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PECFENT 400 mcg /EROGAZIONE SPRAY NASALE, SOLUZIONE
Ogni ml di soluzione contiene 4.000 mcg di fentanil (come citrato)
1 erogazione (100 microlitri) contiene 400 mcg di fentanil (come citrato)
Ogni flacone contiene 1,55 ml (6,20 mg di fentanil) e assicura 8 erogazioni da 400 mcg
Eccipienti
Ogni erogazione contiene 0,02 mg di idrossibenzoato di propile (E216).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Spray nasale, soluzione (spray nasale)
Soluzione acquosa da chiara limpida a praticamente limpida e incolore.
PecFent è indicato per il trattamento del Dolore Episodico Intenso (DEI - Breakthrough Pain) negli adulti già sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è un’esacerbazione transitoria del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente altrimenti controllato.
I pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi sono i pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno o 25 mcg di fentanil transdermico l’ora o 30 mg di ossicodone al giorno o 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose equianalgesica di un altro oppioide per una settimana o più.
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Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia con oppioidi nei pazienti oncologici. I medici devono tenere presente il potenziale abuso di fentanil.
Posologia
PecFent deve essere titolato a una dose “efficace”, in grado di fornire un'adeguata analgesia e di ridurre al minimo le reazioni avverse, senza causare reazioni avverse eccessive (o intollerabili), per due episodi di DEI trattati consecutivamente. L’efficacia di una data dose deve essere valutata nel corso dei 30 minuti successivi.
I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino al raggiungimento di una dose efficace.
Una dose di PecFent può comprendere la somministrazione di 1 erogazione (dosi da 100 mcg o 400 mcg ) o 2 erogazioni (dosi da 200 mcg o 800 mcg ) dello stesso dosaggio (dosaggio da 100 mcg o 400 mcg ).
I pazienti non devono assumere più di 4 dosi al giorno. Dopo la somministrazione di una dose, i pazienti devono attendere almeno quattro ore prima di trattare un altro episodio di DEI con PecFent.
Dose iniziale
La dose iniziale di PecFent per trattare episodi di DEI è sempre 100 mcg (una erogazione), anche nei pazienti che passano a PecFent da un precedente trattamento con altri prodotti contenenti fentanil per il DEI.
I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con PecFent.
Metodo di titolazione
Ai pazienti deve essere prescritta una scorta di titolazione iniziale di un flacone (8 erogazioni) di PecFent 100 mcg /erogazione.
Ai pazienti la cui dose iniziale è 100 mcg , e che hanno la necessità di aumentare la dose per l’assenza di effetto, può essere prescritto di utilizzare due erogazioni da 100 mcg (una in ciascuna narice) per l'episodio di DEI successivo. Se questa dose non dà risultati soddisfacenti, al paziente può essere prescritto un flacone di PecFent 400 mcg /erogazione, avvertendolo di passare a una erogazione da 400 mcg nel successivo episodio di dolore. Se questa dose non è efficace, il medico potrà indicare al paziente di aumentare la dose a due erogazioni da 400 mcg (una in ciascuna narice).
Dall’inizio del trattamento i pazienti devono essere seguiti attentamente e la dose deve essere titolata fino al raggiungimento del livello efficace e confermata per due episodi di DEI trattati consecutivamente.
Titolazione nei pazienti che passano da un medicinale a base di fentanil a rilascio immediato a un altro
Potrebbero esserci differenze sostanziali nel profilo di farmacocinetica dei medicinali a base di fentanil a rilascio immediato, che comportano differenze clinicamente importanti della velocità e dell’entità dell’assorbimento del fentanil. Pertanto, quando i pazienti passano da un medicinale a base di fentanil indicato per il trattamento del dolore episodico intenso a un altro, incluse le formulazioni intranasali, è essenziale procedere nuovamente alla titolazione con il nuovo medicinale e non effettuare il passaggio secondo uno schema dose-per-dose (microgrammo-per-microgrammo).
Terapia di mantenimento
Una volta stabilita la dose efficace durante la titolazione, i pazienti devono continuare ad assumere questa dose fino a un massimo di 4 dosi al giorno.
