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OXALIPLATINO EBEWE 5 MG/ML POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE.
Un flaconcino con polvere per soluzione per infusione contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.
Un mL di soluzione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.
Flaconcino da 50 mg: ogni flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 mL di solvente.
Flaconcino da 100 mg: ogni flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 mL di solvente.
Flaconcino da 150 mg: ogni flaconcino contiene 150 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 30 mL di solvente
Per un elenco completo degli eccipienti, vedi sezione 6.1.
Polvere per soluzione per infusione
Polvere bianca o bianco-sporco.
Oxaliplatino, in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato nel:
• Trattamento adiuvante del cancro del colon allo stadio III (C di Duke) dopo asportazione completa del tumore primario
• Trattamento del cancro colorettale metastatico
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Posologia
SOLO PER ADULTI
La dose raccomandata di oxaliplatino in ambito adiuvante è di 85 mg/m² somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi).
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m² somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane.
La posologia va aggiustata a seconda della tollerabilità (vedi sezione 4.4).
Oxaliplatino va somministrato sempre prima delle fluoropirimidine.
Oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 mL di soluzione di glucosio 5%, per avere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/mL; nella pratica clinica, 0,7 mg/mL è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².
Oxaliplatino era usato principalmente in regimi di combinazione a base di infusione continua di 5- fluorouracile. Per gli schemi di trattamento ogni 2 settimane, venivano impiegati regimi di 5- fluorouracile in bolo e in infusione endovenosa continua.
Popolazioni speciali
- Compromissione renale
Oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (vedi sezione 4.3).
In pazienti con compromissione renale di grado moderato, il trattamento può essere iniziato alla dose normalmente raccomandata (vedi sezione 4.4). Nella disfunzione renale lieve non sono necessari aggiustamenti posologici.
- Compromissione epatica
In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con vari gradi di compromissione epatica, la frequenza e la gravità delle affezioni epato-biliari sembravano essere correlata alla progressione della malattia e alla alterazione dei test di funzione epatica nelle condizioni basali. Nel corso dello sviluppo clinico non è stato eseguito alcuno specifico aggiustamento posologico per i pazienti con test di funzione epatica anormali.
- Pazienti anziani
Nessun aumento delle tossicità severe è stato osservato quando l’oxaliplatino era usato in monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile in pazienti ultrasessantacinquenni. Di conseguenza, nei pazienti anziani non è necessario alcuno specifico aggiustamento posologico.
Modalità di somministrazione
Oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.
La somministrazione dell’oxaliplatino non richiede iperidratazione.
Oxaliplatino diluito in 250-500 mL di soluzione di glucosio 5% per dare una concentrazione non minore di 0,2 mg/mL, deve essere infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in 2 - 6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5-fluorouracile.
In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.
La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato addestrato con conoscenze sui farmaci usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente, e in particolare quella del personale che li manipola, in accordo con la politica dell’ospedale. Essa richiede un’area riservata destinata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.
Istruzioni per l’uso
Vedi sezione 6.6.
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti
- Allattamento al seno
- Mielodepressione presente prima dell’inizio del primo ciclo, quale documentata da un numero di leucociti neutrofili <2 x 109/L e/o di piastrine <100 x 109/L.
- Neuropatia periferica sensitiva con compromissione funzionale, presente prima del primo ciclo.
- Funzione renale gravemente compromessa (creatinina clearance <30 mL/min)
Oxaliplatino deve essere impiegato soltanto in reparti specializzati in oncologia, e somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto.
A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale di grado moderato, la somministrazione va presa in considerazione dopo adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.
In tale situazione, la funzione renale deve essere accuratamente monitorata, e la posologia aggiustata in rapporto alla tossicità.
I pazienti con trascorsi di reazione allergica a composti del platino vanno monitorati per i sintomi allergici. In caso di reazione simil-anafilattica all’oxaliplatino, occorre sospendere immediatamente l’infusione e iniziare un appropriato trattamento sintomatico. La risomministrazione del farmaco è controindicata.
In caso di stravaso dell’oxaliplatino, l’infusione va immediatamente arrestata, e iniziato l’usuale trattamento sintomatico locale.
La tossicità neurologica dell’oxaliplatino va accuratamente monitorata, specialmente nel caso di cosomministrazione di altri farmaci con tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere eseguito prima di ogni somministrazione, e periodicamente in seguito.
Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringofaringea acuta (vedi sezione 4.8) durante o nelle 2 ore che seguono l’infusione, la durata della somministrazione successiva deve essere di 6 ore.
Se si verificano sintomi neurologici (parestesie, disestesie), l’aggiustamento raccomandato della posologia dell’oxaliplatino deve basarsi sulla durata e la gravità di tali sintomi, come di seguito indicato:
- Se i sintomi durano più di 7 giorni e sono fastidiosi, le dosi successive di oxaliplatino devono essere ridotte da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante).
- Se le parestesie senza compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, la posologia successiva dell’oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante).
- Se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, l’oxaliplatino deve essere sospeso.
- Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con l’oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa della terapia.
I pazienti devono essere informati della possibilità che i sintomi della neuropatia periferica sensitiva persistano anche dopo la fine del trattamento. Le parestesie localizzate di grado moderato o quelle che possono interferire con le attività funzionali possono persistere per periodi di tempo fino a 3 anni dopo la cessazione del trattamento adiuvante.
La tossicità gastrointestinale, che si manifesta con nausea e vomito, giustifica il trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedi sezione 4.8).
Diarrea/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale, specialmente quando l’oxaliplatino è combinato con il 5-flruorouracile. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite.
Se si verifica tossicità ematologica (leucociti neutrofili <1,5 x 109/L o piastrine <50 x 109/L), la somministrazione del successivo ciclo deve essere differita fino a quando i valori non siano tornati a livelli accettabili. Un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale dei globuli bianchi deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo.
I pazienti devono essere adeguatamente informati dei rischi, dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia, in modo che possano contattare urgentemente il proprio medico curante per un adeguato trattamento.
Se si verificano mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere differito fino a che queste non siano regredite al grado 1 o inferiore e/o fino a quando il numero di neutrofili non sia ≥1,5 x 109/L.
Per il trattamento combinato dell’oxaliplatino con il 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), si devono operare gli usuali aggiustamenti posologici per le tossicità associate al 5-fluorouracile.
Se riverificano una diarrea di grado 4, una neutropenia di grado 3-4 (leucociti neutrofili <1,0 x 109/L), una piastrinopenia di grado 3-4 (piastrine <50 x 109/L), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante), oltre alle necessarie riduzioni posologiche del 5-fluorouracile.
In caso di risultati anormali dei test di funzione epatica o di ipertensione portale che non siano evidentemente la conseguenza di metastasi epatiche, vanno presi in considerazione i rarissimi casi di vasculopatia epatica indotta da farmaci.
In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non-produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati polmonari all’esame radiografico, l’oxaliplatino deve essere sospeso fino a quando ulteriori indagini pneumologiche non escludano una polmonite interstiziale (vedi sezione 4.8).
Per l’uso nelle donne gravide, vedi sezione 4.6.
Effetti genotossici sono stati osservati con l’oxaliplatino negli studi preclinici. Pertanto, ai pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino si raccomanda di non avere figli durante il trattamento e nei successivi 6 mesi e di chiedere consigli, prima dell’inizio della terapia, sulla conservazione dello sperma, perché l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità che potrebbe essere irreversibile.
Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento con oxaliplatino, e devono usare un metodo efficace di contraccezione (vedi sezione 4.6).
Adeguate misure contraccettive devono essere prese durante la terapia dopo la sua cessazione, per 4 mesi nelle donne e per 6 negli uomini.
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Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non sono stati osservati cambiamenti nel livello di esposizione a quest’ultimo composto.
In vitro, non è stato osservato alcun significativo spostamento dell’oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche, da parte dei seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.
Fino ad oggi non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego nelle donne gravide.
Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, l’oxaliplatino è sconsigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive. L’uso dell’oxaliplatino deve essere preso in considerazione soltanto dopo avere debitamente informato la paziente del rischio per il feto, e averne ottenuto il consenso. Appropriate misure contraccettive devono essere prese durante e dopo la cessazione del trattamento per altri 4 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini.
L’escrezione nel latte non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.
L’oxaliplatino ha un effetto anti-fertilità (vedi sezione 4.4).
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità guidare veicoli e usare macchinari.
