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OXALIPLATINO RATIOPHARM 5 MG/ML POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ciascun flaconcino di polvere liofilizzata contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.
Ciascun ml della soluzione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.
Flaconcino da 50 mg: ciascun flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 10 ml di solvente.
Flaconcino da 100 mg: ciascun flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 20 ml di solvente.
Flaconcino da 150 mg: ciascun flaconcino contiene 150 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 30 ml di solvente.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione
Polvere bianca o biancastra.
L’oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e con l’acido folinico (AF) è indicato nel:
• trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III (stadio C secondo Duke) dopo resezione completa del tumore primitivo
• trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico.
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Posologia
SOLO PER ADULTI
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane.
Il dosaggio da somministrare va comunque modificato secondo la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4 ).
L’oxaliplatino va sempre somministrato prima delle fluoropirimidine.
L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa in un intervallo di tempo di 2 – 6 ore, in 250 - 500 ml di soluzione glucosata al 5% da somministrare in una concentrazione compresa tra 0.2 mg/ml e 0.70 mg/ml; 0.70 mg/ml è la massima concentrazione nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².
L’oxaliplatino è stato usato principalmente in infusione continua nei regimi terapeutici a base di 5 fluoruracile. Per lo schema terapeutico bisettimanale, sono stati impiegati regimi di trattamento a base di 5-fluorouracile in bolo e in infusione continua.
Popolazioni speciali
- Compromissione renale
L’oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con compromissione renale moderata, il trattamento può essere iniziato alla dose usualmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non c’è necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve disfunzione renale.
- Insufficienza epatica
In uno studio di fase I che includeva pazienti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari si sono dimostrate correlate alla progressione della malattia e all’alterazione dei test di funzionalità epatica in condizioni basali. Durante lo sviluppo clinico, non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione dei test di funzionalità epatica.
- Pazienti anziani
Non si è osservato alcun aumento nella comparsa di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato impiegato come unico farmaco o in associazione con il 5-fluorouracile nei pazienti con età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti anziani.
Metodo di somministrazione
L’oxaliplatino viene somministrato mediante infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.
L’oxaliplatino, diluito in 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, va infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in un arco di tempo di 2 - 6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella del 5-fluorouracile.
In caso di stravaso, la somministrazione va immediatamente interrotta.
La preparazione di soluzioni iniettabili a base di agenti citotossici va eseguita da personale specializzato appositamente addestrato, in possesso di conoscenze sui medicinali in uso e deve avvenire in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente ed in particolare la protezione del personale che maneggia tali prodotti, secondo le disposizioni dell’ospedale. È necessario svolgere l’operazione in un’area riservata a questo scopo. In quest’area è vietato fumare, bere e mangiare.
Istruzioni per l’uso:
Vedere il paragrafo 6.6.
- Ipersensibilità al principio attivo o a qualcuno degli altri eccipienti
- Allattamento
- Mielosoppressione antecedente l’inizio della terapia, evidenziata in condizioni basali da neutrofili
<2x109/l e/o conta piastrinica <100x109/l
- Neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente l’inizio della terapia
- Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)
L’oxaliplatino va impiegato solo nei reparti specialistici di oncologia e va somministrato sotto il controllo di un medico esperto.
A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la somministrazione va presa in considerazione solo dopo adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.
In questa situazione, la funzione renale va strettamente monitorata e la dose va modificata a seconda della tossicità.
I pazienti con una storia di reazioni allergiche ai composti del platino, vanno monitorati al fine di riconoscere i sintomi di un’allergia. Nel caso di una reazione simil-anafilattica all’oxaliplatino, l’infusione va immediatamente interrotta e va iniziato un adeguato trattamento sintomatico. È controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino.
In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione va immediatamente interrotta e va iniziato il trattamento sintomatico locale di routine.
La tossicità neurologica dell’oxaliplatino va attentamente monitorata, specialmente quando viene somministrato assieme ad altri farmaci con tossicità neurologica specifica. Va condotto un esame neurologico prima di ciascuna somministrazione e, successivamente, a intervalli regolari.
