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OXALIPLATINO HOSPIRA
Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino.
10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino
20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino
40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione trasparente e incolore.
L’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) è indicato per il:
- trattamento adiuvante del tumore al colon stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario;
- trattamento del tumore colorettale metastatico.
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La preparazione delle soluzioni iniettabili di farmaci citotossici deve essere eseguita da personale specializzato appositamente formato che abbia conoscenza del prodotto medicinale, in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola i farmaci, conformemente alle direttive ospedaliere. È necessaria una zona riservata per tale scopo. In questi locali è vietato fumare, mangiare o bere (vedere paragrafo 6.6).
Posologia
RISERVATO AGLI ADULTI
La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è di 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi), per via endovenosa.
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del tumore colorettale metastatico è di 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane, per via endovenosa.
La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di oxaliplatino deve precedere sempre quella delle fluoropirimidine – ad es. 5-fluorouracile.
L’oxaliplatino è somministrato in infusione endovenosa della durata di 2-6 ore, in 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².
L’oxaliplatino è stato utilizzato prevalentemente in regimi di associazione con l’infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati dosaggi di 5-fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua.
Popolazioni speciali
-Soggetti con compromissione della funzione renale:
L’oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzione renale di grado severo (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con compromissione della funzione renale di grado lieve, il trattamento può iniziare con la dose normalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione della funzione renale di grado lieve.
-Soggetti con compromissione della funzione epatica:
Negli studi di fase I che includevano pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione epatica, la frequenza e la gravità delle malattie epatobiliari sembravano correlate al progredire della malattia e all’alterazione dei valori basali del test di funzionalità epatica. Durante lo sviluppo clinico, non è stato necessario alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale.
-Soggetti anziani:
Non si è osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato da solo o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza, non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.
Modo di somministrazione
L’oxaliplatino è somministrato per infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.
L’infusione di oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) così da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere effettuata o per via venosa periferica o per via venosa centrale per una durata di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5-fluorouracile.
In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
Istruzioni per l’uso:
L’oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso,. Per diluire la soluzione concentrata di soluzione per infusione, utilizzare solo glucosio 5% (vedere paragrafo 6.6).
L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti
- con anamnesi di ipersensibilità all’oxaliplatino o ai suoi eccipienti
- che stanno allattando al seno
- che presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata in condizioni basali da neutrofili < 2x109/l e/o conta piastrinica < 100x109/l
- che lamentano neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente al primo ciclo
- con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
L’uso di oxaliplatino deve essere riservato ai reparti specializzati di oncologia e la sua somministrazione deve avvenire sotto il controllo di un medico oncologo qualificato.
Per la limitata conoscenza sulla sicurezza d’uso in pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa, il trattamento deve essere valutato solo dopo attento esame del rapporto rischio/beneficio per il paziente. In questi casi, la funzionalità renale deve essere attentamente controllata e il dosaggio deve essere regolato in funzione della tossicità.
I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino devono essere tenuti sotto osservazione per l’eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di comparsa di manifestazioni di tipo anafilattico interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti è controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino.
In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.
La neurotossicità da oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nelle associazioni con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.
Nei pazienti che presentano disestesie faringolaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, la somministrazione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore.
In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:
- nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento successivo deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante);
- se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante);
- nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento deve essere interrotto;
- nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento, se ne può considerare la ripresa.
Il paziente deve essere informato del rischio di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie localizzate moderate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel caso di utilizzazione come adiuvante.
Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).
Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e di 5-fluorouracile.
In caso di tossicità ematologica (neutrofili < 1,5x109/l oppure piastrine < 50x109/l), ritardare il ciclo seguente di terapia fino al ritorno a valori accettabili. Eseguire un emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo.
I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucositi/stomatiti e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino/5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il proprio medico per un adeguato trattamento. Se si verificano mucositi/stomatiti con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che si ha un miglioramento delle mucositi/stomatiti che diventano di grado 1o meno e/o fino a che la conta dei neutrofili non sia ≥1,5 x109/l.
