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OZURDEX
Un impianto contiene 700 mcg di desametasone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Impianto intravitreale in applicatore.
Dispositivo di iniezione monouso, contenente un impianto a forma di cilindretto, non visibile dall’esterno. L’impianto ha le seguenti misure approssimative: diametro 0,46 mm, lunghezza 6 mm.
OZURDEX è indicato per il trattamento di pazienti adulti con edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o a occlusione venosa retinica centrale (CRVO) (vedere paragrafo 5.1).
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OZURDEX deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali.
Posologia
La dose raccomandata è di un impianto di OZURDEX somministrato per via intravitreale nell’occhio interessato. Si sconsiglia la somministrazione simultanea in entrambi gli occhi (vedere paragrafo 4.4).
Se il paziente manifesta una perdita dell’acuità visiva dopo la risposta al trattamento e se, a giudizio del medico, potrebbe beneficiare da un ritrattamento senza essere esposto a rischio significativo, si deve considerare un ulteriore trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento non deve essere ripetuto nei pazienti nei quali si verifica e permane un miglioramento della vista. Il trattamento non deve essere ripetuto neanche nei pazienti che mostrano un peggioramento della visione non rallentato da OZURDEX.
Ci sono informazioni limitate sul trattamento ripetuto ad intervalli di tempo inferiori a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).
Al momento non ci sono dati relativi al trattamento ripetuto per più di due volte nella occlusione venosa retinica.
Dopo l’iniezione è necessario monitorare i pazienti, al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.4).
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali
Pazienti anziani (da 65 anni di età)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani.
Insufficienza renale
OZURDEX non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale, comunque per questa popolazione non è necessaria alcuna considerazione particolare.
Insufficienza epatica
OZURDEX non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, comunque per questa popolazione non è necessaria alcuna considerazione particolare.
Popolazione pediatrica
Non vi sono casi rilevanti di impiego di OZURDEX in pazienti pediatrici con edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o ad occlusione venosa retinica centrale (CRVO).
Modo di somministrazione
Impianto intravitreale monouso in applicatore esclusivamente per uso intravitreale.
Ogni singolo applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.
La procedura di iniezione intravitreale deve essere eseguita in condizioni asettiche controllate comprendenti l’uso di guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente).
Nei giorni precedenti e il giorno stesso dell’iniezione, deve essere somministrato un antimicrobico topico ad ampio spettro. Inoltre, è necessario praticare un’anestesia locale adeguata. Rimuovere la busta dalla scatola e verificare l’assenza di danni (vedere paragrafo 6.6). Quindi aprire la busta in un campo sterile e posizionare con delicatezza l’applicatore su un vassoio sterile. Rimuovere con attenzione il tappo dall’applicatore. Una volta aperta la busta, l’applicatore deve essere utilizzato immediatamente.
Tenere l’applicatore in una mano e tirare la linguetta di sicurezza. Non girare o flettere la linguetta.
Con la parte smussata dell’ago rivolta verso l’alto, inserire l’ago a circa 1 mm nella sclera e dirigerlo verso il centro dell’occhio in camera vitreale fino a portare il manicotto in silicone a contatto con la congiuntiva. Premere lentamente il pulsante di attivazione fino a sentire un chiaro clic. Prima di estrarre l’applicatore dall’occhio, accertarsi che il pulsante di attivazione sia stato premuto a fondo, bloccandosi a livello della superficie dell’applicatore. Rimuovere l’ago nella stessa direzione seguita per inserirlo nel vitreo.
Immediatamente dopo l’iniezione di OZURDEX, utilizzare l’oftalmoscopia indiretta nel quadrante di iniezione per verificare che l’impianto sia stato portato a termine con successo. La visualizzazione è possibile nella grande maggioranza dei casi. Quando l’impianto non può essere visualizzato, utilizzare un bastoncino con rivestimento in cotone sterile per esercitare una leggera pressione nel punto dell’iniezione così da riuscire a vedere l’impianto.
Dopo l’iniezione intravitreale, è necessario continuare il trattamento dei pazienti con un antimicrobico ad ampio spettro.