Nei pazienti che sviluppano una disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore successive all’infusione della durata di 2 ore, l’infusione successiva di oxaliplatino va somministrata in 6 ore.
Se compaiono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose di oxaliplatino, basati sulla durata e sulla gravità dei sintomi stessi:
- Se i sintomi durano più a lungo di sette giorni e si rivelano preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) e a 75 mg/m²: (come adiuvante).
- Se le parestesie, senza compromissione funzionale, persistono fino al ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m² (come adiuvante).
- Se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino va interrotto.
- Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia.
I pazienti vanno informati sulla possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensitiva periferica dopo la conclusione del trattamento. Parestesie localizzate di grado moderato o che possono interferire con le attività funzionali, possono persistere fino a 3 anni dopo la conclusione del trattamento adiuvante.
La tossicità gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica la profilassi o il trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.8).
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l’oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile. In casi isolati, è stata riportata la comparsa di pancreatite.
Se compare tossicità ematologica (neutrofili < 1,5 x 109/l o piastrine < 50 x 109/l), la somministrazione del ciclo successivo di terapia va posticipata, fino a quando i valori ematologici non rientrino nei livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo, va effettuato un esame emocromo citometrico completo con formula leucocitaria.
I pazienti vanno adeguatamente informati sul rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo che possano rivolgersi immediatamente al proprio medico curante per un’appropriata gestione di questi problemi.
Se compare mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo va rinviato fino a che la mucosite/stomatite non regredisca al grado 1 e/o fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunga il valore ≥ 1.5 x 109/l.
Per l’oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (con o senza l’acido folinico), vanno applicati gli abituali aggiustamenti posologici in caso di tossicità da 5-fluorouracile.
Alla comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3-4 (neutrofili < 1,0 x 109/l), di trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine < 50 x 109/l), la dose di oxaliplatino va ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m² (come adiuvante), insieme alle riduzioni di dose richieste per il 5-fluorouracile.
In caso di risultati anomali dei test di funzionalità epatica o di ipertensione portale non dovuta alle metastasi epatiche, si consideri la possibilità che si manifestino, molto raramente, casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti.
Nel caso di comparsa di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari all’esame radiologico, l’oxaliplatino va sospeso fino a quando ulteriori indagini polmonari non escludano la presenza di una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).
Per l’uso in donne in gravidanza si veda il paragrafo 4.6.
In studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino. Per questa ragione i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino vengono avvisati di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione e vengono invitati ad informarsi circa la conservazione dello sperma prima di sottoporsi al trattamento, dato che l’oxaliplatino può causare un’infertilità potenzialmente irreversibile.
Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono far uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).
Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi (per le donne) e 6 mesi (per gli uomini) dopo la sua sospensione.
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Nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna alterazione nel livello di esposizione al 5-fluorouracile.
In vitro, non è stato osservato alcun significativo spiazzamento dell’oxaliplatino dal legame con le proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.
A tutt’oggi non sono disponibili dati riguardanti la sicurezza d’uso in donne in gravidanza. Nell’ambito degli studi condotti sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, si sconsiglia di usare oxaliplatino durante la gravidanza ed in donne potenzialmente fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi. L’impiego dell’oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo dopo aver adeguatamente avvisato la paziente circa il rischio per il feto e solo con il consenso della paziente stessa.
Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo la sua sospensione.
L’escrezione con il latte materno non è stata studiata. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.
L’oxaliplatino può causare infertilità (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.
Dato che il trattamento a base di oxaliplatino comporta un aumento del rischio di vertigini, nausea e vomito e di altri sintomi neurologici a carico dell’andatura e dell’equilibrio è comunque possibile che la capacità di guidare e di utilizzare macchinari venga lievemente o moderatamente influenzata.
Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia sensitiva periferica acuta e legata ad accumulo della dose).
Complessivamente, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi quando è stato associato l’oxaliplatino con il 5-FU/AF, rispetto a quelli osservati con il solo 5-FU/AF.