Riaggiustamento della dose
In generale, la dose di mantenimento di PecFent deve essere aumentata solo quando con la dose attuale non si ottiene un adeguato trattamento del DEI per diversi episodi consecutivi.
Potrebbe essere necessaria una revisione della dose della terapia di base con oppioidi se i pazienti presentano costantemente più di quattro episodi di DEI nelle 24 ore.
Se le reazioni avverse sono intollerabili o persistenti, la dose deve essere ridotta oppure il trattamento con PecFent deve essere sostituito con un altro analgesico.
Sospensione della terapia
PecFent deve essere sospeso immediatamente se il paziente non manifesta più episodi di dolore intenso. Il trattamento del dolore di base persistente deve essere continuato come prescritto.
Se si richiede l'interruzione della terapia con tutti gli oppioidi, il paziente deve essere seguito con attenzione dal medico, in quanto è necessaria una terapia di graduale riduzione degli oppioidi al fine di evitare la possibilità di effetti causati da un’improvvisa sospensione.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di PecFent nei pazienti al di sotto di 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Uso negli anziani (di età superiore a 65 anni)
Nel programma di studi clinici con PecFent, 104 (26,1%) pazienti avevano più di 60 anni, 67 (16,8%) più di 65 anni e 15 (3,8%) più di 75. Non sono emerse indicazioni di una tendenza dei pazienti anziani a richiedere dosi inferiori o a manifestare un maggior numero di reazioni avverse. Ciononostante, in considerazione dell’importanza della funzione renale ed epatica nel metabolismo e nella clearance del fentanil, l’uso di PecFent negli anziani richiede ulteriore cautela. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di PecFent nei pazienti anziani.
Insufficienza epatica o renale
PecFent deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
PecFent deve essere somministrato unicamente per via nasale.
PecFent può erogare dosi da 100, 200, 400 e 800 mcg , secondo lo schema seguente:
| Dose richiesta (mcg ) | Concentrazione del medicinale (mcg ) | Quantità |
| 100 | 100 | Una erogazione somministrata in una narice |
| 200 | 100 | Una erogazione somministrata in ciascuna narice |
| 400 | 400 | Una erogazione somministrata in una narice |
| 800 | 400 | Una erogazione somministrata in ciascuna narice |
Il flacone deve essere estratto dal contenitore a prova di bambino immediatamente prima dell’uso e il cappuccio di protezione deve essere rimosso. Prima del primo utilizzo, il flacone deve essere caricato tenendolo in posizione verticale e semplicemente premendo e rilasciando l’impugnatura su entrambi i lati dell’applicatore, fino a quando non appare una barra verde nella finestra contadosi (ciò dovrebbe avvenire dopo quattro erogazioni).
Se il prodotto non viene usato per più di 5 giorni, o se sono trascorsi più di 14 giorni dal primo utilizzo del prodotto, il flacone di PecFent deve essere eliminato.
Per somministrare PecFent, l’applicatore deve essere inserito a una breve distanza (circa 1 cm) nella narice e puntato leggermente verso il ponte del naso. L’erogazione viene quindi somministrata premendo e rilasciando l’impugnatura su entrambi i lati dell’applicatore. Si udirà un clic e il numero visualizzato sul contadosi avanzerà di uno.
I pazienti devono essere avvisati che potrebbero non avvertire l’erogazione somministrata e, per confermare l'effettiva erogazione, devono quindi fare affidamento sul clic udibile e sull'avanzamento del numero sul contadosi. La pompa dello spray nasale si blocca definitivamente dopo la somministrazione dell’ottava erogazione.
Le gocce di PecFent nebulizzate formano un gel all’interno del naso. I pazienti devono essere avvertiti di non soffiarsi il naso subito dopo la somministrazione di PecFent.
Il cappuccio di protezione deve essere riposizionato dopo ogni utilizzo e il flacone deve essere riposto nel contenitore a prova di bambino per una conservazione sicura.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Uso in pazienti mai sottoposti a trattamento con oppioidi.
