Pubblicità
PAUSENE
Ogni compressa rivestita bianca contiene: estradiolo valerato 2,0 mg.
Ogni compressa rivestita rosa contiene: estradiolo valerato 2,0 mg e ciproterone acetato 1,0 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite.
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi.
L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore a 65 anni è limitata.
Pubblicità
Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per la durata più breve possibile (Vedere anche Sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Come iniziare Pausene
Le pazienti con amenorrea o che sono in postmenopausa possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento, la gravidanza deve essere esclusa (vedere sezione 4.6 “Gravidanza ed allattamento”).
Posologia
Una compressa bianca deve essere assunta giornalmente per i primi 11 giorni, seguita dall’assunzione di una compressa rosa per 10 giorni. Dopo 21 giorni di assunzione delle compresse osservare una pausa di 7 giorni, nel corso della quale, nelle donne con utero ancora presente, si manifesterà un’emorragia similmestruale.
Se non dovesse comparire un’emorragia durante i 7 giorni di pausa, l’uso di Pausene nel ciclo successivo potrà avvenire solo dopo aver escluso una gravidanza (vedere Sezione 4.6 “Gravidanza ed allattamento”)
Modo di somministrazione
Ogni confezione copre 21 giorni di trattamento. La nuova confezione deve essere iniziata, dopo la pausa di 7 giorni, lo stesso giorno della settimana precedente.
Il trattamento va iniziato con l’assunzione della prima compressa della serie bianca il cui alloggiamento è contraddistinto dalla parola “INIZIO”.
Le successive compresse giornaliere dovranno essere prelevate dagli alloggiamenti via via seguenti nel senso delle frecce stampate sulla confezione.
In tal modo verranno prima assunte tutte le compresse bianche e poi tutte quelle rosa.
Per agevolare il rispetto dello schema di trattamento, la confezione è dotata di un adesivo che riporta i giorni della settimana.
Questa etichetta dovrà essere applicata nell’apposito spazio sulla confezione facendo in modo che il nome del giorno della settimana in cui inizia il trattamento sia in corrispondenza del settore nel quale è riportata la parola “INIZIO”.
Sarà così più semplice verificare la corretta assunzione giornaliera delle compresse.
Le compresse devono essere assunte intere, senza masticare, con un pò di liquido e preferibilmente alla stessa ora del giorno.
Compresse dimenticate
Nel caso si sia dimenticato di assumere una compressa, deve esserne presa una il prima possibile, possibilmente entro le successive 12-24 ore, ciò allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali.
Se sono trascorse più di 24 ore non bisogna assumere nessuna compressa aggiuntiva.
La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
• La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere iniziata in presenza di una qualunque delle sotto elencate situazioni. Se una delle condizioni compare durante l’uso della TOS, il prodotto deve essere interrotto immediatamente.
• Carcinoma mammario, pregresso o sospetto o accertato.
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma dell’endometrio).
• Sanguinamento genitale non diagnosticato.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Episodi precedenti o in atto di tromboembolia venosa idiopatica (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico).
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia fino a quando i test di funzionalità epatica non siano ritornati a valori normali.
• Grave ipertrigliceridemia.
• Gravidanza e allattamento.
• Porfiria.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pausene non deve essere utilizzato come contraccettivo.
Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, è necessario raccogliere l’anamnesi completa della paziente e quella familiare. L’esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presente la storia clinica della paziente e le controindicazioni e le avvertenze d’uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l’esecuzione di controlli medici periodici la cui natura e frequenza deve essere adattata alla singola paziente. Le donne devono essere istruite circa le alterazioni a carico del seno che dovranno segnalare al medico o al personale infermieristico (vedere di seguito “Carcinoma mammario). Gli esami clinici, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in linea con i protocolli clinici correntemente accettati, adattati alle esigenze cliniche dei singoli soggetti.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Pausene:
- leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
- anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. parenti di primo grado per carcinoma mammario);
- ipertensione;
- epatopatie (es. adenoma epatico);
- diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
- colelitiasi;
- emicrania o cefalea (grave);
- lupus eritematoso sistemico;
- anamnesi di iperplasia endometriale (vedere di seguito);
- epilessia;
- asma
- otosclerosi.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
- ittero o deterioramento della funzione epatica;
- aumento significativo della pressione arteriosa;
- insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
- gravidanza.