OZURDEX è controindicato nei seguenti casi:
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• infezioni oculari o perioculari attive o sospette, fra le quali la maggior parte delle patologie virali della cornea e della congiuntiva, compresi i casi di cheratite epiteliale da herpes simplex (cheratite dendritica) in corso, vaiolo, varicella, infezione da micobatteri e patologie fungine.
• glaucoma avanzato non adeguatamente controllato con il solo uso di medicinali.
Monitoraggio
Ogni iniezione intravitreale può essere associata a endoftalmite, infiammazione intraoculare, aumento della pressione intraoculare e distacco della retina. È necessario utilizzare sempre tecniche di iniezione asettiche appropriate. Inoltre, dopo l’iniezione è necessario monitorare i pazienti, al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare. Il monitoraggio può richiedere un controllo della perfusione della testa del nervo ottico subito dopo l’iniezione, una tonometria entro 30 minuti dall’iniezione e un esame biomicroscopico da due a sette giorni dopo l’iniezione.
Ai pazienti deve essere spiegato di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che indichi la presenza di una endoftalmite o di uno degli eventi sopra menzionati.
Reazioni avverse
L’uso di corticosteroidi può causare cataratte subcapsulari posteriori, glaucoma e può provocare infezioni oculari secondarie.
Negli studi clinici, casi di cataratta sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti fachici che ricevevano una seconda iniezione (vedere paragrafo 4.8); solo un paziente su 368 ha richiesto un intervento chirurgico di cataratta durante il primo trattamento e tre pazienti su 302 durante il secondo trattamento.
Come atteso con la somministrazione di steroidi oculari e iniezioni intravitreali, è possibile riscontrare un aumento della pressione intraoculare (PIO). Tra i pazienti che hanno segnalato casi di aumento della PIO maggiore o uguale a 10 mmHg rispetto al basale, la maggior parte di questi ha mostrato tale aumento circa 60 giorni dopo l’iniezione. I pazienti di età inferiore a 45 anni sono più facilmente soggetti all’aumento della PIO. Pertanto, è necessario un regolare monitoraggio della PIO e ogni eventuale aumento dopo l’iniezione deve essere gestito nel modo più opportuno.
Altre avvertenze e precauzioni
Nei pazienti con anamnesi di herpes simplex oculare, i corticosteroidi devono essere impiegati con cautela e non vanno utilizzati in presenza di herpes simplex oculare attivo.
La sicurezza e l’efficacia di OZURDEX somministrato simultaneamente in entrambi gli occhi non sono ancora state valutate. Per questo motivo si sconsiglia la somministrazione simultanea in entrambi gli occhi.
OZURDEX non è stato studiato in pazienti afachici. Pertanto OZURDEX deve essere impiegato con cautela in questi pazienti.
OZURDEX non è stato studiato in pazienti con edema maculare secondario ad RVO con una significativa ischemia retinica. OZURDEX è quindi sconsigliato per questi pazienti.
La terapia con anticoagulanti è stata usata nell’1,7% dei pazienti trattati con OZURDEX; in questi pazienti non sono stati segnalati casi di eventi avversi di natura emorragica. Medicinali antipiastrinici, come ad esempio clopidogrel, sono stati utilizzati in alcune fasi degli studi clinici su oltre il 40% dei pazienti. Durante gli studi clinici, nei pazienti in terapia con antipiastrinici, sono stati segnalati eventi avversi di natura emorragica in proporzione maggiore nei pazienti trattati con OZURDEX (27%) rispetto al gruppo di controllo (20%). Fra le reazioni avverse di natura emorragica che sono state segnalate, la più comune è stata l’emorragia congiuntivale (24%). OZURDEX deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicinali anticoagulanti o antipiastrinici.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
L’assorbimento sistemico è minimo e non sono previste interazioni.
Gravidanza
Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato effetti teratogeni in seguito a somministrazione topica oftalmica (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati relativamente all’uso di desametasone somministrato alle gestanti per via intravitreale. Il trattamento sistemico a lungo termine con glucocoticosteroidi durante la gravidanza aumenta il rischio di ritardo di crescita intra uterina e di insufficienza surrenalica nel neonato. Quindi, sebbene i livelli sistemici di desametasone negli essere umani si siano dimostrati bassi, il trattamento intraoculare con OZURDEX non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio al feto.