Tuttavia, aumentando il rischio di vertigini, nausea e vomito, e altri sintomi neurologici a carico dell’andatura e dell’equilibrio, l’oxaliplatino può avere una leggera o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I più frequenti effetti avversi dell’oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) erano quelli gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, piastrinopenia) e neurologici (neuropatia periferica sensoriale acuta o dovuta alla dose cumulativa somministrata). Complessivamente, questi eventi avversi erano più frequenti e severi con la combinazione dell’oxaliplatino con 5-FU/AF che con 5-FU/AF da soli.
Le frequenze riportate nella tabella che segue sono derivate dai trial clinici condotti in ambito metastatico e adiuvante (che hanno incluso 416 e 1.108 pazienti, rispettivamente nei bracci di trattamento con oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing.
In questa Tabella, le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, ≤1/10), non comuni (>1/1.000, ≤1/100), rari (>1/10.000, ≤1/1.000), molto rari (≤1/10.000), inclusi le segnalazioni isolate.
Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.
Tabella 1: Effetti avversi per classe di sistemi d’organo
| Classificazione sistemica organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari |
| Infezioni e | Infezioni | Neutropenia | | | |
| infestazioni | | febbrile/sepsi neutropenica (cioè, neutropenia di grado 3,4 e infezioni documentate)* | | | |
| Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, neutropenia, piastrinopenia * | | | Trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica | |
| Leucopenia, linfopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Allergia/reazione allergica ² | | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Anomalie della glicemia, ipopotassiemia, anomalie della natriemia | Disidratazione | Acidosi metabolica | | |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione, insonnia | Nervosismo | | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia periferica sensitiva, cefalea | Vertigini, | | Disartria | |
| Disturbo sensitivo | Neurite motoria, meningismo |
| Perversione del gusto |
| Patologie dell’occhio | | Congiuntivite, visione anormale | | Diminuzione transitoria dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo, neurite ottica | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Ototossicità | sordità | |
| Patologie vascolari | Epistassi | Emorragia, tromboflebite profonda, embolia polmonare, rettorragia | | | |
| Vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dolore toracico, singhiozzo | | Polmonite interstiziale, fibrosi polmonare ** | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosite, dolori addominali, stipsi | Dispepsia, reflusso gastroesofageo | Ileo, occlusione intestinale | Colite, inclusa diarrea da Clostridium difficile | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | Aumento di fosfatasi alcalina,incremento di bilirubina,incremento di LDH, incremento di enzimi epatici | | | | Sindrome da ostruzione dei sinusoidi epatici |
| (SGPT/ALT, SGOT/AST) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Patologie della pelle | Esfoliazione cutanea (cioè, sindrome mano-piede), eruzione eritematosa, aumentata sudorazione, patologia delle unghie | | | |
| Alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mal di schiena | Artralgie, dolori scheletrici | | | |
| Patologie renali e urinarie | | Disuria, anormale frequenza delle minzioni, aumento della creatinina, ematuria | | | Nefropatia tubulo-interstiziale acuta |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre ³, senso di affaticamento, astenia, dolore, incremento ponderale (in ambito adiuvante) | Calo ponderale (ambito metastatico) | | | |
| Reazioni nel sito di iniezione ¹ |
¹ Lo stravaso può provocare dolore e infiammazione locali, che possono essere severe e portare a complicanze, specialmente quando l’oxaliplatino è infuso in una vena periferica (vedi sezione 4.4).
² Reazioni allergiche comuni, quali eruzione cutanea (particolarmente orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, inclusi broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.
³ Molto comune la febbre, dovuta a infezione (con o senza neutropenia febbrile) o isolata e dovuta a un meccanismo immunologico.
* Vedi in dettaglio nella sezione che segue
** Vedi sezione 4.4.
Tossicità ematologica :
Tabella 2: incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m²ogni 2 settimane | Ambito metastatico | Ambito adiuvante |
| Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Piastrinopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Tossicità digestiva :
Tabella 3: incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m²ogni 2 settimane | Ambito metastatico | Ambito adiuvante |
| Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Nausea | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucosite/Stomatite | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Profilassi e/o trattamento con potenti farmaci antiemetici sono indicati.
Disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/vomito gravi, specialmente con la combinazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (vedi sezione 4.4). In casi isolati viene riportata pancreatite.
