche gravi.
- Durante o dopo stimolazione ovarica può manifestarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). L’OHSS deve essere considerata rischio intrinseco della stimolazione con gonadotropina. Il trattamento della OHSS deve essere sintomatico, ad es. riposo, infusione endovenosa di soluzioni elettrolitiche o colloidali ed eparina.
- Dal momento che le donne non fertili sottoposte a fecondazione assistita, in particolare alla fecondazione in vitro (IVF), presentano spesso anomalie delle tube, l’incidenza di gravidanze extrauterine può risultare maggiore. È pertanto importante confermare precocemente, mediante ecografia, che si tratta di gravidanza intrauterina.
- L'incidenza di malformazioni congenite dopo l'applicazione di tecniche di riproduzione assistita (ART) può essere più elevata di quella dopo concepimento spontaneo. Si pensa che ciò sia dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (p.es. età della madre, caratteristiche dello sperma) e ad una aumentata incidenza di gravidanze multiple. Negli studi clinici condotti sono stati valutati oltre 1000 neonati ed è stato dimostrato che l’incidenza di malformazioni congenite nei bambini nati dopo trattamento per l’iperstimolazione ovarica controllata utilizzando Orgalutran è paragonabile a quella riportata con l'utilizzo di un agonista GnRH.
- La sicurezza e l’efficacia di Orgalutran non sono state stabilite in donne di peso inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2).
- Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per iniezione, è quindi essenzialmente “privo di sodio”.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
La possibilità di interazioni con medicinali di impiego comune, compresi i prodotti medicinali che liberano istamina, non può essere esclusa.
Fertilità
Ganirelix è usato nel trattamento delle donne sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata nei programmi di riproduzione assistita. Ganirelix è utilizzato per prevenire i picchi precoci di LH che altrimenti possono verificarsi in queste donne durante la stimolazione ovarica.
Per la posologia e modo di somministrazione, vedere paragrafo 4.2.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del ganirelix in donne in gravidanza. Nell’animale l’esposizione al ganirelix al momento dell’impianto ha determinato il riassorbimento dei feti (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi dati per la specie umana è sconosciuta.
Allattamento
Non è noto se il ganirelix venga escreto nel latte materno.
L’impiego di Orgalutran è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Dagli studi clinici che hanno coinvolto 1589 pazienti che hanno iniziato il trattamento con Orgalutran al giorno 6, sono state evidenziate le seguenti reazioni avverse e le loro incidenze.
L’elenco sottostante mostra tutte le reazioni avverse nelle donne trattate con Orgalutran negli studi clinici in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100). La frequenza della ipersensibilità (molto raro, <1/10.000) è stata dedotta dai dati di sorveglianza successivi alla commercializzazione.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Tra le pazienti trattate con Orgalutran e FSH sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, compresi vari sintomi quali dermatite, gonfiore della faccia e dispnea.
In un soggetto, dopo la prima dose di Orgalutran, è stato riportato peggioramento di un pre-esistente eczema.
Patologie del sistema nervoso
Non Comune: Mal di testa (0,4 %).
Patologie gastrointestinali
Non comune: Nausea (0,5 %).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Orgalutran può provocare una reazione cutanea locale nel sito di iniezione (soprattutto arrossamento, con o senza edema). Negli studi clinici, un’ora dopo l’iniezione, l’incidenza di reazione cutanea locale moderata o grave, almeno una volta per ciclo di trattamento, come riportato dalle pazienti, è stata del 12 % nelle pazienti trattate con Orgalutran e del 25 % in quelle trattate con un agonista del GnRH per via sottocutanea. Le reazioni locali scompaiono di norma entro 4 ore dopo la somministrazione.
Non comune: malessere è stato riportato nello 0,3% delle pazienti.
Altre reazioni avverse segnalate quali dolore pelvico, distensione dell’addome, OHSS (vedere anche paragrafo 4.4.), gravidanza ectopica e aborto spontaneo sono correlate al trattamento di iperstimolazione ovarica controllata per l’ART.
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Il sovradosaggio nella specie umana può provocare prolungamento della durata di azione.
Non sono disponibili dati di tossicità acuta di Orgalutran nella specie umana.
Studi clinici con somministrazione sottocutanea di Orgalutran a dosi singole fino a 12 mg non hanno mostrato reazioni avverse sistemiche. Sintomi di tossicità non specifici quali ipotensione e bradicardia sono stati osservati in studi di tossicità acuta su ratti e scimmie solo dopo somministrazione endovenosa di ganirelix, a dosi superiori, rispettivamente, a 1 e 3 mg/kg.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con Orgalutran deve essere (momentaneamente) interrotto.
Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi, antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine, codice ATC:
H01CC01.
