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PALEXIA COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 50 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 100 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 150 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 250 mg di tapentadolo (come cloridrato).
Eccipiente(i):
PALEXIA 50 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
PALEXIA 100 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
PALEXIA 150 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
PALEXIA 200 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
PALEXIA 250 mg contiene 3,026 mg di lattosio.
Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa a rilascio prolungato
[50 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore bianco (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H1” dall’altro.
[100 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore giallo chiaro (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H2” dall’altro.
[150 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore rosa chiaro (6,5 mm x 15 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H3” dall’altro.
[200 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore arancione chiaro (7 mm x 17 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H4” dall’altro.
[250 mg]: compresse di forma oblunga, rivestite con film, di colore marrone rossastro (7 mm x 17 mm), contrassegnate dal logo Grünenthal da un lato e da “H5” dall’altro.
PALEXIA è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore cronico severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.
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Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente.
PALEXIA va assunto due volte al giorno, ogni 12 ore circa.
Inizio della terapia
Inizio della terapia in pazienti che, al momento, non stanno assumendo analgesici oppioidi
Occorre che i pazienti inizino il trattamento con singole dosi da 50 mg di tapentadolo compressa a rilascio prolungato somministrate due volte al dì.
Inizio della terapia in pazienti in trattamento con analgesici oppioidi
Passando dagli oppioidi a PALEXIA e scegliendo la dose iniziale, occorre tenere in considerazione la natura del precedente farmaco, via di somministrazione e la dose quotidiana media. Ciò può richiedere dosi iniziali più elevate di PALEXIA nel caso di pazienti che sono in terapia con oppioidi rispetto a soggetti che non hanno in corso trattamenti con tali farmaci prima di iniziare la terapia con PALEXIA.
Titolazione e mantenimento
Dopo aver instaurato la terapia, la dose va titolata su base individuale a un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderabili sotto la stretta supervisione del medico prescrittore.
Esperienze ricavate da sperimentazioni cliniche hanno evidenziato che uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato due volte al dì ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti.
Dosi giornaliere complessive di PALEXIA superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono raccomandate.
Interruzione del trattamento
In seguito a improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia a base di tale farmaco, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza.
Insufficienza renale
Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Non vi sono dati relativi a studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2)
Insufficienza epatica
Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (vedere paragrafo 5.2).
PALEXIA va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 24 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile (vedere paragrafi 4.4. e 5.2)
PALEXIA non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non è raccomandato, in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)
In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti pediatrici
Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni la sicurezza e l'efficacia di PALEXIA non sono state studiate; per tale ragione l'uso di PALEXIA non è raccomandato in questa popolazione.
Modo di somministrazione
PALEXIA va assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare il mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato. Il farmaco va assunto con una quantità sufficiente di liquido. PALEXIA può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.
PALEXIA è controindicato
• nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o verso uno qualunque degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1)
• nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori mu-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale o ipercapnia acuta o grave
• in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ ileo paralitico
• nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5)
Potenziale di abuso e tolleranza/dipendenza
PALEXIA ha un potenziale di abuso e dipendenza. Tale evenienza va presa in considerazione nel prescrivere o dispensare PALEXIA in situazioni nelle quali insorgano preoccupazioni circa un aumentato rischio di uso improprio, abuso, dipendenza psichica o deviazione.
Tutti i pazienti trattati con farmaci che presentino attività agonista dei recettori mu-oppioidi vanno monitorati con attenzione per l'eventuale comparsa di segni di abuso e di dipendenza psichica.
Depressione respiratoria
A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore mu -oppioide, PALEXIA può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare PALEXIA. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu, e, in tali pazienti, PALEXIA va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori mu-oppioidi (vedere paragrafo 4.9).
Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata
PALEXIA non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori mu-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare PALEXIA in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico.
Convulsioni
Nei pazienti soggetti a convulsioni PALEXIA non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sui recettore mu-oppioidi, PALEXIA va prescritto con attenzione nelle persone con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni.
Insufficienza renale
PALEXIA non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia, pertanto non è raccomandato l’uso in pazienti con grave insufficienza (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Insufficienza epatica
Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale.
PALEXIA va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
PALEXIA non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (vedere paragrafi 4.2 and 5.2).
Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare
I farmaci con attività di agonista sui recettori mu-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. PALEXIA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa
Trattamento concomitante con inibitori della monoammino ossidasi (MAOI)
Nei soggetti in terapia con inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, il trattamento con PALEXIA va evitato a causa di potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari, come ad esempio crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.5).
Le compresse a rilascio prolungato di PALEXIA contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Il trattamento con PALEXIA va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari, come ad esempio un crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci quali le benzodiazepine, i barbiturici e gli oppioidi (analgesici, farmaci antitosse o trattamenti sostitutivi) possono aumentare il rischio di depressione respiratoria se assunti in associazione con PALEXIA. I depressori del SNC (per es. le benzodiazepine, gli antipsicotici, gli H1-antistaminici, gli oppiacei, l'alcol) possono aumentare l'effetto sedativo del tapentadolo e influenzare lo stato di vigilanza. Perciò, ove si contempli un’associazione fra PALEXIA e un agente ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci
In casi isolati sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di tapentadolo in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs). Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere, per esempio, confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperriflessia, mioclono e diarrea. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura ed alla gravità dei sintomi.
Non vi sono dati clinici sull’uso concomitante di PALEXIA con oppioidi agonisti/antagonisti (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori mu (come buprenorfina). Come con gli agonisti puri, l’effetto analgesico determinato dalla componente mu-oppioide di PALEXIA può, teoricamente, essere ridotto in questi casi. Pertanto occorre cautela quando si associa PALEXIA ad uno di questi farmaci.