Grave depressione respiratoria o gravi pneumopatie ostruttive.
I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono essere informati che PecFent contiene un principio attivo in una quantità che potrebbe risultare fatale per un bambino e che, pertanto, PecFent deve essere tenuto fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Al fine di ridurre i rischi di reazioni avverse correlate agli oppioidi e di individuare la dose efficace, è indispensabile che gli operatori sanitari tengano i pazienti sotto attenta osservazione durante il processo di titolazione.
È importante che il trattamento con oppioidi a lunga durata d’azione, impiegato per il dolore persistente del paziente, sia stabilizzato prima di iniziare la terapia con PecFent.
Depressione respiratoria
Esiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa associato all'uso di fentanil. I pazienti con dolore sottoposti a terapia cronica con oppioidi sviluppano tolleranza alla depressione respiratoria, pertanto il rischio di depressione respiratoria in questi pazienti è ridotto. L’uso concomitante di inibitori del sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5).
Pneumopatie croniche
Nei pazienti con pneumopatie croniche ostruttive, fentanil può causare reazioni avverse più gravi. In tali pazienti gli oppioidi possono ridurre lo stimolo respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.
Aumento della pressione endocranica
PecFent deve essere somministrato solo con estrema cautela nei pazienti che potrebbero essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO2, ad esempio quelli che evidenziano un aumento della pressione endocranica o un’alterazione dello stato di coscienza. Gli oppioidi possono confondere il decorso clinico dei pazienti con trauma cranico e devono essere usati solo se clinicamente giustificato.
Cardiopatie
Il fentanil per via endovenosa può causare bradicardia. PecFent deve essere quindi usato con cautela nei pazienti con bradiaritmie pregresse.
Insufficienza epatica o renale
PecFent va inoltre somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale. L’impatto dell'insufficienza epatica e renale sulla farmacocinetica del medicinale non è stato valutato; tuttavia, con la somministrazione endovenosa si è evidenziata un'alterazione della clearance di fentanil nell’insufficienza epatica o renale, a causa delle alterazioni della clearance metabolica e delle proteine plasmatiche. Pertanto, occorre usare particolare cautela durante il processo di titolazione nei pazienti con insufficienza epatica o renale moderata o grave.
Attenta considerazione deve essere prestata ai pazienti con ipovolemia e ipotensione.
Potenziale di abuso e tolleranza
Con la somministrazione ripetuta di oppioidi, quali fentanil, possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. È tuttavia rara la dipendenza iatrogena in seguito all’uso terapeutico di oppioidi.
Gli atleti devono essere informati che il trattamento con fentanil potrebbe comportare la positività ai test antidoping.
Via di somministrazione
PecFent è destinato unicamente alla somministrazione intranasale e non deve essere somministrato per altre vie. A causa delle proprietà chimico-fisiche degli eccipienti contenuti nella formulazione, deve essere evitata in particolare l’iniezione endovenosa o endoarteriosa.
Disturbi nasali
Se il paziente manifesta episodi ricorrenti di epistassi o fastidio nasale durante l'assunzione di PecFent, deve essere considerata una modalità di somministrazione alternativa per il trattamento del dolore episodico intenso.
Eccipienti di PecFent
PecFent contiene idrossibenzoato di propile (E216) che, in alcuni pazienti, può causare reazioni allergiche (verosimilmente tardive) e, in casi eccezionali, broncospasmo (se il medicinale non è correttamente somministrato).
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Il fentanil è metabolizzato principalmente tramite il sistema dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 umano (CYP3A4), pertanto potrebbero verificarsi potenziali interazioni quando PecFent viene somministrato in concomitanza con agenti che influiscono sull’attività del CYP3A4. La co-somministrazione con agenti che inducono l’attività del 3A4 può ridurre l’efficacia di PecFent. L’uso concomitante di PecFent con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina e nelfinavir) o moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, causando potenzialmente gravi reazioni avverse da farmaco, inclusa depressione respiratoria fatale. I pazienti trattati con PecFent in concomitanza con moderati o forti inibitori del CYP3A4 devono essere tenuti sotto attenta osservazione per un periodo prolungato. Un aumento della dose deve essere effettuato con cautela.