Orgalutran è un antagonista del GnRH, che modula l’asse ipotalamo-ipofisario-gonadico, mediante legame competitivo con i recettori del GnRH nella ghiandola ipofisaria. Di conseguenza si verifica una rapida, intensa soppressione reversibile del rilascio di gonadotropine endogene, senza l’iniziale stimolazione osservata con gli agonisti del GnRH. Dopo somministrazione di dosi multiple di 0,25 mg di Orgalutran a volontarie femmine, i livelli sierici di LH, FSH e E2 sono diminuiti fino ad un massimo del 74 %, 32 % e 25 %, rispettivamente a 4, 16 e 16 ore dalla somministrazione. I livelli sierici ormonali sono tornati ai valori pre-trattamento entro due giorni dopo l’ultima iniezione.
In pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata, la durata media del trattamento con Orgalutran è stata di 5 giorni. Durante il trattamento con Orgalutran, l’incidenza media degli innalzamenti di LH (>10 UI/l) con concomitante innalzamento di progesterone (>1 ng/ml) è stata dell’1,2 % rispetto allo 0,8 %, durante il trattamento con agonista del GnRH. In donne con peso corporeo più elevato (> 80 kg), vi è stata tendenza ad un incremento dell’incidenza di innalzamento di LH e progesterone, ma non è stato osservato alcun effetto sull’esito clinico. Tuttavia, sulla base dell’esiguo numero di pazienti trattate finora, non si può escludere un qualche effetto. In caso di elevata risposta ovarica, sia come risultato di un’elevata esposizione al FSH nella fase follicolare iniziale o come risultato di un’elevata risposta ovarica, l’innalzamento prematuro di LH può avvenire prima del giorno 6 di stimolazione. L’inizio del trattamento con Orgalutran al giorno 5 può prevenire questi innalzamenti prematuri di LH senza compromettere i risultati clinici.
In studi controllati condotti con Orgalutran, usando un protocollo di trattamento lungo con un agonista del GnRH come riferimento, il trattamento con Orgalutran ha determinato una crescita follicolare più rapida durante i primi giorni di stimolazione, ma la coorte finale di follicoli in maturazione è risultata lievemente ridotta ed ha prodotto in media una quantità minore di estradiolo. Questo diverso comportamento di crescita follicolare richiede che gli aggiustamenti posologici di FSH siano basati su numero e dimensione dei follicoli in maturazione, piuttosto che sulla quantità di estradiolo in circolo.
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Dopo singola somministrazione sottocutanea di 0,25 mg, i livelli sierici di ganirelix aumentano rapidamente e raggiungono il picco (Cmax) di circa 15 ng/ml entro 1-2 ore (tmax). L’emivita di eliminazione (t½) è di circa 13 ore e la clearance di circa 2,4 l/h. L’escrezione avviene attraverso feci (circa il 75 %) e urine (circa il 22 %). La biodisponibilità di Orgalutran dopo somministrazione sottocutanea è del 91 % circa.
Dopo somministrazioni sottocutanee multiple di Orgalutran (un’iniezione al giorno) i parametri farmacocinetici sono simili a quelli misurati dopo somministrazione singola. Dopo dosi ripetute di 0,25 mg/die, livelli di steady-state di circa 0,6 ng/ml sono raggiunti in 2-3 giorni.
L’analisi della farmacocinetica indica un rapporto inversamente proporzionale tra peso corporeo e concentrazioni sieriche di Orgalutran.
Profilo dei metaboliti
Il più importante composto circolante nel plasma è il ganirelix. Ganirelix è anche il principale composto trovato nelle urine, mentre nelle feci sono presenti solo metaboliti. I metaboliti sono piccoli frammenti peptidici formatisi, per idrolisi enzimatica, dal ganirelix, in siti limitati. Il profilo dei metaboliti di Orgalutran nella specie umana è simile a quello riscontrato negli animali.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Studi sulla riproduzione condotti con ganirelix a dosi comprese tra 0,1 e 10 mcg/kg/die per via sottocutanea nel ratto e tra 0,1 e 50 mcg/kg/die per via sottocutanea nel coniglio hanno mostrato un aumentato riassorbimento dei feti nei gruppi trattati con la dose più alta. Non sono stati osservati effetti teratogeni.
Acido acetico;
Mannitolo;
Acqua per preparazioni iniettabili.
Il pH può essere aggiustato con sodio idrossido e acido acetico.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
2 anni.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Siringhe preriempite a perdere (vetro tipo I siliconizzato), contenenti 0,5 ml di soluzione acquosa sterile, pronta per l’uso, chiuse con pistone in gomma. Ciascuna siringa preriempita è provvista di un ago con cappuccio in gomma naturale.
Disponibile in astucci da 1 o 5 siringhe preriempite.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Controllare la siringa prima dell’uso. Usare solo siringhe contenenti soluzioni limpide, esenti da particelle e in confezionamento integro.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
N.V. Organon,
Kloosterstraat 6,
Postbus 20,
5340 BH Oss,
Paesi Bassi
EU/1/00/130/001, 1 siringa preriempita
034851016
EU/1/00/130/002, 5 siringhe preriempite
034851028
Data della prima autorizzazione: 17 maggio 2000
Data dell’ ultimo rinnovo: