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PAMIDRONATO DISODICO HIKMA
Pamidronato Disodico Hikma 15 mg/5 ml soluzione per infusione
Un flaconcino da 5 ml contiene
Principio attivo: Pamidronato disodico 15 mg (3 mg/ml)
Pamidronato Disodico Hikma 30 mg/10 ml soluzione per infusione
Un flaconcino da 10 ml contiene
Principio attivo: Pamidronato disodico 30 mg (3 mg/ml)
Pamidronato Disodico Hikma 60 mg/10 ml soluzione per infusione
Un flaconcino da 10 ml contiene
Principio attivo: Pamidronato disodico 60 mg (6 mg/ml)
Pamidronato Disodico Hikma 90 mg/10 ml soluzione per infusione
Un flaconcino da 10 ml contiene
Principio attivo: Pamidronato disodico 90 mg (9 mg/ml)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Soluzione per infusione.
- Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo.
- Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.
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Pamidronato disodico non deve mai essere somministrato in bolo ma diluito in una soluzione per infusione priva di calcio (es. sodio cloruro 0.9%), infusa lentamente.
La velocità di infusione non deve mai superare i 60 mg/ora (1 mg/min) e la concentrazione di Pamidronato disodico nella soluzione di infusione non deve essere superiore a 90 mg/250 ml. Normalmente una dose di 90 mg dovrebbe essere somministrata mediante infusione di 250 ml di soluzione per infusione della durata di 2 ore. Tuttavia nei pazienti affetti da mieloma multiplo e in quelli con ipercalcemia neoplastica, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg somministrata in 500 ml per 4 ore.
Nei pazienti con accertate o sospette disfunzioni renali (mieloma multiplo o ipercalcemia neoplastica), si raccomanda di non superare la velocità di infusione di 20 mg/h.
Allo scopo di ridurre al minimo le reazioni al sito di infusione, la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.
Adulti e anziani
Metastasi ossee prevalentemente litiche
La dose di Pamidronato disodico raccomandata per il trattamento delle metastasi ossee e nel mieloma multiplo è di 90 mg somministrati in singola infusione ogni 4 settimane. Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia ad intervalli di 3 settimane, anche Pamidronato disodico, alla dose di 90 mg, può essere somministrato ogni 3 settimane.
Osteolisi neoplastica con ipercalcemia
Prima o durante il trattamento con Pamidronato disodico, si raccomanda di reidratare il paziente con una soluzione salina.
La dose totale di Pamidronato disodico da utilizzare in corso di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcemia del paziente. La seguente tabella riporta indicazioni derivate da dati clinici su valori di calcemia non corretti; il medesimo intervallo di dosi può esserre utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all'albumina in pazienti reidratati:
| Calcemia iniziale | Dose totale consigliata |
| (mmol/L) | (mg%) | (mg) |
| fino a 3,0 | fino a 12,0 | 15-30 |
| 3,0-3,5 | 12,0-14,0 | 30-60 |
| 3,5-4,0 | 14,0-16,0 | 60-90 |
| > 4,0 | > 16,0 | 90 |
La dose totale di Pamidronato disodico può essere somministrata sia in infusione singola sia in infusione multipla per 2-4 giorni consecutivi. La massima dose per ciclo di terapia è di 90 mg sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute.
Una significativa diminuzione della calcemia viene generalmente osservata dopo 24-48 ore dalla somministrazione di Pamidronato disodico e la normalizzazione viene generalmente raggiunta entro 3-7 giorni. Se la normocalcemia non viene raggiunta in questo periodo di tempo, può essere somministrata un'ulteriore dose.
La durata della risposta può variare da paziente a paziente ed il trattamento può essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia.
L'esperienza clinica raggiunta fino ad oggi suggerisce che il Pamidronato disodico può diminuire di efficacia all'aumentare dei trattamenti.
Insufficienza renale
Gli studi di farmacocinetica indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado. A titolo precauzionale tuttavia, fino a che non sarà acquisita ulteriore esperienza clinica si raccomanda di non superare la velocità massima di infusione di 20 mg/ora.
Bambini
Non esistono esperienze cliniche relative all’uso di Pamidronato disodico nei bambini.
Ipersensibilità al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Gravidanza e allattamento (v. par. 4.6). Età pediatrica (v. par. 4.2).
Avvertenze
Pamidronato disodico non deve essere somministrato in bolo poichè alte concentrazioni locali possono produrre reazioni in sede di infusione. Pamidronato disodico deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedo par. 4.2).
Si consiglia di non somministrare Pamidronato disodico contemporaneamente ad altri bifosfonati poichè il loro effetto combinato non è ancora stato studiato.