L’uso concomitante di altri inibitori del sistema nervoso centrale, inclusi altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici sedativi e alcol può produrre effetti depressivi additivi.
L’uso di PecFent non è raccomandato nei pazienti trattati con inibitori delle monoaminossidasi (MAO) nei 14 giorni precedenti, poiché con analgesici oppioidi è stato segnalato un grave e imprevedibile potenziamento da parte degli inibitori delle MAO.
Non è raccomandato l’uso concomitante di agonisti/antagonisti parziali degli oppioidi (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Essi hanno un’elevata affinità per i recettori degli oppioidi, con attività intrinseca relativamente limitata; pertanto, antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi da sospensione nei pazienti dipendenti da oppioidi.
È stato dimostrato che l’uso concomitante di ossimetazolina per via nasale riduce l’assorbimento di PecFent (vedere paragrafo 5.2). Durante la titolazione, non è pertanto raccomandato l’uso concomitante di decongestionanti vasocostrittori per via nasale, in quanto ciò potrebbe portare a stabilire una dose superiore a quella richiesta per il paziente. Anche il trattamento di mantenimento con PecFent può essere meno efficace nei pazienti affetti da rinite, se viene somministrato in concomitanza con un decongestionante nasale vasocostrittore. Se ciò accade, i pazienti devono essere avvisati di interrompere l’assunzione del decongestionante.
L'uso concomitante di PecFent e altri medicinali (diversi da ossimetazolina) somministrati per via nasale non è stato valutato negli studi clinici. Altri trattamenti per via nasale devono essere evitati entro 15 minuti dalla somministrazione di PecFent.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del fentanil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. PecFent non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
In seguito al trattamento a lungo termine, fentanil può causare sintomi da sospensione nel neonato. Si consiglia di non usare fentanil durante il travaglio e il parto (incluso il parto con taglio cesareo), perché il fentanil attraversa la placenta e può causare depressione respiratoria nel feto. Se si somministra PecFent, deve essere prontamente disponibile un antidoto per il bambino.
Allattamento
Fentanil passa nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel lattante. Fentanil non deve essere usato da donne che allattano e l’allattamento non deve essere ripreso fino ad almeno 48 ore dopo l’ultima somministrazione di fentanil.
Fertilità
Non vi sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, gli analgesici oppioidi possono alterare la capacità mentale e/o fisica richiesta per guidare veicoli o usare macchinari.
Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono sonnolenza, capogiri o disturbi visivi, o altre reazioni avverse che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Con l’uso di PecFent sono da prevedersi le tipiche reazioni avverse degli oppioidi. Spesso queste cessano o si riducono di intensità con l’uso continuato del medicinale, quando il paziente viene titolato alla dose più idonea. Tuttavia, le reazioni avverse più gravi sono depressione respiratoria (che può portare potenzialmente ad apnea o arresto respiratorio), depressione circolatoria, ipotensione e shock; tutti i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare la comparsa di questi sintomi.
Gli studi clinici condotti con PecFent sono stati concepiti per valutare la sicurezza e l’efficacia nel trattamento del DEI e tutti i pazienti erano anche sottoposti a terapie di base con oppioidi, ad esempio morfina a rilascio controllato o fentanil transdermico, per il dolore persistente. Pertanto, non è possibile separare in modo definitivo gli effetti dovuti esclusivamente a PecFent.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento, derivate dagli studi clinici di Fase II e III, sono state le seguenti (la frequenza è definita come molto comune (≥1/10); comune ((≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità).