Allattamento
Il desametasone viene escreto nel latte materno. Non sono previsti effetti sul bambino a seguito della via di somministrazione e ai conseguenti livelli sistemici. Comunque, OZURDEX non è raccomandato durante l’allattamento, a meno che non sia espressamente necessario.
Fertilità
Non sono disponibili dati in relazione alla fertilità.
Dopo la somministrazione di OZURDEX, i pazienti possono riportare una temporanea riduzione della visione (vedere paragrafo 4.8). Essi devono pertanto evitare di guidare o utilizzare macchinari fino alla scomparsa di questi effetti.
a) La sicurezza clinica di OZURDEX è stata valutata in due studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, verso un trattamento di simulazione (sham), in pazienti con edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica centrale o di branca. Nei due studi di fase III 427 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX e 426 sottoposti a un trattamento di simulazione.
In totale, 401 (94%) pazienti randomizzati e trattati con OZURDEX hanno completato il periodo di trattamento iniziale (fino al giorno 180).
In totale, il 47,3 % dei pazientiriportava almeno un effetto indesiderato. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei pazienti che erano stati sottoposti al trattamento con OZURDEX sono state l’aumento della pressione intraoculare (24,0%) e l’emorragia congiuntivale (14,7%).
Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti con casi di BRVO è risultato simile a quello osservato per i pazienti con CRVO, sebbene l’incidenza complessiva delle reazioni avverse sia risultata più elevata per il sottogruppo di pazienti con CRVO.
b) Le seguenti reazioni avverse, ritenute correlate al trattamento con OZURDEX, sono state segnalate durante le due sperimentazioni cliniche di fase III.
Secondo la classificazione sistemica organica MedDRA della tabella 1, le reazioni avverse vengono presentate come Molto Comuni (≥ 1/10), Comuni (da ≥1/100 a <1/10), Non Comuni (da ≥1/1.000 a <1/100), Rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto Rare (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione Sistemica Organica | Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie del sistema nervoso | Non comuni | cefalea |
| Patologie dell’occhio | Molto comuni | aumento della pressione intraoculare, emorragia congiuntivale* |
| Comuni | ipertensione oculare, distacco del vitreo, cataratta, cataratta subcapsulare, emorragia del vitreo*, disturbi della vista, opacità del vitreo* (inclusi corpi mobili), dolore all’occhio*, fotopsia*, edema congiuntivale*, cellule della camera anteriore*, iperemia congiuntivale* |
| Non comuni | rottura retinica*, cellule infiammatorie della camera anteriore* |
* Reazioni avverse ritenute correlate alla procedura di iniezione intravitreale anziché all’impianto di desametasone
c) L’aumento della pressione intraoculare (PIO) con OZURDEX raggiunge il picco massimo al giorno 60, per poi tornare ai livelli del basale entro il giorno 180. L’innalzamento della PIO o non ha richiesto trattamenti o è stato gestito con l’uso temporaneo di terapia topica per il controllo della PIO. Durante il periodo di trattamento iniziale, lo 0,7% (3/421) dei pazienti ai quali è stato somministrato OZURDEX ha richiesto procedure di intervento laser o chirurgico per gestire l’elevata PIO nell’occhio studiato, rispetto allo 0,2% (1/423) dei pazienti sottoposti a trattamento di simulazione.
Il profilo delle reazioni avverse su 341 pazienti analizzati dopo una seconda iniezione di OZURDEX si è rivelato simile a quello osservato con la prima iniezione. In totale, il 54% dei pazienti ha riportato almeno un effetto indesiderato. L’incidenza dell’aumento di PIO (24,9%) è risultato simile a quello registrato in seguito alla prima iniezione ed è similmente tornato al basale entro il giorno 180. L’incidenza complessiva di cataratta è stata più elevata dopo un anno rispetto ai primi sei mesi.
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In caso di sovradosaggio, la pressione intraoculare deve essere controllata e trattata, se ritenuto necessario, dal medico.
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, antinfiammatori Codice ATC: S01BA01
È stato dimostrato che il desametasone, un potente corticosteroide, sopprime l’infiammazione riducendo l’edema, il deposito di fibrina, l’iperpermeabilità capillare e la migrazione fagocitaria della risposta infiammatoria. Il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è una citochina espressa in concentrazioni crescenti in caso di edema maculare, inoltre è un potente promotore della permeabilità vascolare. È stato dimostrato l’effetto inibente dei corticosteroidi sull’espressione del VEGF. Inoltre i corticosteroidi prevengono il rilascio di prostaglandine, alcune delle quali sono state identificate come mediatori dell’edema maculare cistoide.