In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono precipitare crisi convulsive.
Precauzioni
Dopo l'inizio della terapia con Pamidronato disodico devono essere attentamente monitorati gli elettroliti sierici, il calcio ed i fosfati.
I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.
I pazienti che ricevono frequenti infusioni di Pamidronato disodico per periodi di tempo prolungati, specialmente se con pregresse malattie renali o predisposizione all'insufficienza renale (es. pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a periodici controlli dei parametri routinari clinici e di laboratorio, relativi alla funzionalità renale; è stato infatti segnalato un deterioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale) in seguito a trattamento a lungo termine con Pamidronato disodico nei pazienti con mieloma multiplo. Tuttavia in questi pazienti si era già instaurata una progressione della malattia di base e/o erano già presenti complicazioni concomitanti e pertanto non è stata dimostrata una relazione causale con Pamidronato disodico.
Poche informazioni sono state raccolte sull’uso del Pamidronato disodico in pazienti emodializzati.
Nei pazienti con malattie cardiache (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia) un ulteriore carico salino può peggiorare il quadro clinico così come la potenziale iperpiressia (sintomi simil-influenzali).
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Pamidronato disodico è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci antitumorali senza interazioni.
Somministrando Pamidronato disodico in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.
Poiché il Pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, pùò interferire con esami scintigrafici.
Non è disponibile sufficiente documentazione clinica riguardo all’uso del Pamidronato disodico durante la gravidanza, pertanto non dovrebbe essere somministrato alle donne in stato interessante se non in casi di grave ipercalcemia.
Uno studio su ratti durante la lattazione ha dimostrato che il Pamidronato disodico passa nel latte. Le madri trattate con Pamidronato disodico quindi non dovrebbero allattare al seno.
I pazienti devono essere avvisati che, anche se in casi rari, dopo l’infusione di Pamidronato disodico possono insorgere sonnolenza o letargia.
Le reazioni avverse con Pamidronato disodico sono solitamente modeste e transitorie. Le reazioni più comuni sono di ipocalcemia sintomatica e febbre (aumento della temperatura corporea di 1-2°C), che si manifesta generalmente entro 48 ore dall'infusione. La febbre si risolve generalmente in modo spontaneo e non richiede alcun trattamento. L'ipocalcemia asintomatica è rara.
Stima della frequenza: frequente >10%, occasionale >1-10%, rara >0.001-1%, casi isolati <0.001%
In particolare sono stati ossertvati i seguenti effetti collaterali:
Effetti collaterali generali
Frequenti: febbre e sintomi simil-influenzali, talvolta accompagnati da malessere, brividi, fatica e vampate.
Reazioni locali
Occasionali: reazioni in sede di infusione: dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite o tromboflebite.
Apparato muscolo-scheletrico
Occasionali: dolori ossei transitori, artralgia, mialgia, dolori generalizzati.
Rari: crampi muscolari.
Apparato gastroenterico
Occasionali: nausea, vomito.
Rari: anoressia, dolori addominali, diarrea, stipsi, dispepsia.
In casi isolati è stata segnalata gastrite.
Sistema nervoso centrale
Occasionali: mal di testa.
Rari: ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), agitazione, confusione, sonnolenza, insonnia, capogiri, letargia.
In casi isolati: convulsioni, allucinazioni visive.
Sangue
Occasionali: linfocitopenia.
Rari: anemia, leucopenia.
In casi isolati: trombocitopenia.
Apparato cardiovascolare
Rari: ipotensione, ipertensione.
In casi isolati: insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare) insufficienza cardiaca congestizia (edema) da carico di liquidi.
Apparato renale
In casi isolati: ematuria, insufficienza renale acuta, deterioramento delle condizioni renali preesistenti.
Cute e annessi
Rari: rash, prurito.
Sensi
In casi isolati congiuntivite, uveite (irite, iridociclite) sclerite, episclerite, xantopsia.
Altri
In casi isolati: riattivazione dell’erpes simplex o zoster.
Variazioni dei parametri biochimici
Frequenti: ipocalcemia, ipofosfatemia.
Occasionali: ipomagnesemia.
Rari: iperkaliemia, ipokaliemia, ipernatriemia.
In casi isolati: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, aumento della creatinemia e della azotemia.
Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili alla malattia di base e non per tutti è provata una correlazione con la terapia con PAMIDRONATO DISODICO.
In uno studio clinico in cui sono stati messi a confronto gli effetti dell’ acido zoledronico (4 mg) e dell’acido pamidronico (90 mg), il numero di eventi avversi di fibrillazione atriale è risultato più alto nel gruppo (12/556, 2,2%) trattato con acido pamidronico rispetto al quello trattato con acido zoledronico (3/563, 0,5%).