Nelle associazioni di oxaliplatino e di 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5-fluorouracile.
In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili < 1,0x109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine < 50x109/l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante), in aggiunta alla riduzione della dose di 5-fluorouracile.
In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale oppure la fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8).
In caso di valori della funzionalità epatica al di fuori della norma o di ipertensione portale, che chiaramente non dipendono dalle metastasi epatiche, è opportuno considerare i rari casi di malattie vascolari epatiche indotte dal farmaco.
Per l’utilizzo in gravidanza consultare il paragrafo 4.6.
Sono stati osservati effetti genotossici da oxaliplatino negli studi preclinici. I pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono quindi essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sua conclusione e di chiedere consigli sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento, perché l’oxaliplatino potrebbe manifestare effetti negativi sulla fertilità che potrebbero essere irreversibili.
Le donne non devono restare incinte nel corso del trattamento con oxaliplatino e devono usare efficaci metodi anticoncezionali (vedere paragrafo 4.6).
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Non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5-fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.
In vitro, non si è osservata nessuno spiazzamento significativo del legame proteico di oxaliplatino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel, e sodio valproato.
Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo. Ne consegue che l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottato efficaci metodi anticoncezionali.
L’uso di oxaliplatino deve essere valutato solo dopo attenta conoscenza da parte della paziente del rischio per il feto e solo dopo aver ottenuto il suo consenso.
Devono essere adottati appropriati metodi anticoncezionali durante e al termine del trattamento, nei 4 mesi successivi per le donne e nei 6 mesi successivi per gli uomini.
Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento al seno.
L’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di operare macchinari. Tuttavia, il trattamento con oxaliplatino implica un maggiore rischio di giramento di testa, nausea e vomito ed altri sintomi neurologici che influenzano l’andatura e l’equilibrio, e ciò può influenzare in maniera lieve o moderata la capacità di guida o di operare macchinari.
Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino somministrato in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) sono stati a livello gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), a livello ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi ). Nell’insieme, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’associazione oxaliplatino e 5-FU/FA piuttosto che per 5-FU/FA da soli.
Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici in cui l’oxaliplatino è stato utilizzato nel tumore colorettale metastatico e come adiuvante (che includono rispettivamente 416 e 1108 pazienti trattati con oxaliplatino+5-FU/FA) e da segnalazioni successive all’immissione in commercio.
In questa tabella le frequenze sono definite usando la convenzione seguente: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a ≤ 1/10), non comuni (> 1/1000 a < 1/100), rari (> 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000) non note (non quantificabili dai dati disponibili).
Maggiori dettagli sono forniti al termine della tabella.
| Eventi avversi per Classe di Organo e Sistema MedDRA | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari |
| Infezioni e infestazioni* | - Infezione | - Rinite - Infezione delle prime vie aeree - Sepsi neutropenica - Neutropenia febbrile | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico* | - Anemia - Neutropenia - Trombocitopenia - Leucopenia - Linfopenia | | | - Trombocitopenia autoimmune - Anemia emolitica |
| Disturbi del sistema immunitario* | -Allergia/reazione allergica+ | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | - Anoressia - Alterazioni della glicemia - Ipokalemia - Alterazioni dei livelli del sodio | - Disidratazione | - Acidosi metabolica | |
| Disordini psichiatrici | | - Depressione - Insonnia | - Nervosismo | |
| Patologie del sistema nervoso* | - Neuropatia sensoria periferica - Disturbi del sensorio - Disgeusia - Mal di testa | - Capogiri - Neurite motoria - Meningismo | | - Disartria |
| Patologie dell’occhio | - | - Congiuntivite - Disturbi visivi | | - Calo transitorio della acutezza visiva - Compromissione del campo visivo - Neurite ottica |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | - Ototossicità | - Sordità |
| Patologie vascolari | Epistassi | - Emorragia - Vampate - Trombosi venosa profonda - - Embolia polmonare | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | - Dispnea - Tosse | - Singhiozzi | | - Malattia polmonare insterstiziale -Fibrosi polmonare** |