Sistema nervoso :
La tossicità dose-limitante dell’oxaliplatino è neurologica. Essa comporta una neuropatia periferica sensitiva caratterizzata da disestesie e/o parestesie degli arti, accompagnata o meno da crampi e spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi s verificano fin nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono nell’intervallo tra i cicli di trattamento, aumenta con il numero dei cicli.
La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale costituiscono indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per l’aggiustamento della posologia, o finanche per l’interruzione del trattamento (vedi sezione 4.4).
Questo disturbo funzionale include difficoltà nella esecuzione di movimenti delicati, ed è una possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio di sintomi persistenti è del 10% circa per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una di 1.020 mg/m² (12 cicli).
Nella maggioranza dei casi, segni e sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente quando il trattamento viene interrotto. In ambito adiuvante nel cancro del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento l’87% dei pazienti non hanno sintomi o questi sono lievi. Dopo un follow-up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentavano ancora parestesie localizzate di moderata intensità (2,3%) o in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali (vedi sezione 5.3). Esse cominciano entro alcune ore dalla somministrazione e spesso si verificano per esposizione al freddo. Si presentano come parestesie, disestesie o ipoestesie transitorie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si verifica nell’1 - 2% dei pazienti ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/senso di soffocamento, senza che siano evidenti segni oggettivi di distress respiratorio (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (non stridor o sibili). Sebbene in tali casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione contribuisce a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedi sezione 4.4). Tra gli altri sintomi a volte osservati vi sono spasmi muscolari della mandibola, spasmi-muscolari, contrazioni involontarie /mioclono, anormale coordinazione/deambulazione anormale/atassia/disturbi dell’equilibrio, stretta/senso di oppressione/fastidio/dolore alla gola o al torace. Inoltre, disfunzioni dei nervi cranici possono esservi associate o verificarsi sotto forma di eventi isolati, quali ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, descritta a volte come paralisi delle corde vocali, sensazione abnorme a carico della lingua o disartria, descritta talora come afasia, nevralgia trigeminale/dolore facciale/dolore oculare, ridotta acuità visiva, alterazioni del campo visivo.
Altri sintomi neurologici, come perdita dei riflessi osteotendinei e segno di Lhermitte, sono stati riportati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati descritti anche casi isolati di neurite ottica.
Reazioni allergiche :
Tabella 4: incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m²ogni 2 settimane | Ambito metastatico | Ambito adiuvante |
| Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Patologie epatobiliari :
Sono state descritte anche la sindrome da occlusione dei sinusoidi epatici, nota anche come malattia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche a essa correlate, tra cui peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.
Patologie renali ed urinarie :
È stata descritta una nefropatia acuta tubulo-interstiziale con esito in insufficienza renale acuta.
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Non si conoscono antidoti dell’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare una esacerbazione degli eventi avversi. Occorre iniziare il monitoraggio ematologico e somministrare un trattamento sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: Composti del platino, codice ATC: L01XA 03.
L’oxaliplatino è un farmaco antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti a base di platino in cui il platino è complessato con 1,2-diaminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato.
L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il cis-[ossalato(trans-1-1,2-DACH)platino].
L’oxaliplatino presenta un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antitumorale in vivo in vari sistemi di modelli di tumori, tra cui quelli del cancro colorettale umano. L’oxaliplatino mostra anche attività in vitro e in vivo in vari modelli resistenti al platino.
Un’azione citotossica sinergica è stata osservata in combinazione con 5-fluorouracile sia in vitro che in vivo.
Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare dei legami crociati intra- e inter-catene che portano a una interruzione della sintesi del DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali.
In pazienti con cancro colorettale metastatico, l’efficacia dell’oxaliplatino (85 mg/m², somministrato ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici:
- Nel trattamento di prima linea, uno studio comparativo a 2 bracci di Fase III (de Gramont, A et al., 2000) ha randomizzato 420 pazienti a 5-FU/AF solo (LV5FU2, n = 210) o alla combinazione di oxaliplatino con 5-FU (FOLFOX4, n = 210).
- In individui pretrattati, uno studio comparativo a 3 bracci di Fase III (Rothenberg, ML et al., 2003) ha randomizzato 821 pazienti refrattari a una combinazione di irinotecan (CPT-11) + 5- FU/AF a 5-FU/AF solo (LV5FU2, n = 275), a oxaliplatino in monoterapia (n = 275), o alla combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271).