| | Comune | Non comune |
| Infezioni ed infestazioni | | Polmonite, rinofaringite, faringite, rinite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Neutropenia |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Disidratazione, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, aumento dell'appetito |
| Disturbi psichiatrici | Disorientamento | Abuso di farmaci, delirium, allucinazioni, stato confusionale, depressione, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, ansia, umore euforico, nervosismo |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, capogiri, sonnolenza, cefalea | Perdita di coscienza, depressione del livello di coscienza, convulsioni, ageusia, anosmia, deficit della memoria, parosmia, disturbo del linguaggio, sedazione, letargia, tremore |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | | Vertigini |
| Patologie cardiache | | Cianosi |
| Patologie vascolari | | Insufficienza cardiovascolare, linfoedema, ipotensione, vampate di calore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi, rinorrea, fastidio nasale | Ostruzione delle vie respiratorie superiori, dolore faringolaringeo, rinalgia, disturbi della mucosa nasale, tosse, dispnea, starnuti, congestione del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, ipoestesia intranasale, irritazione della gola, scolo retronasale, secchezza nasale |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, nausea, costipazione | Perforazione intestinale, peritonite, ipoestesia orale, parestesia orale, diarrea, conati di vomito, dolore addominale, disturbi della lingua, ulcerazione della bocca, dispepsia, secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Iperidrosi, orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia, spasmi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | | Anuria, disuria, proteinuria, minzione ritardata |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | | Emorragia vaginale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Dolore toracico non cardiaco, astenia, brividi, edema facciale, edema periferico, disturbi dell’andatura, febbre, affaticamento, malessere, sete |
| Esami diagnostici | | Riduzione della conta piastrinica, aumento ponderale |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | Cadute, uso improprio intenzionale di farmaci, errori terapeutici |
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Si prevede che i sintomi del sovradosaggio da fentanil per via nasale siano di natura simile a quelli provocati da fentanil per via endovenosa e altri oppioidi, e sono un prolungamento della relativa azione farmacologica, con depressione respiratoria come effetto significativo più grave.
Il trattamento immediato del sovradosaggio da oppioidi prevede l’assicurazione della pervietà delle vie respiratorie, la stimolazione fisica e verbale del paziente, la valutazione del livello di coscienza, lo stato della ventilazione e circolatorio, e la ventilazione assistita (supporto ventilatorio), se necessario.
Per il trattamento del sovradosaggio (ingestione accidentale) nei soggetti mai trattati con oppioidi, è necessario raggiungere un accesso endovenoso e utilizzare naloxone o altri antagonisti degli oppioidi, come clinicamente indicato. La durata della depressione respiratoria in seguito a un sovradosaggio può essere superiore a quella degli effetti dell’azione dell’antagonista degli oppioidi (ad es. l’emivita del naloxone varia da 30 a 81 minuti) e potrebbe essere necessario ripetere la somministrazione. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del singolo antagonista degli oppioidi per informazioni dettagliate su tale utilizzo.
Per il trattamento del sovradosaggio in pazienti in terapia con oppioidi, è necessario ottenere un accesso endovenoso. L’uso prudente di naloxone o un altro antagonista degli oppioidi può essere giustificato in alcuni casi, ma è associato al rischio di accelerazione della sindrome da sospensione acuta.
Va notato che, sebbene si siano osservati aumenti statisticamente significativi dei livelli di Cmax dopo una seconda dose di PecFent, somministrata una o due ore dopo la dose iniziale, questo aumento non è considerato sufficientemente elevato da indicare il probabile verificarsi di un accumulo o sovraesposizione clinicamente preoccupante, fornendo un ampio margine di sicurezza per l’intervallo di somministrazione raccomandato di quattro ore.
Sebbene non si sia osservata rigidità muscolare con interferenza sulla respirazione in seguito all’uso di PecFent, ciò è possibile con fentanil ed altri oppioidi. Se ciò si verifica, il trattamento prevede l’impiego di ventilazione assistita, di un antagonista degli oppioidi e, come alternativa finale, di un bloccante neuromuscolare.
Categoria farmacoterapeutica: analgesici; derivati della fenilpiperidina; Codice ATC: N02A B03.
Meccanismo d’azione
Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore mc degli oppioidi. Le sue principali azioni terapeutiche sono l’analgesia e la sedazione. Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, costipazione, miosi, dipendenza fisica ed euforia.