Le frequenze degli eventi avversi riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici sul trattamento della malattia metastatica e come adiuvante (includendo 416 e 1108 pazienti, rispettivamente, nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing.
Le frequenze riportate nella tabella vengono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, ≤ 1/10), non comune (> 1/1000, ≤ 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000) comprese segnalazioni isolate.
Dopo la tabella, vengono riportati ulteriori dettagli.
Tabella 1: Effetti avversi secondo la classe sistemico-organica
| Classe sistemico-organica | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Infezioni e infestazioni | Infezione | Neutropenia febbrile/sepsi neutropenica (ad es. neutropenia di grado 3,4 ed infezioni documentate)*; rinite, infezione delle vie respiratorie | | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, neutropenia, trombocitopenia*; leucopenia, linfopenia* | | | Trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Allergia/reazione allergica² | | | | |
| Disordini del metabolismo e della nutrizione | Anoressia; alterazioni della glicemia, ipokalemia, alterazioni della natriemia | Disidratazione | Acidosi metabolica | | |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione, insonnia | nervosismo | | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica, cefalea; disturbi del sensorio; alterazione del gusto | Capogiri, neurite motoria, meningismo | | Disartria | |
| Patologie dell’occhio | | Congiuntivite, visione anormale | | Diminuzione transitoria dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo; neurite ottica | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Ototossicità | Sordità | |
| Patologie vascolari | Epistassi | Emorragie, tromboflebiti profonde, embolia polmonare, emorragia rettale, vampate | | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dolore al torace, singhiozzo | | Infezione polmonare interstiziale, fibrosi polmonare** | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stipsi | Dispepsia, reflusso gastroesofageo | Ileo, ostruzione intestinale | Colite, compresa la diarrea da Clostridium difficile | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | Aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, aumento dei valori LDH, aumento degli enzimi epatici (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) | | | | Sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alterazioni cutanee, alopecia | Esfoliazione cutanea (per es. sindrome mani e piedi), rash eritematoso, aumento della sudorazione, disordini ungueali | | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Lombalgia | Artralgia, dolore osseo | | | |
| Patologie renali e urinarie | | Disuria, anomala frequenza della minzione, aumento della creatinina, ematuria | | | Nefropatia acuta tubulo-interstiziale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre³, affaticamento, astenia, dolore, aumento di peso (come adiuvante); reazioni al sito dell’iniezione¹ | Perdita di peso (nel trattamento della malattia metastatica) | | | |
¹ Lo stravaso può dar luogo a dolore e infiammazione locale, che possono essere gravi e portare a complicanze, soprattutto quando l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4 ).
² Reazioni allergiche comuni, quali un’eruzione cutanea (in particolare l’orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, che comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico
³ Febbre molto comune, sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o febbre isolata da meccanismo immunologico.
* Vedere il paragrafo dettagliato sotto.
** Vedere il paragrafo 4.4.
Tossicità ematologica
Tabella 2: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane | Malattia metastatica | Come adiuvante |
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Anemia | 82,2 | 3 | < 1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | < 1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Tossicità digestiva
Tabella 3: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane | Malattia metastatica | Come adiuvante |
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Nausea | 69,9 | 8 | < 1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucosite/Stomatite | 39,9 | 4 | < 1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con farmaci antiemetici potenti.
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l’oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.4). In casi isolati, è stata riportata la comparsa di pancreatite.
Sistema nervoso:
La tossicità dose-limitante dell’oxaliplatino è neurologica. Consiste in una neuropatia sensitiva periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenate dal freddo.
Questi sintomi compaiono in una percentuale di pazienti trattati che va fino al 95 %. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli somministrati.
La comparsa di dolore e/o di disordini funzionali necessitano, a seconda della durata dei sintomi, un aggiustamento della dose o addirittura l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tali disordini funzionali comprendono difficoltà ad eseguire movimenti fini e sono la possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa del 10 %, mentre è circa del 20 % per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli).
Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente alla sospensione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano lievi o assenti. Dopo un periodo di follow-up fino a 3 anni, circa il 3 % dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3 %) o parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3 ). Queste iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso compaiono con l’esposizione al freddo. Si manifestano solitamente come parestesie, disestesie e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1 - 2 % dei pazienti ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o di dispnea/senso di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di difficoltà respiratoria (assenza di cianosi o di ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o di respiro sibilante). Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza della sindrome (vedere paragrafo 4.4). Sporadicamente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmi mandibolari/muscolari/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, disturbi della coordinazione/dell’andatura/dell’equilibrio, senso di restrizione/pressione/disturbi/dolore alla gola o al torace. È inoltre possibile che disfunzioni del nervo cranico siano associate o anche manifestarsi come evento isolato come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, talvolta descritte come paralisi delle corde vocali, anomala sensazione alla lingua o disartria, descritta talvolta in forma di afasia, nevralgia trigeminale/algia facciale/oculare, diminuzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo.
Durante il trattamento con oxaliplatino, sono stati riportati altri sintomi neurologici, quali perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riportati casi isolati di neurite ottica.
Reazioni allergiche:
Tabella 4: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane | Malattia metastatica | Come adiuvante |
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | < 1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Alterazioni del sistema epatobiliare:
Sono state riportate sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato, conosciuta anche come malattia venoocclusiva epatica, oppure manifestazioni patologiche collegate a questo disturbo epatico, tra cui la peliosi epatica, l’iperplasia nodulare rigenerativa, la fibrosi perisinusoidale. È possibile l’insorgenza di manifestazioni cliniche come l’ipertensione portale e/o un aumento delle transaminasi.
Disturbi renali e delle vie urinarie:
È stata segnalata nefropatia tubulo-interstiziale acuta che si è sviluppata fino all’insufficienza renale.
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Non si conosce alcun antidoto per l’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, ci si può attendere un’esacerbazione degli eventi avversi. Va iniziato il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrato un trattamento sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Composti del platino, codice ATC: L01XA 03
L’oxaliplatino è un farmaco antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti a base di platino, nei quali l’atomo di platino è complessato con l’1,2-diamminocicloesano (“DACH”) e con un gruppo ossalato.
L’oxaliplatino è un singolo enantiomero, il Cis-[ossalato(trans-l-1,2- DACH)platino].
L’oxaliplatino esibisce un ampio spettro sia di citotossicità in vitro, sia di attività antitumorale in vivo, in numerosi sistemi di modelli neoplastici, compresi i modelli di carcinoma colorettale umano. Inoltre l’oxaliplatino dimostra un’attività in vitro e in vivo in vari modelli resistenti al cisplatino.
In associazione con il 5-fluorouracile, è stata osservata un’azione citotossica sinergica, sia in vitro che in vivo.
Studi sul meccanismo d’azione dell’oxaliplatino, anche se non completamente esaustivi, mostrano che i derivati acquosi risultanti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare legami crociati inter e intra-catena, che danno luogo all’interruzione della sintesi di DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali.
In tre studi clinici condotti su pazienti con carcinoma colorettale metastatico, viene riportata l’efficacia dell’oxaliplatino (85mg/m² ripetuti ogni due settimane) in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF):
- Nel trattamento di prima linea, uno studio comparativo di fase III a 2 bracci (de Gramont, A et al., 2000) ha randomizzato 420 pazienti a ricevere solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o in associazione con oxaliplatino (FOLFOX4, N=210).
- In pazienti pretrattati, uno studio comparativo di fase III a tre bracci (Rothenberg, ML et al., 2003) ha randomizzato 821 pazienti refrattari a un’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, a ricevere solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), oxaliplatino da solo (N=275) o un’associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
- Infine, uno studio non controllato di fase II (André, T et al., 1999) ha incluso pazienti refrattari alla sola somministrazione di 5-FU/AF, che sono stati trattati con l’associazione oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
I due studi clinici randomizzati condotti su pazienti in trattamento di prima linea (de Gramont, A et al.) e pretrattati (Rothenberg ML et al.), hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente superiore e una sopravvivenza prolungata libera da progressione (PFS) / tempo per la progressione (TTP), in confronto al trattamento con 5-FU/AF somministrato da solo. Nello studio di Rothenberg et al., condotto su pazienti refrattari pretrattati, la differenza di sopravvivenza mediana complessiva (OS) tra l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF e la sola somministrazione di 5-FU/FA non ha raggiunto la significatività statistica.