- Infine, uno studio non controllato di Fase II (André, T et al., 1999) ha incluso pazienti refrattari al solo 5-FU/AF, che venivano trattati con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).
I due trial clinici randomizzati di terapia di prima linea (de Gramont, A et al) e in pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al.) hanno dimostrato un’incidenza di risposte significativamente maggiore, e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e un tempo alla progressione (TTP) più lunghi rispetto al trattamento con il solo 5-FU/AF. Nello studio di Rothenberg et al, eseguito in pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella sopravvivenza globale (OS) mediana tra la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF rispetto al solo 5-FU/AF non ha raggiunto la significatività statistica.
Tabella 5: Incidenza di risposte con FOLFOX4, rispetto a LV5FU2
| Incidenza di risposte, % (IC 95%) revisione radiologica indipendente, analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino in monoterapia |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) Valutazione della risposta ogni 8 settimane | 22 (16-27) | 49 (42-46) | NA* |
| P = 0,0001 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al, 2003) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 6 settimane | 0,7 (0,0-2,7) | 11,1 (7,6-15,5) | 1,1 (0,2-3,2) |
| P = 0,0001 |
| Pazienti pretrattati (André, T et al, 1999) (refrattari al 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 12 settimane | NA* | 23 (13-36) | NA* |
*NA: non applicabile.
Tabella 6: mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/Mediana del Tempo di progressione (TTP) - FOLFOX4 rispetto a LV5FU2
| PFS/TTP mediani,, Mesi (IC 95%) revisione radiologica indipendente, analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino in monoterapia |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al, 2000) (PFS) | 6,0 (5,5-6,5) | 8,2 (7,2-8,8) | NA* |
| Log-rank: P = 0,0003 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al, 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) | 2,6 (1,8-2,9) | 5,3 (4,7-6,1) | 2,1 (1,6-2,7) |
| Log-rank: P = 0,0001 |
| Pazienti pretrattati (André, T et al, 1999) (refrattari al 5-FU/AF) | NA* | 5,1 (3,1-5,7) | NA* |
*NA: non applicabile.
Tabella 7: Sopravvivenza mediana globale (OS) - FOLFOX4 rispetto a LV5FU2
| Mediana O S, mesi (IC 95%) analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino in monoterapia |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al, 2000) (PFS) | 14,7 | 16,2 | NA* |
| (13,0-18,2) | (14,7-18,2) |
| Log-rank: P = 0,12 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al, 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) | 8,8 | 9,9 | 8,1 |
| (7,3-9,3) | (9,1-10,5) | (7,2-8,7) |
| Log-rank: P = 0,09 | |
| Pazienti pretrattati (André, T et al, 1999) (refrattari al 5-FU/AF) | NA* | 10,8 | NA* |
| (9,3-12,8) |
*NA: non applicabile.
In pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003), che al basale erano sintomatici, una proporzione più elevata di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF hanno avuto un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia, rispetto a quelli trattati solo con 5-FU/AF (2,7% vs 14,6%, P = 0,0033).
In pazienti non pretrattati (de Gramont, A et al, 2000), non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento per qualsiasi dimensione della qualità di vita. Tuttavia, i punteggi della qualità di vita erano generalmente migliori nel braccio di controllo per quanto riguarda stato di salute globale e dolore, e peggiori nel braccio oxaliplatino per la nausea e il vomito. In ambito adiuvante, lo studio comparativo di Fase III MOSAIC ha inoltre randomizzato 2.246 pazienti (899 allo stadio II/B2 di Duke, e 1.347 allo stadio III/C di Duke) alla asportazione completa del tumore primario del colon o sotto 5-FU/AF solo [LV5FUD, n = 1.123 (B2/C = 448/675] o sotto la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF [FOLFOX4, n = 1.123 (B”/C = 451/672).
Tabella 8: Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per l’intera popolazione, nello studio MOSAIC
| Braccio di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (%) (IC 95%) | 73,3 | 78,7 |
| (70,6-75,6) | (76,2-81,1) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,76 |
| (0,64-0,29) |
| Log-rang test stratificato | P = 0,0008 |
* Follow-up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)
Lo studio ha dimostrato un significativo vantaggio complessivo, per quanto riguarda la sopravvivenza a 3 anni libera da malattia, della combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto al solo 5-FU/AF (LV5FA2).