| Patologie gastrointestinali* | - Nausea - Diarrea - Vomito - Stomatite/Mucosite - Dolore addominale - Costipazione | - Dispepsia -Reflusso gastroesofageo - Emorragia rettale | -Ileo paralitico - Ostruzione intestinale | - Colite, compresa la diarrea da Clostridum difficile |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | - Disordini cutanei - Alopecia | - Esfoliazione cutanea (ad es. Sindrome Mano e Piede) - Rash eritematoso - Rash - Iperidrosi - Alterazioni delle unghie | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | - Dolore alla schiena | - Artralgia - Dolore osseo | | |
| Patologie renali e urinarie | | - Disuria - Disordini della minzione - Ematuria | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | - Stanchezza - Febbre++ - Astenia - Dolore - Reazioni nel sito di iniezione+++ | | | |
| Esami diagnostici | - Aumento degli enzimi epatici - Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue - Aumento della bilirubina - Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue - Aumento del peso corporeo (trattamento adiuvante) | - Aumento della creatinina - Calo del peso corporeo (trattamento tumore metastatico) | | |
* Consultare la sezione dettagliata in basso.
** Consultare paragrafo 4.4
+ Frequenti reazioni allergiche come rash cutaneo (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche frequenti che comprendono broncospasmo, senso di oppressione al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.
++ Molto comune febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) oppure probabilmente correlata a meccanismi immunologici.
+++ Le reazioni segnalate nel sito di iniezione comprendono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può provocare dolore locale e infiammazione che possono essere di grado severo e causare complicanze compresa la necrosi, in particolare quando l’oxaliplatino è infuso in una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
Molto rare (≤ 1/10.000):
Sindrome ostruttiva epatica sinusoidale, anche nota come malattia epatica veno-occlusiva oppure manifestazioni patologiche correlate a tali alterazioni epatiche, compresa l’epatite peliosica, l’iperplasia degenerativa nodulare, la fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.
Patologie renali ed urinarie
Molto rare (≤ 1/10.000):
Nefropatia acuta tubulo-interstiziale che causa insufficienza renale acuta.
Tossicità ematologia:
Incidenza per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane | Gruppo metastasi | Gruppo adiuvante |
| | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Tossicità digestiva
Incidenza per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane | Gruppo metastasi | Gruppo adiuvante |
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Nausea | 69,9 | 8 | < 1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucositi/ Stomatiti | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
È indicata la profilassi e/o il trattamento con antiemetici potenti.
Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo-paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare dopo trattamento combinato di oxaliplatino e di 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.4).
Sistema nervoso:
La tossicità dose-limitante dell’oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano in oltre il 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.
La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale indicano, in funzione della durata dei sintomi, la necessità di modificare il dosaggio e/o addirittura di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione dei movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomatologia persistente è circa del 10% per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli).
Nella maggioranza dei casi, la sintomatologia neurologica migliora oppure si ha un recupero totale interrompendo il trattamento. Nel gruppo adiuvante del tumore del colon-retto, 6 mesi dopo il completamento del trattamento, l’87% dei pazienti non riportava alcun sintomatologia lieve. Nei controlli fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti lamentavano o parestesie localizzate persistenti di lieve intensità (2,3%) oppure parestesie che potevono interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state riportate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni insorgono entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Normalmente si possono manifestare come parestesie transitorie, disestesia e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1-2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (senza cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento della durata dell’infusione facilita la riduzione dell’incidenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.4). Gli altri sintomi riportati occasionalmente comprendono spasmi della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni involontarie muscolari/contrazione muscolare brusca/mioclono, coordinamento anomalo/andatura anomala/atassia/disturbi del portamento, costrizione alla gola o al torace/pressione/fastidio/dolore. In aggiunta, possono essere associate disfunzioni ai nervi cranici oppure manifestarsi come eventi isolati come ptosi, diplopia, afonia/disfonia, stridore della voce, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala alla lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, ridotta acutezza visiva, disturbi del campo visivo.
Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.
Reazioni allergiche:
Incidenza per paziente (%), e per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane | Gruppo metastasi | Gruppo Adiuvante |
| Tutti i gradi | Tutti i gradi | Gr 3 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | < 1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
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Non esistono antidoti noti contro l’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e iniziare un trattamento sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: altri agenti antineoplastici, composti del platino.
Codice ATC: L01XA 03
L’oxaliplatino è un farmaco antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato.
L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il Cis-[ossalato (trans-1-1,2-DACH) platino].
L’oxaliplatino presenta un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. L’oxaliplatino dimostra attività, in vivo e in vitro, anche in vari modelli resistenti al cisplatino.
In vivo e in vitro è stata messa in evidenza un’azione citotossica sinergica con il 5-fluorouracile.
Gli studi sul meccanismo d’azione dell’oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare dei legami crociati intra- e inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente attività citotossica e antitumorale.
In pazienti con tumore colorettale metastatico, l’efficacia dell’oxaliplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con il 5-fluorouracile/acido folinico è riportata in tre studi clinici:
- nel trattamento di prima linea, lo studio comparativo di due braccia di fase III, EFC2962, ha randomizzato i pazienti in due gruppi di trattamento: 5-fluorouracile/acido folinico da soli (LV5FU2, N=210) oppure l’associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=210).
- In pazienti pretrattati, lo studio comparativo di 3 braccia EFC4584, in cui i pazienti refrattari all’associazione irinotecan (CT-11) + 5-fluorouracile/acido folinico sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento: 5-fluorouracile/acido folinico (LV5FU2, N=275), oxaliplatino come singolo agente (N=275), o oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=271).
- Infine, lo studio di fase II non controllato EFC2964, ha incluso pazienti refrattari al 5-fluorouracile/acido folinico da soli, che sono stati trattati con oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=57).
I due studi clinici randomizzati, EFC2962 terapia di prima linea e EFC4584 pazienti pretrattati, hanno dimostrato una percentuale di risposta significativamente più alta e un prolungamento del rapporto sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) rispetto al trattamento con 5-fluorouracile/acido folinico da soli. Nello studio EFC4584 effettuato nei pazienti pretrattati refrattari, la differenza in termini di sopravvivenza mediana totale (OS) rispetto all’oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA non è risultata statisticamente significativa.
Percentuale di risposta di FOLFOX4 rispetto a LV5FU2
| Percentuale di risposta % (95%CI) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino |
| Analisi ITT- Esame radiologico indipendente | | | Agente singolo |
| Trattamento di prima linea | 22 | 49 | NA* |
| EFC4584 | (16-27) | (42-46) | |
| Valutazione della risposta ogni 8 settimane | Valore di P=0,0001 |
| Pazienti pretrattati | | | |
| EFC4584 | 0,7 | 11,1 | 1,1 |
| (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) | (0,0-2,7) | (7,6-15,5) | (0,2-3,2) |
| Valutazione della risposta ogni 6 settimane | Valore di P<0,0001 |
| Pazienti pretrattati | | | |
| EFC2964 | NA* | 23 | NA* |
| (refrattari a 5-FU/FA) | | (13-36) | |
| Valutazione della risposta ogni 12 settimane | | | |
NA: Non Applicabile
Mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS)/Mediana del tempo di progressione (TTP)
FOLFOX4 rispetto a LV5FU2
| Mediana PFS/TTP Mesi (95% CI) Analisi ITT Esame radiologico indipendente | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino / Agente singolo |
| Trattamento di prima linea | 6,0 | 8,2 | NA* |
| EFC2962 (PFS) | (5,5-6,5) | (7,2-8,8) | |