Tabella 5: Tasso di risposta con FOLFOX4 versus LV5FU2
| Tasso di risposta, % (95% IC) valutazione radiologica indipendente analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Unico farmaco |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) | 22 (167) | 49 (42-46) | NA * |
| Valutazione della risposta ogni 8 settimane | Valore di P = 0.0001 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al,. 2003) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) | 0.7 (0,0-2,7) | 11.1 (7,6-15,5) | 1.1 (0,2-3,2) |
| Valutazione della risposta ogni 6 settimane | Valore di P = 0.0001 | |
| Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) | NA * | 23 (13-36) | NA * |
| Valutazione della risposta ogni 12 settimane |
Tabella 6: Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS)/Tempo mediano per la progressione (TTP)
FOLFOX4 versus LV5FU2
| PFS/TTP mediano, mesi (95% IC) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Unico farmaco |
| valutazione radiologica indipendente analisi ITT |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) (PFS) | 6.0 (5,5-6,5) | 8.2 (7,2-8,8) | NA * |
| Valore di P (log-rank) = 0,0003 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) | 2,6 (1,8-2,9) | 5,3 (4,7-6,1) | 2,1 (1,6-2,7) |
| Valore di P (log-rank) = 0,0001 | |
| Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) | NA * | 5,1 (3,1-5,7) | NA * |
* NA: non applicabile
Tabella 7: Sopravvivenza mediana complessiva (OS) con FOLFOX4 versus LV5FU2
| OS mediana, mesi (95% IC) Analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Unico farmaco |
| Trattamento di prima linea (de Gramont, A et al., 2000) | 14,7 (13,0-18,2) | 16,2 (14,7-18,2) | NA * |
| Valore di P (log-rank) = 0,12 |
| Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8 (7,3-9,3) | 9,9 (9,1-10,5) | 8,1 (7,2-8,7) |
| Valore di P (log-rank) = 0,09 | |
| Pazienti pretrattati (André, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) | NA * | 10,8 (93-12,8) | NA * |
* NA: non applicabile
In pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003), che erano sintomatici al basale, un’elevata percentuale di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF hanno avuto un significativo miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, a confronto di quelli trattati con il solo 5-FU/AF (27,7% vs 14,6 %, p = 0,0033).
In pazienti non pretrattati (de Gramont, A et al., 2000), non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per ciascuna dimensione della qualità della vita. Tuttavia, i punteggi relativi alla qualità della vita sono risultati generalmente migliori nel braccio di controllo, per quanto riguarda le misurazioni dello stato di salute complessivo e del dolore, e peggiori nel braccio dell’oxaliplatino per la nausea e per il vomito.
Nell’impiego come adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAIC, ha randomizzato 2246 pazienti (899 in stadio II / Duke B2 e 1347 in stadio III / Duke C), dopo resezione completa del carcinoma primitivo del colon, alla sola somministrazione di 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675) o all’associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C) = 451 / 672).
Tabella 8: Sopravvivenza a 3 anni libera da malattia dello studio MOSAIC (analisi ITT)* per la popolazione complessiva
| Braccio di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Percentuale di sopravvivenza a 3 anni libera da malattia (95% IC) | 73.3 (70,6-75,6) | 78,7 (76,2-81,1) |
| Tasso di rischio (95% IC) | 0.76 (0.64-0.89) |
| Test di log-rank stratificato | P = 0.0008 |
*Follow up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)
Lo studio ha dimostrato un vantaggio complessivo significativo nella sopravvivenza a 3 anni libera da malattia per l’associazione oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto alla sola somministrazione di 5-FU/AF (LV5FU2).