Tabella 9: Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio di malattia, nello studio MOSAIC
| Stadio del paziente | Stadio II | Stadio III |
| (B2 di Duke) | (C di Duke) |
| Braccio di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (%) (IC 95%) | 84,3 | 87,4 | 65,8 | 72,8 |
| 80,9-87,7) | (84,3-90,5) | (62,1-69,5) | (69,4-76,2) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,79 | 0,75 |
| (0,57-1,09) | (0,62-0,90) |
| Log-rank test stratificato | P = 0,151 | P = 0,002 |
* Follow-up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti seguiti per almeno 3 anni)
Sopravvivenza globale (analisi ITT)
Al tempo dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario del trial MOSAIC, l’85,1% dei pazienti erano ancora vivi nel braccio FOLFOX4, rispetto all’83,8% in quello LV5FU2. Ciò si è tradotto in una riduzione globale del 10% del rischio di morte in favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto la significatività statistica (hazard ratio = 0,90). Le cifre erano, per FOLFOX4 e LV5FU2 rispettivamente, del 92,2% vs 92,4% nella sottopopolazione allo stadio II (B2 di Duke) (hazard ratio = 1,01) e dell’80,4% vs 78,1% in quella allo stadio III (C di Duke) (hazard ratio = 0,87).
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La farmacocinetica dei singoli composti attivi non è stata determinata. La farmacocinetica del platino ultrafiltrabile, che rappresenta una miscela di tutte specie di platino, sia attive che non attive, dopo un’infusione di 2 ore di 130 mg/m² di oxaliplatino ogni 3 settimane per 1-5 cicli, e di 85 mg/m² di oxaliplatino ogni 2 settimane per 1-3 cicli, è risultata come segue:
Tabella 10: Riassunto dei parametri farmacocinetici del platino stimati nell’ultrafiltrato dopo dosi multiple di oxaliplatino 85 mg/m²ogni 2 settimane o 130 mg/m²ogni 3 settimane
| Dose | Cmax | AUC0-48 | AUC | t½ alfa | t½ beta | t½ gamma | Vss | CL |
| | mcg/mL | Mcg·h/mL | Mcg·h/mL | h | h | h | L | L/h |
| 85 mg/m² | | | | | | | | |
| Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| DS | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m² | | | | | | | | |
| Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| DS | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
I valori medi di AUC0-48e Cmax erano determinati al ciclo 3 (85 mg/m²) o al ciclo 5 (130 mg/m²).
I valori medi di AUC, Vss, CL e CLR0-48 erano determinati al ciclo 1.
I valori medi di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL erano determinati mediante analisi non compartimentale.
T½ alfa, t½ beta e t½ gamma erano determinati mediante analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati).
Al termine di un’infusione di 2 h, nella circolazione sistemica è presente il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Il legame irreversibile con i globuli rossi e il plasma dà luogo a emivite in queste matrici che sono prossime al turnover naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Dopo somministrazione di 85 mg/m² ogni 2 settimane o di 130 mg/m² ogni 3 settimane non si osservava alcun accumulo nell’ultrafiltrato del plasma, e in questa matrice lo steady state era raggiunto al primo ciclo. La variabilità interindividuale e intraindividuale è generalmente bassa.
La biotrasformazione in vitro è considerata il risultato di una degradazione non-enzimatica, e ci sono segni di metabolismo dell’anello del diaminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.
Nei pazienti l’oxaliplatino subisce una estesa biotrasformazione, e alla fine di una infusione di 2 h nell’ultrafiltrato del plasma non era individuabile farmaco intatto. Numerosi prodotti citotossici di biotrasformazione, tra cui le specie di platino monocloro-, di cloro- e diidro-DACH, sono stati identificati nella circolazione sistemica, insieme a numerosi coniugati inattivi, a differenti distanze di tempo.
Il platino viene escreto principalmente nelle urine, con una clearance prevalente delle 48 h successive alla somministrazione.
Al giorno 5, circa il 54% della dose totale era recuperata nelle urine, e <3% nelle feci.
Nella compromissione renale si osservava una significativa riduzione della clearance da 17.6 ± 2,18 L/h a 9,95 ±1,91 L/h, insieme a un diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 L. L’effetto della grave compromissione renale sulla clearance del platino non è stato valutato.