La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridin-difosfato gluvuroniltransferasi (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con forti inibitori di questi enzimi può portare ad una aumentata esposizione al tapentadolo. Studi di interazione con sostanze attive che potenzialmente possono influenzare la glucuronizzazione (paracetamolo, acido acetilsalicilico, naproxene e probenecid), non hanno presentato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2). Studi di interazione con sostanze che possono influire sull’assorbimento di tapentadolo (omeprazolo e metoclopramide) non hanno portato a risultati clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2)
Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato).
Gravidanza
I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati.
Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive. Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).
In gravidanza, PALEXIA va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto.
Travaglio e parto
Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di PALEXIA non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attività di mu-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria.
Allattamento
Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest'ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. PALEXIA non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno.
PALEXIA può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, in quanto può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio così come in associazione con l'alcol o con i tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o far funzionare macchinari.
Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con PALEXIA sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza).
La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con PALEXIA ed elencate per classe e frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10,000, <1/1000); molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| EFFETTI INDESIDERATI |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità al farmaco | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Calo dell’appetito | Diminuzione di peso | |
| Disturbi psichiatrici | | Ansia, depressione, disordini del sonno, irritabilità, irrequietezza | Disorientamento, stato confusionale, agitazione, disturbi della percezione, sogni anomali, euforia | Farmacodipendenza, pensieri anomali |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini, sonnolenza, cefalea | Disturbi dell’attenzione, tremori, contrazioni muscolari involontarie | Depressione del livello di coscienza, riduzione della memoria, riduzione delle capacità mentali, sincope, sedazione, disordine del equilibrio, disartria, ipoestesia, parestesie | Convulsioni, presincope, anomalie della coordinazione |
| Patologie dell’occhio | | | Disturbi visivi | |
| Patologie cardiache | | | Aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza cardiaca | |
| Patologie vascolari | | Vampate di calore | Riduzione della pressione arteriosa | |
| Patologie respiratorie, toracicihe e mediastiniche | | Dispnea | | Depressione respiratoria |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, stipsi | Vomito, diarrea, dispepsia | Fastidio a livello addominale | Rallentamento dello svuotamento gastrico |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito, iperidrosi, rash | Orticaria | |
| Patologie renali e urinarie | | | Difficoltà della minzione, pollachiuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Disfunzioni sessuali | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della temperatura corporea, secchezza delle mucose, edema | Sindrome da astinenza, sensazione di malessere, irritabilità | Sensazione di ubriacatezza, sensazione di rilassamento |
Studi clinici condotti con PALEXIA della durata fino a 1 anno hanno di mostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi.
Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio.
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Esperienze
Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono molto limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori mu-oppioidi. Da un punto di vista clinici questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.
Gestione del sovradosaggio
La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione antagonista sui recettori mu-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo occorre garantire la pervietà delle vie aeree e ll'istituzione di una ventilazione assistita o controllata.
Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore mu-oppiaceo. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratorie e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare un altro antagonista attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco.
La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.
Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppiacei; altri oppiacei
Codice ATC: N02AX06
Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo.
Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico. L’ efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore nocicettivo e neuropatico cronico.
Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un’ efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto.
Attualmente sono disponibili solo pochi dati nel trattamento del dolore da cancro. Pertanto, per ora, non ci sono sufficienti elementi su cui basare qualsiasi tipo di raccomandazione in questo senso
Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’ uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei farmaci (EMA) ha prorogato l’obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore da moderato a severe, con PALEXIA in tutte le fasce d’età pediatriche. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria.
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Assorbimento
La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di PALEXIA è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato.
In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato è stato dimostrato un incremento dei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche (AUC è il principale parametro per indicare l’esposizione al farmaco).
Uno studio, in cui tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a dosi di 86 e 172 mg due volte al giorno, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1,5 per la molecola attiva, determinato dal dosaggio e dall’emivita apparente del tapentadolo.
Effetto del cibo
Quando compresse a rilascio prolungato sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, dell’8% e del 18%. Si è ritenuto che ciò non rivestisse rilevanza clinica dato che ricade nella normale variabilità intersoggetto relativa ai parametri PK del tapentadolo. PALEXIA può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno..
Distribuzione
Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 ± 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%.
Metabolismo ed eliminazione
Nell’uomo il metabolismo del tapentadolo è esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla coniugazione di fase 2.
Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attività analgesica.
L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. L’emivita terminale è in media di 4 ore dopo la somministrazione orale. La clearance totale è di 1530 ± 177 ml/min.
Popolazioni particolari
Anziani
In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 anni), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.
Insufficienza renale
L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale si è avuto un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma.
Insufficienza epatica
La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t½. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato.
Interazioni farmacocinetiche
Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione di fase 2 e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso le vie ossidative di fase 1.
Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al metabolismo di fase 2. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo. Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.
Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.
Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema.
Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.
Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo.
Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile. Il farmaco è stato valutato per la comparsa di eventuali effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea, senza che sia stato osservato alcun effetto teratogeno legato a tale farmaco; tuttavia, in seguito a somministrazione sottocutanea di dosi tossiche materne, nei conigli sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale. Gli effetti sullo sviluppo pre- e postnatale sono stati valutati nei ratti: il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto non vi era alcun effetto malformativo o su nessun altro parametro riproduttivo, dello sviluppo e neurocomportamentale.
L'escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo O-glucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.
[50 mg]:
Nucleo della compressa:
ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio biossido (E 171).
[100 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).
[150 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).
[200 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido(E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).
[250 mg]:
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, talco, macrogol 6000, glicole propilenico, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).
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7 compresse a rilascio prolungato 100 mg AIC n. 040422495
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10 compresse a rilascio prolungato 150 mg AIC n. 040422622
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20 compresse a rilascio prolungato 50 mg, monodose AIC n. 040423307
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Luglio 2011
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