Tabella 9: Sopravvivenza a 3 anni libera da malattia dello studio MOSAIC (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia
| Stadio del paziente | Stadio II (Duke B2) | Stadio III (Duke C) |
| Braccio di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Percentuale di sopravvivenza a 3 anni libera da malattia (95% IC) | 84,3 (80,9-87,7) | 87,4 (84,3-90,5) | 65,8 (62,1-69,5) | 72,8 (69,4-76,2) |
| Tasso di rischio (95% IC) | 0,79 (0,57-1,09) | 0,75 (0,62-0,90) |
| Test di log-rank stratificato | P = 0.151 | P = 0.002 |
*Follow up mediano di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)
Sopravvivenza complessiva (analisi ITT):
Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che costituiva l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1 % dei pazienti era ancora in vita nel braccio FOLFOX4, contro l’83,8 % nel braccio LV5FU2. Ciò si è tradotto in una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% in favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto la significatività statistica (tasso di rischio = 0,90). Le percentuali sono state, rispettivamente per FOLFOX4 e per LV5FU2, del 92,2 % contro il 92,4 % nella sottopopolazione in stadio II (Duke B2) (tasso di rischio = 1,01) e dell’80,4% contro il 78,1% nella sottopopolazione in stadio III (Duke C) (tasso di rischio = 0,87).
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La farmacocinetica dei singoli principi attivi non è stata determinata. Di seguito, vengono elencati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, che rappresenta una miscela di tutte le specie di platino non legate, attive e inattive, dopo infusione di due ore di oxaliplatino a 130 mg/m² ogni tre settimane per 1 – 5 cicli, e di oxaliplatino a 85 mg/m² ogni due settimane per 1 – 3 cicli:
Tabella 10: Riassunto delle stime dei parametri farmacocinetici del platino in ultrafiltrato, dopo dosi multiple di oxaliplatino di 85 mg/m² ogni due settimane, o di 130 mg/m² ogni tre settimane
| Dose | Cmax | AUC0-48 | AUC | t½α | t½β | t ½γ | V ss | CL |
| | mcg/ml | mcg * h /ml | mcg * h /ml | h | h | h | l | l / h |
| 85 mg/m² Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m² Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
I valori medi di AUC0-48 e di Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m²) o al ciclo 5 (130 mg/m²).
I valori medi di AUC, Vss, CL, e CLR0-48 sono stati determinati al ciclo 1.
I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati mediante analisi non compartimentale.
t½α, t½β, t½γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati).
Al termine di un’infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, mentre il rimanente 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine.
Il legame irreversibile con i globuli rossi e con il plasma dà luogo ad un’emivitea che in queste matrici risulta vicino al ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. Non è stato osservato alcun accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico, dopo somministrazione di 85 mg/m² ogni due settimane, o di 130 mg/m² ogni tre settimane e lo stato stazionario in questa matrice è stato raggiunto al ciclo 1. La variabilità inter e intraindividuale è generalmente bassa.
La biotrasformazione in vitro è considerata essere il risultato della degradazione non enzimatica e non c’è evidenza di metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello del diamminocicloesano (DACH).
L’oxaliplatino subisce un’intensa biotrasformazione nei pazienti e non è stato possibile rilevare il farmaco intatto nell’ultrafiltrato di plasma al termine dell’infusione di 2 ore. Nella circolazione sistemica, sono stati identificati diversi prodotti di biotrasformazione citotossici, quali le specie monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH platino, assieme a un certo numero di coniugati inattivi in momenti successivi.
Il platino viene escreto principalmente con le urine, con eliminazione prevalente nelle 48 ore successive alla somministrazione.
Al giorno 5, all’incirca il 54% della dose complessiva è stata ritrovata nelle urine e < 3% nelle feci.
Nella compromissione renale, è stata osservata una diminuzione significativa della clearance dal 17,6 ± 2,18 l/h al 9,95 ± 1,91 l/h, assieme a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’effetto della compromissione renale di grado severo sulla clearance del platino non è stato studiato.