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi (vedere sezione 4.8 “Effetti indesiderati”). L’aggiunta di un progestinico di almeno 12 giorni per ciclo nelle donne non isteroctomizzate riduce di molto questo rischio. Si fa presente che in Pausane il progestinico, presente nelle compresse rosa, viene aggiunto solo per 10 giorni.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Carcinoma mammario
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere Sezione 4.8 “Effetti indesiderati”).
In tutte le TOS, l’eccesso di rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati equini (CEE) o estradiolo (E2) era maggiore in caso di aggiunta di un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, la terapia continua combinata a base di estrogeno coniugato equino in associazione con medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) era associata a tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso
La terapia ormonale sostitutiva è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un rischio di due-tre volte superiore per le donne in terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne facevano uso. Nelle pazienti non trattate è stato valutato che i casi di TEV, che possono insorgere nell’arco di 5 anni, sono circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. È stato valutato che in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, i casi aggiuntivi di TEV nell’arco di 5 anni saranno tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne di età tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. Tale eventualità è più probabile nel primo anno di trattamento che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono una storia personale o familiare di TEV, l’obesità grave (BMI > 30 kg/m²) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi maggiori o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si deve considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia coronarica arteriosa (CAD)
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio generale. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus
Un vasto studio clinico randomizzato (Studio WHI) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento continuo combinato con estrogeni coniugati e MPA.
In donne che non fanno uso di TOS è stato stimato un numero di casi di ictus, nell’arco di tempo di 5 anni, di circa 3 casi su 1000 donne di età tra i 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di età tra i 60 e 69 anni. Nelle donne che fanno uso di estrogeni coniugati associati a MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi è stato stimato in 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 utilizzatrici di età tra i 50 e 59 anni e tra 1 e 9 casi (miglior stima = 4) per 1000 utilizzatrici di età tra i 60 e 69 anni. Non è noto se l’aumento di rischio possa o meno essere esteso anche agli altri prodotti per la TOS.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici il trattamento prolungato (almeno 5-10 anni) di donne isterectomizzate con prodotti per la TOS con soli estrogeni è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati comporti un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Tumore del fegato
Sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni dopo l’uso di sostanze ormonali come quelle contenute nel prodotto. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume una terapia ormonale sostitutiva dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.
Altre condizioni
Poiché l’assunzione di estrogeni può comportare una ritenzione di liquidi, è opportuno tenere sotto controllo le pazienti affette da alterata funzionalità renale o cardiaca. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto stretto controllo, dato che si può prevedere un aumento della concentrazione ematica dei principi attivi di Pausene.
Una associazione tra l’uso della terapia ormonale sostitutiva e l’insorgenza di ipertensione non è stata stabilita. Piccoli aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in donne che stanno assumendo la terapia ormonale sostitutiva, aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se in casi individuali si sviluppa una concreta ipertensione significativa durante l’uso della TOS, si deve considerare l’interruzione della terapia. (vedere sezione ”Condizioni che richiedono un particolare controllo”)
Disturbi non gravi della funzione epatica, inclusa l’iperbilirubinemia, la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor, devono essere tenuti sotto controllo e la funzione epatica monitorata periodicamente. In caso di peggioramento dei markers della funzione epatica l’uso della terapia ormonale sostitutiva deve essere interrotta.
Sebbene le associazioni estroprogestiniche orali possono avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano associazioni estroprogestiniche. Tuttavia, le donne diabetiche, devono essere attentamente monitorate mentre stanno assumendo Pausene.
La presenza di un prolattinoma deve essere esclusa prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o a radiazioni ultraviolette mentre stanno assumendo il medicinale.
Donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere tenute sotto stretto controllo durante la TOS poiché in questa condizione, sono stati riportati rari casi di notevole incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano la proteina che lega gli ormoni tiroidei (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina (PBI), dei livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna o metodo radioimmunologico) o dei livelli di T3 (misurati con metodo radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto in quanto riflette l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi risultano inalterate. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè la globulina che lega i corticosteroidi (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumentata concentrazione plasmatica rispettivamente di corticosteroidi ed ormoni sessuali. Le concentrazioni dell’ormone libero o biologicamente attivo sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non esistono prove conclusive relative al miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune prove dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di CEE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne più giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Informazioni su alcuni eccipienti di Pausene
Pausene contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
Pausene contiene saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio o da insufficienza di sucrasi/isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Links sponsorizzati
Interazione con altri farmaci
Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
Sostanze che subiscono la coniugazione (paracetamolo) possono aumentare la biodisponibilità di estradiolo mediante l’inibizione competitiva del sistema di coniugazione durante l’assorbimento.
In casi individuali la richiesta per gli antidiabetici orali o l’insulina può variare come risultato dell’effetto sulla tolleranza al glucosio.
In rari casi sono stati osservati diminuzione dei livelli di estradiolo con l’uso contemporaneo di alcuni antibiotici (esempio, penicilline e tetracicline).
Interazione con l’alcool
Ingestione di alcool durante l’uso della terapia ormonale sostitutiva può portare ad un aumento dei livelli circolanti di estradiolo.
Interazione con le analisi di laboratorio
L’uso di ormoni sessuali può influenzare i parametri biochimici del fegato, della tiroide, delle funzioni renali e surrenali, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici) come i corticosteroidi leganti la globulina e le frazioni lipidi/lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi.
Pausene è controindicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Pausene, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Dati su un numero limitato di gravidanze insorte durante il trattamento con Pausene, non evidenziano effetti avversi del ciproterone acetato sul feto (vedi sezione 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Pausene non è indicato durante l’allattamento.
Nessuno.
I maggiori effetti gravi indesiderati associati con la terapia ormonale sostitutiva sono elencati nella sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”.
Altri effetti indesiderati che sono stati riportati nelle utilizzatrici di TOS (dati post-marketing), ma per i quali l’associazione con Pausene non è stata confermata né confutata sono:
| Distretto Corporeo | Comuni (≥ 1/100, <1/10) | Non-comuni (≥ 1/1.000,<1/100) | Rari (≥ 1/10.000,<1/1.000) |
| Disturbi del sistema Immunitario | | Reazioni di ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento/diminuizione di peso | Appetito aumentato | |
| Disturbi psichiatrici | | Stati depressivi | Ansietà, aumento/diminuizione della libido |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Vertigini | Emicrania |
| Patologie dell’occhio | | Disturbi della vista | Intolleranza alle lenti a contatto |
| Patologie cardiache | | Palpitazioni | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, nausea | Dispepsia | Flatulenza, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Eritema nodoso, orticaria | Irsutismo, acne, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Crampi muscolari |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Menorragia, metrorragia,spotting uterino/vaginale (sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono durante la continuazione del trattamento) | Dolore al seno, tensione mammaria, carcinoma della mammella* (vedere oltre) | Dismenorrea, variazioni della secrezione vaginale, sindrome simil premestruale, ingrossamento del seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Edema | Affaticamento |
* Carcinoma mammario
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato contro placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una TOS.
Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% delle terapie ormonali sostitutive erano con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) è simile a 1.35 (95% CI, 1.21-1.49) e 1.30 (95%CI, 1.21-1.40) rispettivamente.
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 - 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 - 1,40) o tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 - 1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 - 1,54) dopo 5-6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE + MPA) in tutte le pazienti rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito:
In base all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:
• Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in più sarà:
• Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con soli estrogeni
- tra 0 e 3 (stima migliore =1.5) per un uso di 5 anni
- tra 3 e 7 (stima migliore =5) per un uso di 10 anni
• Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazioni estro-progestiniche
- tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo
- tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Secondo le stime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero riconducibili a TOS a base di associazioni estro-progestiniche (CEE + MPA) per 10.000 donne/anno.