L’efficacia di OZURDEX è stata valutata in due studi multicentrici, con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, in parallelo, controllati verso una procedura di simulazione. In totale hanno coinvolto 1.267 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con impianti di desametasone 350 mcg o 700 mcg o una procedura in simulazione (studi 206207-008 e 206207-009). In totale, 427 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX, 414 a desametasone 350 mcg e 426 pazienti con procedura di simulazione.
In base ai risultati dell’analisi aggregata, il trattamento con impianti di OZURDEX ha mostrato rispetto al controllo, un’incidenza superiore statisticamente significativa di responder, (p < 0,001), definiti come pazienti che raggiungevano un miglioramento in BCVA ≥ 15 lettere rispetto al basale 90 giorni dopo l’iniezione di un singolo impianto.
La tabella 2 mostra la percentuale dei pazienti che raggiungevano parametro di efficacia primaria con un miglioramento in BVCA ≥ 15 lettere rispetto al basale dopo l’iniezione di un singolo impianto.
L’efficacia del trattamento è stata riscontrata dalla prima visita di controllo, al giorno 30. L’effetto massimo del trattamento è stato osservato al giorno 60 e la differenza di incidenza dei responder è stata statisticamente significativa per OZURDEX rispetto alla simulazione in tutte le visite di controllo fino a 90 giorni dopo l’iniezione. La percentuale dei responder con un miglioramento ≥ 15 lettere rispetto al basale BCVA continuava ad essere maggiore nei pazienti trattati con OZURDEX rispetto a quelli con procedura di simulazione anche al controllo del giorno 180.
Tabella 2. Percentuale di pazienti con un miglioramento ≥ 15 lettere rispetto al basale BCVA nell’occhio in studio (dati aggregati, popolazione ITT)
| | OZURDEX | Procedura di Simulazione |
| Visita | N = 427 | N = 426 |
| Giorno 30 | 21,3 % a | 7,5% |
| Giorno 60 | 29,3% a | 11,3% |
| Giorno 90 | 21,8% a | 13,1% |
| Giorno 180 | 21,5% | 17,6% |
a Percentuale significativamente maggiore con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001)
In tutte le visite di controllo, la variazione media in BCVA rispetto al basale è risultata significativamente più elevata con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione.
In ciascuno studio di fase III e nell’analisi aggregata, il tempo necessario per ottenere un miglioramento in BCVA ≥ 15 lettere (tre linee) nelle curve di risposta cumulativa è stato significativamente diverso con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001); i pazienti trattati con OZURDEX mostravano un miglioramento di 3 linee in BCVA più rapidamente di quelli sottoposti a procedura di simulazione.
OZURDEX si è dimostrato numericamente superiore rispetto alla procedura di simulazione nel prevenire la perdita della vista, come dimostrato dalla minore percentuale di pazienti nel gruppo OZURDEX che hanno riscontrato un peggioramento della vista ≥ 15 lettere durante il periodo di valutazione di 6 mesi.
In ciascuno degli studi di fase III e nell’analisi aggregata, al giorno 90, lo spessore retinico medio è risultato significativamente inferiore, così come la riduzione media rispetto al basale è stata significativamente maggiore, con OZURDEX (-207,9 micron) rispetto alla procedura di simulazione (-95,0 micron) (p < 0,001, dati aggregati). L’efficacia del trattamento valutata in termini di miglioramento in BCVA al giorno 90 è stata in tal modo supportata da questa evidenza anatomica. Al giorno 180, la riduzione media dello spessore retinico (-119,3 micron) non era significativa rispetto alla procedura di simulazione.
I pazienti con valori di BCVA < 84 lettere OPPURE uno spessore retinico > 250 micron in base all’OCT (tomografia a coerenza ottica) e per i quali, secondo l’opinione dello sperimentatore, il trattamento non rappresentava un rischio erano idonei a ricevere un ulteriore trattamento con OZURDEX nell’ambito di un’estensione in aperto. Dei pazienti trattati nella fase in aperto, il 93% ha ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX da 5 a 7 mesi dopo il trattamento iniziale.