| Grado Log del valore di P=0,0003 |
| Pazienti pretrattati | | | |
| EFC4584 (TTP) | 2,6 | 5,3 | 2,1 |
| (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) | (1,8-2,9) | (4,7-6,1) | (1,6-2,7) |
| | Grado rank del valore di P<0,0001 |
| Pazienti pretrattati | | | |
| EFC2964 | NA* | 5,1 | NA* |
| (refrattari a 5-FU/FA) | | (3,1-5,7) | |
NA: Non Applicabile
Sopravvivenza totale mediana (OS) in FOLFOX4 rispetto a LV5FU2
| Mediana OS, Mesi (95% CI) Analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Agente singolo |
| Trattamento di prima linea - EFC2962 | 14,7 - (13,0-18,2) | 16,2 - (14,7-18,2) | NA* |
| Grado Log del valore di P=0,12 |
| (Pazienti pretrattati)- EFC4584 - (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) | 8,8 - (7,3-9,3) | 9,9 - (9,1-10,5) | 8,1 - (7,2-8,7) |
| Grado Log del valore di P=0,09 |
| (Pazienti pretrattati) - EFC2964 - (refrattari a 5-FU/FA) | NA* | 10,8 - (9,3-12,8) | NA* |
NA: Non Applicabile
Nei pazienti pretrattati (EFC4584), che erano sintomatici ai valori basali, una proporzione maggiore di quelli trattati con oxaliplatino/5-fluorouracile/acido folinico riportava un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile/acido folinico da soli (27,7% verso 14,6% p=0.0033).
Nei pazienti non protrattati (EFC2962), non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono risultati generalmente migliori nel braccio di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e sono risultati peggiori nel gruppo di oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.
Nell’utilizzo come adiuvante, in uno studio comparativo di fase III (EFC3313), lo studio MOSAIC, 2246 pazienti (899 allo stadio II /Duke B2 e 1347 allo stadio III/Duke C ) sono stati randomizzati per completare ulteriormente la resezione di un tumore primario del colon per ricevere 5-FU/FA da soli (LV5FU2) o in combinazione con oxaliplatino (FOLFOX4).
EFC3313 sopravvivenza a 3 anni liberi da malattia (Analisi ITT)* per l’intera popolazione
| Braccio trattato | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Percentuale di sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni (95% CI) | 73,3 - (70,6-75,9) | 78,7 - (76,2-81,1) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,76 - (0,64-0,89) |
| Grado Log test stratificato | P = 0,0008 |
* mediana del follow up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati controllati per almeno 3 anni)
Lo studio ha dimostrato nell’insieme un significativo vantaggio della sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni per l’associazione oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4) rispetto a 5-FU/FA da soli (LV5FU2).
EFC3313 sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni (Analisi ITT)* a seconda dello stadio della malattia
| Stadiazione del paziente | Stadio II (B2 di Duke) | Stadio III C di Duke |
| Braccio di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Percentuale di sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni (95% CI) | 84,3 - (80,9-87,7) | 87,4 - (84,3-90,5) | 65,8 - (62,2-69,5) | 72,8 - (69,4-76,2) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,79 - (0,57-1,09) | 0,75 - (0,62-0,90) |
| Test grado Log | P = 0,151 | P = 0,002 |
* mediana di controllo 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)
Sopravvivenza totale (Analisi ITT):
Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che rappresentava l’endopoint principale dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora vivo nel braccio FOLFOX4 rispetto all’83,8% del braccio LV5FU2. Questo si è tradotto in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% in favore di FOLFOX4 che non raggiunge la significatività statistica (rapporto di rischio = 0,90). Le percentuali per FOLFOX4 e LV5FU2 erano rispettivamente 92,2% verso 92,4% per la sottopopolazione con tumore allo stadio II (B2 di Duke) (rapporto di rischio = 1,01) e 80,4% rispetto a 78,1% per la sottopopolazione con tumore allo stadio III (C di Duke) (rapporto di rischio = 0,87).
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Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei singoli principi attivi.
Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m² di oxaliplatino, ripetuta ogni 3 settimane per 1-5 cicli e di 85 mg/m² di oxaliplatino, ripetuta ogni 2 settimane per 1-3 cicli:
Riassunto dei parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile per dosi multiple di 85 mg/m² di oxaliplatino ogni 2 settimane che di 130 mg/m² ogni 3 settimane
| Dose | Cmax | AUC0-48 | AUC | t½α | t ½β | t½γ | Vss | CL |
| | mcg/ml | mcg.h/ml | mcg.h/ml | h | h | h | L | L/h |
| 85 mg/m² | | | | | | | | |
| Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| DS | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m² | | | | | | | | |
| Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| DS | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Le medie dei valori dell’AUC0-48, e Cmax sono state determinate al Ciclo 3 (85 mg/m²) o al Ciclo 5 (130 mg/m²).
La media dei valori di AUC, Vss, CL, e CLR0-48 sono state determinate al Ciclo 1.
I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati mediante analisi non compartimentale.
t½ α, t ½ β, e t½ γ, sono stati determinati mediante analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati).
Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con i globuli rossi ed il plasma determina in questi ambienti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo stato stazionario è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- intra-individuale è in genere bassa.
In vitro, si ritiene che i metaboliti derivino da una degradazione non enzimatica e non si osserva nessuna biotrasformazione dell’anello diaminocicloesanico (DACH), tramite il citocromo P450.
Nei pazienti, l’oxaliplatino è soggetto ad un’estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia di farmaco immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati parecchi prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo-DACH platino insieme, nei successivi prelievi, a coniugati inattivi.
Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione.
Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.
È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6±2, 18 l/h a 9,95±1,91 l/h nei soggetti con insufficienza renale, associata ad una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330±40,9 a 241±36,1 litri. Non è stato studiato l’effetto sulla clearance del platino nei soggetti con compromissione della funzione renale di grado severo.
Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, sono stati: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e tossici per il DNA, farmaci citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perchè è stata osservata solo nel cane, ma anche perchè dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con l’oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na+ voltaggio dipendenti.
In sistemi di test sui mammiferi, l’oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L’oxaliplatino è considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.
Acqua per preparazioni iniettabili
Acido tartarico
Idrossido di sodio (per correggere il pH)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli elencati nelparagrafo 6.6. L’oxaliplatino può essere somministrato insieme ad acido folinico (FA) attraverso la linea infusionale a Y.
- NON miscelare con medicinali o con soluzioni alcaline né in particolare con preparazioni di 5-fluorouracile, preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente né con altri principi attivi a base di sali di trometamolo. I medicinali o le soluzioni alcaline hanno effetti negativi sulla stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).
- NON diluire l’oxaliplatino con soluzione salina o con altre soluzioni contenenti ioni cloruro (compreso cloruro di calcio, di potassio e di sodio).
- NON utilizzare materiali contenenti alluminio per la somministrazione.
- NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca o linea per infusione (vedere paragrafo 6.6 per verificare le istruzioni relative alla somministrazione simultanea con l’acido folinico).
Prodotto medicinale confezionato per la vendita: 18 mesi
Ispezionare visivamente prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni trasparenti senza particelle.
Dopo diluizione in glucosio 5%, la stabilità chimico e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a +2°-+8°C e per 6 ore a +25°C.
Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.
Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore compreso a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.
Conservare al di sotto dei 25°C.
Prodotto medicinale confezionato per la vendita:
conservare il flacone nella sua confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare.
Per le modalità di conservazione dopo del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.
1 flaconcino contenente 10 ml di concentrato (flaconi di vetro trasparenti Tipo I o flaconi Onco-Tain) con chiusura elastomera e cappuccio flip-off.
1 flaconcino contenente 20 ml di concentrato (flaconi di vetro trasparenti Tipo I o flaconi Onco-Tain) con chiusura elastomera e cappuccio flip-off.
1 flaconcino contenente 40 ml di concentrato (flaconi di vetro trasparenti Tipo I o flaconi Onco-Tain) con chiusura elastomera e cappuccio flip-off.
Confezionamento: 1 flaconcino per confezione. E’ possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Come per ogni agente potenzialmente tossico, la preparazione delle soluzioni di oxaliplatino devono essere manipolate e approntate con attenzione.