Gli organi bersaglio identificati in specie non-cliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) negli studi di somministrazioni singole o multiple includevano midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. Le tossicità per gli organi bersaglio osservate negli animali sono in accordo con quelle prodotte da altri farmaci che contengono platino e danneggiano il DNA, farmaci citotossici usati nel trattamento di neoplasie maligne umane, ad eccezione degli effetti sul cuore. Effetti sul cuore erano osservabili solo nel cane e includevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare fatale. La cardiotossicità è considerata specifica del cane non soltanto perchè osservata solo nel cane, ma anche perchè dosi simili a quelle che nei cani provocano cardiotossicità letale (150 mg/m²) erano ben tollerate nell’uomo. Studi non-clinici con impiego di neuroni sensitivi di ratto indicano che i sintomi neurosensoriali acuti correlati all’oxaliplatino possono coinvolgere un’interazione con i canali del sodio voltaggio-dipendenti.
In sistemi di test su mammiferi l’oxaliplatino era mutageno e clastogeno e produceva tossicità embrionale e fetale. L’oxaliplatino è considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di carcinogenicità.
Lattosio monoidrato.
Il farmaco diluito non deve essere mischiato con altri medicamenti nella stessa sacca o linea di infusione. Come descritto nella sezione 6.6 sulle istruzioni per l’uso, l’oxaliplatino può essere co-somministrato con acido folinico attraverso una linea a Y.
- NON mischiare con farmaci o soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, preparati di acido folinico contenenti quale eccipiente tromotamolo, e sali di tromotamolo di altri farmaci. I farmaci o le soluzioni alcaline influenzeranno negativamente la stabilità dell’oxaliplatino (vedi sezione 6.6).
- NON diluire l’oxaliplatino con soluzione salina (fisiologica) o altre soluzioni contenenti ioni cloro (compresi i cloruri di calcio, potassio o sodio).
- NON mischiare con altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (per le istruzioni riguardanti la contemporanea somministrazione di acido folinico, vedi sezione 6.6).
- NON usare attrezzature per iniezione contenenti alluminio.
Farmaco come confezionato per la vendita:
4 anni
Soluzione concentrata ricostituita nel flacone originale:
La soluzione concentrata ricostituita deve essere diluita immediatamente.
Soluzione per infusione dopo diluizione:
Dopo diluizione con soluzione di glucosio 5% della soluzione ricostituita, la stabilità chimica e fisica del prodotto pronto per l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.
In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione del preparato pronto per l’uso sono nella responsabilità di chi lo utilizza, e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C.
Farmaco come confezionato per la vendita: Per la conservazioni di questo farmaco non è richiesta alcuna condizione particolare.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito e diluito, vedi sezione 6.3.
Flaconi di vetro tipo I con tappo di elastomero clorobutile.
Distribuiti in confezioni da 1 flaconcino contenente 50 mg o 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.
Flaconcini di vetro con /senza contenitore trasparente di plastica (ONKO SAFE).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Come per altri composti potenzialmente citotossici, va usata cautela quando si maneggiano e si preparano le soluzioni di oxaliplatino.
Istruzioni per la manipolazione:
La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte del personale infermieristico e medico richiede ogni precauzione per garantire la protezione di coloro che lo maneggiano e di chi li circonda.
La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato addestrato con conoscenze sui farmaci usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente, e in particolare quella del personale che li manipola, in accordo con la politica dell’ospedale. Essa richiede un’area riservata destinata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve essere fornito di materiali protettivi adatti, e in particolare di camici con le maniche, maschere di protezione, cuffie, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperte protettive per l’area di lavoro, contenitori e borse per la raccolta dei rifiuti.
Escrementi e vomito devono essere maneggiati con cura.
Le donne gravide deve essere avvertite di evitare di maneggiare agenti citotossici.
Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi opportunamente etichettati. Vedi sotto, alla sezione “Smaltimento”.
Se la polvere di oxaliplatino, la soluzione ricostituita o la soluzione di infusione dovessero venire a contatto con la pelle, lavare immediatamente con abbondante acqua.
Se la polvere di oxaliplatino, la soluzione ricostituita o la soluzione di infusione dovessero venire a contatto con le mucose, lavare immediatamente con abbondante acqua.