In base ai calcoli effettuati sui dati emersi dallo studio si stima che:
• per 1000 donne del gruppo placebo
- saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni
• per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazioni estro-progestiniche (CEE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà:
- tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo
Il numero di ulteriori casi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva è molto simile per le donne che iniziano il trattamento indipendentemente dall’età in cui iniziano (tra i 45 e i 65 anni). (Vedere sezione 4.4)
Carcinoma dell’endometrio
Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell’endometrio, per le donne che non fanno uso di TOS, è di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di età. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento riportato del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Sono state descritte altre reazioni avverse dovute al trattamento con estro-progestinici:
• Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio carcinoma dell’endometrio.
• Tromboembolia venosa, ad esempio la trombosi venosa profonda agli arti inferiori o pelvica e l’embolia polmonare, è più frequente fra le donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a donne che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere la sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.
• Infarto miocardico e ictus.
• Malattie della colecisti.
• Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza (Vedere sezione 4.4)
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Links sponsorizzati
Sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali, nausea e vomito. Non esiste un antidoto e il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estroprogestinici;
ATC: G03FB
Pausene contiene l’estrogeno estradiolo valerato, precursore del 17b-estradiolo umano naturale. Il ciproterone acetato è un derivato sintetico dell’idrossiprogesterone con proprietà progestiniche, antigonadotropiche e antiandrogeniche.
Estadiolo valerato
il principio attivo, 17b-estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica che si presenta in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo la rimozione delle ovaie.
Ciproterone acetato
poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciati aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma dell’endometrio.
L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, tale rischio nelle donne non isterectomizzate.
Informazioni fornite dagli studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica e profilo di sanguinamento
Sollievo dai sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed una diminuzione della massa ossea.
L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo la sospensione della TOS, la perdita di massa ossea è simile a quella in donne non trattate.
I risultati dello studio WHI e di metanalisi di altri studi clinici indicano che l’uso corrente della TOS-da sola o in combinazione con un progestinico- riduce il rischio di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche, principalmente nelle donne in buona salute.
La TOS previene le fratture nelle donne aventi bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata anche se l’evidenza di ciò è limitata.
Links sponsorizzati
Estadiolo valerato
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato è rapidamente e completamente assorbito. Nel corso dell’assorbimento e, nel primo passaggio epatico, l’estere è scisso in estradiolo e acido valerico.
Nello stesso tempo l’estradiolo viene ulteriormente metabolizzato.
Perciò nel plasma vengono raggiunte concentrazioni basse e piuttosto variabili di estradiolo, che è il metabolita più attivo dell’estradiolo valerato.
Dopo somministrazione orale di 2mg di estradiolo valerato, le concentrazioni plasmatiche massime di 24-140 pg/ml vengono raggiunte in un periodo compreso tra 1-12 ore.
L’estrone, che è un altro metabolita dell’estradiolo valerato con attività estrogena, raggiunge livelli sierici circa 10 volte superiori a quelli dell’estradiolo. I livelli sierici degli estrone-coniugati sono circa 5 volte più alti delle corrispondenti concentrazioni di estrone libero. L’estradiolo è rapidamente metabolizzato con una clearance metabolica di circa 30/ml/min/kg. Dopo una dose orale di 4 mg l’emivita di distribuzione dal plasma è stata di circa 13 ore. L’estradiolo è legato per il 97% alle proteine sieriche; circa il 35% specificatamente alle SHBG. L’estradiolo valerato non è escreto in forma immodificata; i suoi metaboliti sono escreti attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa 1 giorno nel rapporto 9:1. Dopo ripetute somministrazioni quotidiane non è previsto un elevato accumulo di estradiolo, estrose o estrone-coniugati. Allo steady-state i livelli plasmatici degli estrogeni aumentano di circa il 50% rispetto ai livelli raggiunti dopo una dose singola. La biodisponibilità assoluta dell’estradiolo dall’estradiolo valerato è di circa il 3% ed è nello stesso range della biodisponibilità assoluta dell’estradiolo (5%) dopo somministrazione orale dello stesso. L’estradiolo e i suoi metabolici sono escreti nel latte solo in piccola quantità.
Ciproterone acetato
Dopo assunzione orale, il ciproterone acetato è completamente assorbito in un ampio range di dosi.