Effetti farmacodinamici
È stato condotto uno studio crossover, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, nel quale 114 pazienti che manifestavano in media 1-4 episodi di dolore intenso (DEI) al giorno, durante la terapia di mantenimento con oppioidi, sono stati arruolati in una fase di titolazione iniziale in aperto, al fine di individuare una dose efficace di PecFent (Studio CP043). I pazienti arruolati nella fase in doppio cieco sono stati trattati per un numero massimo di 10 episodi di DEI con PecFent (7 episodi) o placebo (3 episodi) in ordine casuale.
Dei pazienti inseriti nella fase di titolazione, solo 7 (6,1 %) non sono giunti a una dose efficace a causa dell’assenza di efficacia, mentre 6 (5,3 %) si sono ritirati a causa di eventi avversi.
L’endpoint primario era il confronto tra la somma delle differenze dell’intensità del dolore 30 minuti dopo la somministrazione (SPID30), che era pari a 6,57 negli episodi trattati con PecFent, rispetto a 4,45 per il placebo (p<0,0001). La SPID per gli episodi trattati con PecFent è stata inoltre significativamente diversa rispetto al placebo a 10, 15, 45 e 60 minuti dalla somministrazione.
I punteggi medi dell’intensità del dolore (73 pazienti) per tutti gli episodi trattati con PecFent (459 episodi), rispetto a quelli trattati con placebo (200 episodi), erano significativamente inferiori, a 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minuti dalla somministrazione.
La superiore efficacia di PecFent rispetto al placebo è stata corroborata dai dati derivanti dagli endpoint secondari, incluso il numero di episodi di DEI con sollievo del dolore clinicamente significativo, definito come riduzione del punteggio dell’intensità del dolore almeno pari a 2.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco di confronto (Studio 044), di disegno simile allo Studio 043, condotto in pazienti tolleranti agli oppioidi con dolore oncologico episodico intenso, trattati con dosi stabili di oppioidi regolarmente somministrati, PecFent si è dimostrato superiore a morfina solfato a rilascio immediato (IRMS). La superiorità è stata dimostrata dall’endpoint primario, la differenza nell’intensità del dolore entro 15 minuti, che era pari a 3,02 nei pazienti trattati con PecFent, rispetto a 2,69 nei pazienti trattati con IRMS (p=0,0396).
In uno studio di sicurezza a lungo termine, in aperto (Studio 045), 355 pazienti sono stati inseriti in una fase di trattamento di 16 settimane, durante la quale 42.227 episodi di dolore oncologico intenso (DEI) sono stati trattati con PecFent. Cento di questi pazienti hanno continuato il trattamento fino a 26 mesi, in una fase di estensione. Dei 355 pazienti trattati nella fase in aperto, il 90 % non ha richiesto un aumento della dose.
Nello studio randomizzato, controllato verso placebo (CP043), il 9,4% dei 459 episodi trattati con PecFent in 73 pazienti ha richiesto l’uso di ulteriori farmaci (di salvataggio) entro 60 minuti dalla somministrazione. Nello studio in aperto di più lunga durata (CP045), questa percentuale è stata pari al 6,0% dei 42.227 episodi in 355 pazienti trattati con PecFent durante un numero massimo di 159 giorni di trattamento.
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Introduzione generale
Fentanil è altamente lipofilo e può essere assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa nasale e più lentamente per via gastrointestinale. Subisce un metabolismo di primo passaggio a livello epatico e intestinale, e i metaboliti non contribuiscono agli effetti terapeutici di fentanil.
PecFent utilizza il sistema di trasporto dei farmaci per via nasale PecSys, per modulare il trasporto e l’assorbimento di fentanil. Il sistema PecSys consente l’erogazione del prodotto nell’area frontale della cavità nasale, sotto forma di gocce finemente nebulizzate, che si trasformano in gel a contatto con gli ioni di calcio presenti nella mucosa nasale. Il fentanil si diffonde dal gel e viene assorbito attraverso la mucosa nasale; questo assorbimento di fentanil modulato dal gel limita il picco di concentrazione plasmatica (Cmax), consentendo però di raggiungere precocemente il tempo a tale picco (Tmax).