Speciali precauzioni per la somministrazione
- NON usare materiale per iniezioni contenente alluminio.
- NON somministrare non diluito.
- Quale diluente va usato unicamente glucosio soluzione per infusione al 5%.
- NON ricostituire o diluire per l’infusione con cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.
- NON Somministrare per via extravascolare.
- NON mischiare nella stessa sacca di infusione, né somministrare attraverso la stessa linea di infusione, con qualsiasi altro farmaco
- NON mischiare con farmaci o soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, preparati di acido folinico contenenti quale eccipiente tromotamolo, e sali di tromotamolo di altri farmaci. I farmaci o le soluzioni alcaline influenzeranno negativamente la stabilità dell’oxaliplatino
Istruzioni per l’uso con acido folinico (come folinato di calcio o disodio folinato)
L’infusione EV di 85 mg/m² di oxaliplatino in 250-500 mL di soluzione di glucosio 5% (50 mg/mL) viene somministrata, contemporaneamente a quella di acido folinico in soluzione di glucosio 5%, in 2-6 ore, usando una linea a Y posizionata immediatamente avanti al sito di infusione.
Questi due farmaci non devono essere combinati nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico non deve contenere quale eccipiente il tromotamolo, e va diluito usando soluzione isotonica di glucosio 5%, e mai soluzioni alcaline o cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.
Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile
L’oxaliplatino va sempre somministrato prima delle fluoropirimidine - cioè, per esempio, del 5-fluorouracile.
Dopo la somministrazione dell’oxaliplatino, sciacquare la linea e poi somministrare il 5- fluorouracile.
Per ulteriori informazioni sui farmaci combinati con l’oxaliplatino, si veda il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Qualsiasi soluzione ricostituita che mostri segni di precipitazione non deve essere usata e va distrutta con il dovuto rispetto delle norme di legge per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedi sotto).
Ricostituzione della polvere
- Per ricostituire la soluzione si deve usare acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione di glucosio 5% (50 mg/mL).
- Per un flacone da 50 mg: aggiungere 10 mL di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/mL
- Per un flacone da 100 mg: aggiungere 20 mL di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/mL
- Per un flacone da 150 mg: aggiungere 30 mL di solvente, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/mL
Ispezionare visivamente prima dell’uso. Vanno usate soltanto soluzioni limpide, prive di particelle.
Il farmaco va usato in una sola volta. Qualsiasi soluzione non usata va scartata (vedi la sezione “Smaltimento”).
Diluizione prima dell’infusione
Prelevare dal(i) flacone(i) la quantità necessaria di soluzione concentrata ricostituita, e diluirla quindi con 250-500 mL di una soluzione di glucosio 5%, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra non meno di 0,2 mg/mL e 0,7 mg/mL, range per il quale la stabilità chimica dell’oxaliplatino è stata dimostrata.
Somministrare per infusione EV.
Dopo diluizione in glucosio 5%, la stabilità fisica e chimica del preparato pronto per l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.
In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione del preparato pronto per l’uso sono nella responsabilità di chi lo utilizza, e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C.
Ispezionare visivamente prima dell’uso. Vanno usate soltanto soluzioni limpide prive di particelle.
NON USARE MAI, per la ricostituzione o la diluizione, soluzioni di cloruro di sodio.
La compatibilità delle soluzioni di Oxaliplatino per infusione con set di somministrazione a base di PVC è stata testata.
Infusione
La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione.
L’oxaliplatino diluito in 250-500 mL di una soluzione di glucosio 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/mL deve essere infusa in 2-6 ore in una vena periferica o in una linea venosa centrale. Quando l’oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione del 5-fluorouracile.
Smaltimento
I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
EBEWE Italia S.r.l.
Via Viggiano 90
00178 Roma
Oxaliplatino Ebewe 5 mg/mL polvere per soluzione per infusione
1 flaconcino in vetro da 50 mg. AIC n.:037876012/M
Oxaliplatino Ebewe 5 mg/mL polvere per soluzione per infusione
1 flaconcino in vetro da 100 mg. AIC n.: 037876024/M
Oxaliplatino Ebewe 5 mg/mL polvere per soluzione per infusione
1 flaconcino in vetro da 150 mg. AIC n.: 037876036/M
DELL’AUTORIZZAZIONE
Ottobre 2007