Gli organi bersaglio identificati nelle specie non-cliniche (topi, ratti, cani, e/o scimmie) nel corso di studi a dose singola o multipla comprendevano il midollo osseo, l'apparato gastrointestinale, il rene, il testicolo, il sistema nervoso e il cuore. La tossicità a carico degli organi bersaglio osservata negli animali è compatibile con quella prodotta da altri farmaci contenenti platino e che danneggiano il DNA, farmaci citotossici usati nel trattamento delle neoplasie umane, ad eccezione degli effetti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati solo sul cane e comprendevano alterazioni elettrofisiologiche con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica del cane non solo perché è stata osservata solo in questo animale, ma anche perché dosi simili a quelle che producono cardiotossicità letale nel cane (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi non-clinici condotti su neuroni sensitivi di ratto suggeriscono che i sintomi neurosensitivi acuti correlati all’oxaliplatino possono comportare un’interazione con i canali del Na+ voltaggio dipendenti.
L’oxaliplatino si è rivelato mutageno e clastogenico in sistemi sperimentali mammiferi e ha prodotto tossicità embriofetale nel ratto. Anche se non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità, l’oxaliplatino viene considerato un probabile cancerogeno.
Lattosio monoidrato
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa sacca o nella stessa linea di infusione. Nelle istruzioni per l’uso descritte al paragrafo 6.6, l’oxaliplatino può essere somministrato contemporaneamente con l’acido folinico attraverso una linea Y.
- NON usare in associazione con soluzioni o farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, preparazioni di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Farmaci o soluzioni basiche influiranno negativamente sulla stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).
- NON diluire l’oxaliplatino con soluzione salina o altre soluzioni contenenti ioni cloruro (compresi il cloruro di calcio, di potassio o di sodio).
- NON miscelare con altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni riguardanti la somministrazione contemporanea con l’acido folinico).
- NON usare materiale per iniezioni contenente alluminio.
Prodotto medicinale in confezione per la vendita:
30 mesi
Soluzione concentrata ricostituita nel flaconcino originale:
La soluzione concentrata ricostituita deve essere diluita immediatamente.
Soluzione per infusione dopo la diluizione:
Dopo diluizione della soluzione ricostituita in una soluzione di glucosio al 5%, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C.
Dal punto di vista microbiologico, la preparazione per infusione va utilizzata immediatamente.
Se non utilizzata immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego che di solito non superano le 24 ore a 2°C – 8°C.
Prodotto medicinale in confezione per la vendita: questo prodotto medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro tipo I, con tappo in clorobutile elastomero.
Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 50 mg , 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Come anche con altri composti potenzialmente tossici, va esercitata cautela nel manipolare e nel preparare soluzioni a base di oxaliplatino.
Istruzioni per la manipolazione
La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale medico e infermieristico richiede tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione delle persone e degli oggetti circostanti.
La preparazione di soluzioni iniettabili a base di agenti citotossici va eseguita da personale specializzato appositamente addestrato, in possesso di conoscenze sui medicinali in uso, a garanzia della protezione dell’ambiente e in particolare del personale che manipola i medicinali secondo le procedure dell’ospedale.
È necessario svolgere l’operazione in un’area riservata a questo scopo. In quest’area è proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve essere provvisto di adeguato materiale per la manipolazione, indumenti particolarmente lunghi con maniche, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, rivestimenti protettivi per l’area di lavoro, contenitori e sacche di raccolta per i rifiuti.
Gli escreti e il vomito vanno trattati con cautela.
Le donne in gravidanza devono essere avvertite perché evitino la manipolazione di agenti citotossici.
Tutti i contenitori danneggiati vanno trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati vanno inceneriti in appositi contenitori rigidi opportunamente etichettati.
Vedere sotto il paragrafo “Smaltimento”.
Se la polvere, la soluzione ricostituita o la soluzione per infusione a base di oxaliplatino vengono in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Se la polvere, la soluzione ricostituita o la soluzione per infusione a base di oxaliplatino vengono in contatto con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Speciali precauzione per la somministrazione
- NON usare materiale per iniezioni contenente alluminio.