Precedentemente, in uno studio clinico, in cui sono stati arruolati pazienti con osteoporosi postmenopausale, nei pazienti trattati con acido zoledronico (5 mg) è stato osservato un aumento del tasso di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale rispetto al placebo (1,3% rispetto allo 0,6%). Il meccanismo relativo all'aumento dell’incidenza di fibrillazione atriale in associazione con il trattamento con acido zoledronico e pamidronico è sconosciuto.
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I pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. Nell’eventualità si manifesti ipocalcemia con parastesie, tetania e ipotensione, si può intervenire somministrando un'infusione di calcio gluconato.
Categoria farmacoterapeutica: Bifosfonati. Inibitori del riassorbimento osseo. Codice ATC: M05BA03
II pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
In vivo l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.
Il pamidronato disodico inibisce l'accesso dei precursori osteoclastici all'osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento.
Tuttavia, l'effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull’osso, sembra essere il meccanismo d'azione predominante sia in vitro che in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l'osteolisi tumorale quando venga somministrato prima o al momento dell'inoculazione o trapianto delle cellule tumorali. Le modificazioni biochimiche che riflettono l'effetto inibitorio del Pamidronato disodico sull’osteolisi tumorale e specificamente sull’ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e in secondo luogo da una diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.
L’ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest’ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l'ipercalcemia, Pamidronato disodico migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.
Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Pamidronato disodico previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcernia, fratture patologioche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell’uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Pamidronato disodico porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.
La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell’idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.
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Caratteristiche generali
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.
I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.
Assorbimento
II pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l'assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell'infusione.
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo l'inizio dell'infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L’emivita apparente nel plasma è di circa 0,8 ore.
Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di più di 2-3 ore o più.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.
Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell’animale che nell’uomo, dopo ciascuna infusione.
Pertanto, l'accumulo di pamidronato nell'osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio siano patologicamente elevate.
Eliminazione
Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione.
Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.
La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25-60 mg/h). L'eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.
La clearance totale apparente è di circa 180 ml/min, e la clearance renale apparente è di circa 54 ml/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.
La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante; l’eventuale insufficienza epatica non influenza pertanto la farmacocinetica di Pamidronato disodico.
Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.
L'AUC plasrnatica media è approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min).
L'escrezione urinaria diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina, sebbene la quantità totale escreta nelle urine non sia molto influenzata dalla funzionalità renale. Pertanto la ritenzione di pamidronato è simile nei pazienti con o senza insufficienza renale e un aggiustamento del dosaggio non è necessario in questi pazienti quando vengano utilizzate le dosi consigliate.
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi con notevole afflusso sanguigno, specialmente i reni.
Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.
Da sperimentazione su animali il Pamidronato non ha dimostrato nessun potenziale teratogeno, nessuna interferenza nella riproduttività o fertilità.
Nei ratti la ridotta velocità di sopravvivenza dei neonati è da attribuire probabilmente alla diminuzione dei livelli sierici di calcio della madre.
Nei ratti in stato di gestazione si è osservato che il Pamidronato disodico attraversa la placenta e si accumula nello scheletro del feto.
Mannitolo, acido fosforico, Acqua per preparazioni iniettabili.
Pamidronato disodico non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione contenenti calcio poiché può formare cationi bivalenti complessi.
2 anni.
Nessuna particolare precauzione.
Flacone di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma bromobutilica e capsula di chiusura di alluminio flip-off.
Confezione da 4 flaconcini 15 mg/5 ml.
Confezione da 2 flaconcini 30 mg/10 ml.
Confezione da 1 flaconcino 60 mg/10 ml.
Confezione da 1 flaconcino 90 mg/10 ml.
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere diluita con una soluzione per infusione (soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o 5% di glucosio) che non contenga calcio.
Hikma Italia SpA - Viale Certosa, 10 - 27100 Pavia
Pamidronato Disodico Hikma 15 mg/5 ml soluzione per infusione –
4 flaconcini AIC 035744010
Pamidronato Disodico Hikma 30 mg/10 ml soluzione per infusione –
2 flaconcini AIC 035744022
Pamidronato Disodico Hikma 60 mg/10 ml soluzione per infusione –
1 flaconcino AIC 035744034
Pamidronato Disodico Hikma 90 mg/10 ml soluzione per infusione –
1 flaconcino AIC 035744046
Giugno 2004/Giugno 2007
Determinazione di Ottobre 2009