La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte del personale medico o paramedico richiede particolari precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente in cui lavora.
La preparazione di soluzioni iniettabili di farmaci citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione conformemente alle direttive dell’ospedale. Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione dell’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.
Le feci e il vomito devono essere maneggiati con attenzione.
Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare i farmaci citotossici.
Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni di cui sopra e deve essere manipolato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e appropriatamente etichettati. Consultare il paragrafo “Smaltimento dei rifiuti”
In caso di contatto accidentale della cute con la soluzione concentrata di oxaliplatino o con la soluzione per infusione, sciacquarla immediatamente e accuratamente con acqua.
In caso di contatto accidentale delle mucose con la soluzione concentrata di oxaliplatino o con la soluzione per infusione, sciacquarla immediatamente e accuratamente con acqua.
Speciali precauzioni per la somministrazione
- NON utilizzare materiale per iniezione contenente alluminio.
- NON somministrare il prodotto non diluito.
- Usare solo solventi costituiti da soluzioni per infusione di glucosio al 5%. NON diluire per l’infusione impiegando soluzioni contenenti sodio cloruro o altre soluzioni contenenti cloruri.
- NON miscelare insieme ad altri farmaci nella stessa sacca di infusione e non somministrare contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione.
- NON miscelare con soluzioni alcaline o con farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, acido folinico contenente l’eccipiente trometamolo, né con altri farmaci a base di sali di trometamolo. I farmaci o le soluzioni alcaline hanno un effetto negativo sulla stabilità dell’oxaliplatino.
Istruzioni per l’uso con acido folinico (FA) (come folinato di calcio o folinato disodico)
L’oxaliplatino 85 mg/m² per infusione endovenosa in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% viene somministrato contestualmente all’infusione endovenosa di acido folinico (FA) in soluzione glucosata 5%, in 2-6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di iniezione.
Questi due prodotti medicinali non devono essere messi insieme nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico (FA) non deve contenere tra gli eccipienti trometamolo e deve essere diluito solo in soluzioni isotoniche di glucosio 5%, e mai in soluzioni alcaline né in soluzioni contenenti sodio cloruro né in soluzioni contenenti cloruri.
Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile (5-FU)
L’oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine – ad esempio 5-fluorouracile. Dopo la somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e solo successivamente somministrare 5-fluorouracile.
Per informazioni aggiuntive sui medicinali impiegati in associazione a oxaliplatino, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
Concentrato per soluzione per infusione
Esaminare visivamente la soluzione prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle visibili. Il medicinale è da usarsi una sola volta. Tutte le soluzioni di concentrato non utilizzate devono essere eliminate.
Diluizione per l’infusione endovenosa
Prelevare dal(i) flaconcino(i) la quantità richiesta di soluzione concentrata e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. L’intervallo di concentrazione entro il quale è stata dimostrata la stabilità chimico fisica dell’oxaliplatino è compreso tra 0,2 mg/ml e 1,3 mg/ml.
Somministrare per infusione endovenosa.
A seguito della diluizioni in glucosio al 5%, la stabilità chimico e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore tra 2°C e 8°C e per 6 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il preparato per l’infusione deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8° C, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi
Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle visibili.
Il medicinale è da usarsi una sola volta. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Per la diluizione del concentrato NON utilizzare mai soluzioni di sodio cloruro né soluzioni contenenti cloruri.
La compatibilità dell’oxaliplatino in soluzione per infusione è stata valutata mediante set di somministrazione rappresentativi, a base di PVC.
Infusione
La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.
L’oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% così da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso o per via venosa periferica, o per via venosa centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando l’oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione dell’oxaliplatino deve precedere quella del 5-fluorouracile.
Smaltimento dei rifiuti
I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti tossici pericolosi.
Hospira Italia s.r.l.
Via Orazio, 20/22
80122 Napoli
038094013/M - 5 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 10 ml
038094025/M - 5 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 20 ml
038094037/M 5 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 40 ml
01/2008
04/09