L’ingestione di 1 mg di CPA darà un livello sierico massimo di circa 8ng/ml dopo 1,5 ore. In seguito i livelli sierici del farmaco diminuiscono in due fasi di distribuzione caratterizzate da emivite di 0,8 ore e 2,3 giorni.
La clearance totale di CPA dal siero è di 3,6 ml/min/kg.
CPA subisce varie vie di metabolizzazione comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il metabolita principale nel plasma umano è l 15ß-idrossiderivato.
Parte della dose è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte della dose è escreta sotto forma di metaboliti con un rapporto urine/bile di 3:7.
Si è stabilito che le escrezioni renale e biliare procedono con un’emivita di 1,9 giorni. Anche i metaboliti sono stati dal plasma con lo stesso rapporto (emivita di circa 1,7 giorni). CPA è quasi esclusivamente legato all’albumina plasmatici.
Circa il 3,5-4% della concentrazione totale del farmaco è presente non legato. Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni nei livelli di SHBG non influenzano la farmacocinetica del CPA.
In base alla lunga emivita della fase di distribuzione terminale dal plasma (siero) e all’assunzione quotidiana, durante un ciclo di trattamento ci si può aspettare un accumulo di CPA per un fattore di 2-2,5.
CPA passa nel latte materno. Cira lo 0,2% della dose di farmaco presente nella madre raggiunge il neonato attraverso il latte il che corrisponde a circa 1 mcg/kg.
La biodisponibilià assoluta di CPA è quasi completa (88% della dose).
Estradiolo
Il profilo di tossicità dell’estradiolo valerato è ben noto. Non ci sono dati preclinici di importanza per il prescrittore che forniscono informazioni aggiuntive di sicurezza rispetto a quelle che già sono incluse in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Ciproterone acetato
Dati preclinici del ciproterone acetato non rivelano specifici rischi per l’uomo basati su studi convenzionali di tossicità su dosi ripetute.
Genotossicità e carcenogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA. I livelli di addotti di DNA nelle cellule epatiche di cane sono estremamente bassi.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente impiegate in terapia. Una delle conseguenze del trattamento con ciproterone acetato riscontrate in vivo nei ratti femmina era rappresentata da un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, potenzialmente pre-neoplastiche, nelle quali gli enzimi cellulari erano alterati ed un aumento della frequenza di mutazione nei ratti transgenici portanti un gene batterico come bersaglio per la mutazione. L’esperienza clinica ad oggi non supporta un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Con l’associazione estradiolo valerato e ciproterone acetato non sono state condotte ricerche sul potenziale tumorigeno.
Se si considerano i molti anni di esperienza clinica le ricerche condotte con i singoli componenti non consentono di prevedere un aumentato rischio tumorigeno con l’uso di Pausene.
È bene comunque tenere presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di particolari tessuti e tumori ormonodipendenti.
Embriotossicità/teratogenicità
La somministrazione di ciproterone acetato, durante la fase di differenziazione degli organi genitali sensibili agli ormoni, porta a segni di femminilizzazione dei feti maschi a seguito di dosi più alte. L’osservazione dei neonati maschi che sono stati esposti in utero a ciproterone acetato non mostra segni di femminilizzazione. Tuttavia, la gravidanza è una controindicazione per l’uso di Pausene.
Eccipienti comuni ai due tipi di compresse rivestite (bianche e rosa)
Lattosio, amido di mais, polivinilpirrolidone 25.000, talco, magnesio stearato, saccarosio, polivinilpirrolidone 700.000, polietilenglicole 6.000, calcio carbonato, cera E.
Eccipienti aggiuntivi delle compresse rivestite rosa
Glicerolo 85%, biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.
Non note.
5 anni.
Nessuna.
Blister in PVC/Alluminio contenente 21 compresse rivestite (11 di colore bianco + 10 di colore rosa).
1 Astuccio contenente 1 blister da 21 compresse rivestite.
Nessuna istruzione particolare.
Bayer S.p.A., Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
Concessionario di vendita: Theramex S.p.A., Piazza del Pigneto 9, 00176 Roma
A.I.C. n. 028071013
12.12.1996 / 12.12.2001
Luglio 2008