- NON somministrare il preparato non diluito.
- Solo la soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) va usata come diluente.
- NON ricostituire e non diluire, per l’infusione, con soluzioni a base di cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.
- NON somministrare il preparato fuori dai vasi sanguigni.
- NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca di infusione e NON somministrare contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione.
- NON usare in associazione con soluzioni o farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, preparazioni di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri farmaci. Farmaci o soluzioni basiche influiranno negativamente sulla stabilità dell’oxaliplatino.
Istruzioni per l’uso con acido folinico (come calcio folinato o disodio folinato).
L’oxaliplatino 85 mg/m² per infusione endovenosa in 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) viene somministrato insieme all’ acido folinico in soluzione per infusione endovenosa di glucosio al 5%, in un periodo di 2-6 ore, utilizzando una linea Y collocata immediatamente prima al sito di infusione.
Questi due farmaci non devono essere associati nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando solamente una soluzione glucosata isotonica al 5%, mai in soluzioni alcaline o in soluzioni di cloruro di sodio o contenenti cloruri.
Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile
L’oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine – ad esempio il 5-fluorouracile. Dopo la somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e quindi somministrare il 5-fluorouracile. Per informazioni aggiuntive sui farmaci associati all’oxaliplatino si rimanda ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
- Tutte le soluzioni ricostituite che presentano evidenti segni di precipitazione non vanno usate e vanno distrutte conformemente ai requisiti di legge per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedere sotto).
Ricostituzione della polvere
- Per ricostituire la soluzione, usare acqua per iniezioni o soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).
- Per il flaconcino da 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.
- Per il flaconcino da 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.
- Per il flaconcino da 150 mg: aggiungere 30 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.
Prima dell’uso, controllare visivamente. Vanno usate solo le soluzioni trasparenti, prive di particelle in sospensione.
Il medicinale è esclusivamente monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata (vedi il paragrafo “Smaltimento”).
Diluizione prima dell’infusione
Prelevare dal flaconcino (dai flaconcini) la quantità necessaria della soluzione concentrata ricostituita e diluire con 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5%, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml, intervallo di concentrazioni per è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica.
Somministrare mediante infusione endovenosa.
Dopo diluizione in soluzione glucosata al 5%, la stabilità d’uso chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C.
Dal punto di vista microbiologico, questa preparazione per infusione va utilizzata immediatamente.
Se non utilizzata immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego, che di solito non superano le 24 ore a 2 °C – 8 °C.
Prima dell’uso, controllare visivamente. Vanno usate solo le soluzioni trasparenti, prive di particelle in sospensione.
Il medicinale è esclusivamente monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Non usare MAI soluzioni di cloruro di sodio per ricostituire o per diluire.
La compatibilità della soluzione per infusione di oxaliplatino è stata valutata mediante tipici set di somministrazione a base di PVC.
Infusione
La somministrazione di oxaliplatino non richiede reidratazione.
L’oxaliplatino diluito in 250 – 500 ml di una soluzione glucosata al 5% per raggiungere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso attraverso una linea venosa centrale o periferica in un periodo di 2 – 6 ore. Quando l’oxaliplatino viene somministrato con il 5-fluorouracile, l’oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.
Eliminazione:
Il medicinale non utilizzato nonché i materiali usati per la ricostituzione, per la diluizione e per la somministrazione devono essere smaltiti in conformità alle procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti citotossici con dovuto riferimento alle leggi in vigore relative allo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
Ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse, 3 – Ulm (Germania)
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 50 mg polvere – AIC 037579012/M
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 100 mg polvere – AIC 037579024/M
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 150 mg polvere – AIC 037579036/M
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 50 mg polvere
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 100 mg polvere
Determinazione AIFA AIC/N 506 del 4.06.2007– GU n. 134 del 12.06.2007
5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro; 150 mg polvere
Determinazione AIFA AIC/N 868 del 21.05.2008 – GU n. 137 del 13.06.2008
Aprile 2008