Come per il trattamento iniziale, il picco di risposta è stato osservato al giorno 60 della fase in aperto.
Durante l’intera fase in aperto, i tassi di risposta cumulativi sono stati maggiori nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni consecutive di OZURDEX rispetto a quelli che non avevano ricevuto l’iniezione di OZURDEX nella fase iniziale.
Se confrontata con il primo trattamento, la percentuale di responder ad ogni controllo è stata sempre maggiore dopo il secondo trattamento. Di contro, un ritardo di sei mesi nel trattamento comporta una minore percentuale di responder in tutte le visite di controllo durante la fase in aperto rispetto al numero di pazienti che hanno ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi sul trattamento dell’occlusione vascolare retinica con OZURDEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica. Per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2.
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In un sottogruppo di 21 pazienti, nei due studi di 6 mesi sull’efficacia, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche prima del dosaggio e dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall’impianto intravitreale contenente 350 mcg o 700 mcg di desametasone. Il 95% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 mcg e l’86% per il gruppo da 700 mcg sono risultate al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,094 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 mcg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembra essere in relazione con altri fattori quali l’età, il peso o il sesso dei pazienti.
In uno studio condotto su scimmie della durata di 6 mesi, in seguito a una singola iniezione intravitreale di OZURDEX, il valore Cmax di desametasone nel vitreo era di 100 ng/ml al giorno 42 dopo l’iniezione e di 5,57 ng/ml al giorno 91. Il desametasone era rilevabile nel vitreo per sei mesi dopo l’iniezione. L’ordine dei valori di concentrazione di desametasone era retina > iride > corpo ciliare > vitreo > umor acqueo > plasma.
In uno studio in vitro sul metabolismo, a seguito dell’incubazione per 18 ore di [14C]-desametasone con tessuti umani provenienti da cornea, iride-corpo ciliare, coroide, retina, vitreo e sclera, non sono stati rilevati metaboliti. Ciò è coerente con i risultati ottenuti dagli studi sul metabolismo oculare di conigli e scimmie.
Il desametasone viene infine metabolizzato a lipidi e metaboliti solubili in acqua che possono essere escreti attraverso la bile e l’urina.
La matrice di OZURDEX si degrada lentamente ad acido lattico e acido glicolico attraverso la semplice idrolisi, degradandosi ulteriormente in biossido di carbonio e acqua.
In studi preclinico sono stati osservati effetti soltanto a dosaggi considerati sufficientemente in eccesso rispetto alla dose massima per l’uomo, indicando una scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Per OZURDEX non sono disponibili dati relativi a mutagenicità, carcinogenicità o tossicità inerente a riproduzione e sviluppo. Il desametasone ha mostrato essere teratogeno in topi e conigli dopo applicazioni topiche oftalmiche.
Nei conigli è stata osservata l’esposizione al desametasone a seguito della diffusione contro laterale nell’occhio sano/non trattato dopo l’inserimento di un impianto nella parte posteriore dell’occhio.
• 50.50 Poli D,L lattide coglicolide terminate in estere.
• 50.50 Poli D,L lattide coglicolide terminante in acido.
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione di conservazione speciale.
Una confezione contiene:
Un (1) impianto sterile a rilascio prolungato a forma di cilindretto contenente 700 mcg di desametasone, all’interno dell’ago (in acciaio inossidabile) di un applicatore monouso.
L’applicatore consiste in un pistone (in acciaio inossidabile) posto all’interno di un ago in cui si trova l’impianto mantenuto in posizione da un manicotto (in silicone). Il pistone è controllato da una leva posta lateralmente sul corpo dell’applicatore. L’ago è protetto da un tappo, mentre la leva è dotata di linguetta di sicurezza.
L’applicatore contenente l’impianto è confezionato in una busta sigillata contenente una bustina di essiccante.
OZURDEX è esclusivamente monouso.
Un singolo applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.
Non utilizzare se il sigillo della busta contenente l’applicatore è danneggiato. Una volta aperta la busta, l’applicatore deve essere utilizzato immediatamente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road,
Co. Mayo
Westport
Irlanda
EU/1/10/638/001 - AIC n. 040138012