Non è stato studiato l’effetto dell’insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di PecFent.
Assorbimento
In uno studio di farmacocinetica che ha confrontato PecFent (100, 200, 400 e 800 mcg ) con fentanil citrato transmucosale orale (OTFC, 200 mcg ), è stato dimostrato che fentanil viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione intranasale di una singola dose di PecFent, con Tmax mediano compreso tra 15 e 21 minuti (il Tmax per OTFC è stato di circa 90 minuti). La variabilità della farmacocinetica di fentanil è stata notevole dopo il trattamento sia con PecFent che con OTFC. La biodisponibilità relativa di fentanil nel trattamento con PecFent, rispetto a OTFC 200 mcg , è stata approssimativamente del 120 %.
I principali parametri di farmacocinetica sono riportati nella tabella seguente.
Parametri di farmacocinetica in soggetti adulti trattati con PecFent e OTFC
| Parametri di farmacocinetica (media (%CV)) | PecFent | OTFC |
| 100 mcg | 200 mcg | 400 mcg | 800 mcg | 200 mcg |
| Tmax (ore)* | 0,33 (0,08-1,50) | 0,25 (0,17-1,60) | 0,35 (0,25-0,75) | 0,34 (0,17-3,00) | 1,50 (0,50-8,00) |
| Cmax (pg/ml) | 351,5 (51,3) | 780,8 (48,4) | 1552,1 (26,2) | 2844,0 (56,0) | 317,4 (29,9) |
| AUC (pg.ora/ml) | 2460,5 (17,9) | 4359,9 (29,8) | 7513,4 (26,7) | 17272 (48,9) | 3735,0 (32,8) |
| t½ (ora) | 21,9 (13,6) | 24,9 (51,3) | 15,0 (24,7) | 24,9 (92,5) | 18,6 (31,4) |
*Dati per Tmax presentati come mediana (intervallo).
Le curve per ogni livello di dose sono simili nella forma, mentre l’aumento dei livelli di dose produce un aumento dei livelli plasmatici di fentanil. La proporzionalità rispetto alla dose è stata dimostrata per la Cmax e l’area sotto la curva (AUC), nell’intervallo posologico da 100 mcg a 800 mcg (vedere Figura 3). In caso di passaggio a PecFent da un altro prodotto a base di fentanil per il DEI, è necessaria una titolazione della dose indipendente con PecFent, poiché la biodisponibilità tra i prodotti varia significativamente.
È stato condotto uno studio di farmacocinetica per valutare l’assorbimento e la tollerabilità di una dose singola di PecFent, in pazienti con rinite allergica stagionale da pollini, confrontando gli stati senza somministrazione, con somministrazione acuta (rinite) e con somministrazione acuta seguita da trattamento con ossimetazolina.
Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della rinite acuta su Cmax, Tmax o sull’esposizione complessiva a fentanil, confrontando gli stati senza somministrazione con gli stati con somministrazione acuta. Dopo il trattamento dello stato rinitico acuto con ossimetazolina, vi è stata una riduzione della Cmax e dell’esposizione, e un aumento del Tmax, in misura statisticamente, e verosimilmente clinicamente, significativa.
Distribuzione
Fentanil è altamente lipofilo ed è ben distribuito oltre il sistema vascolare, con un grande volume di distribuzione apparente. I dati sugli animali hanno evidenziato che, dopo l’assorbimento, fentanil è rapidamente distribuito al cervello, cuore, polmoni, reni e milza, seguito da una più lenta ridistribuzione ai muscoli e al tessuto adiposo.
Il legame alle proteine plasmatiche di fentanil è pari all’80 – 85 %. La principale proteina di legame è l’alfa-1 glicoproteina acida, ma sia l’albumina che le lipoproteine contribuiscono in una certa misura. La frazione libera di fentanil aumenta con l’acidosi.
Biotrasformazione
Le vie metaboliche dopo somministrazione nasale di PecFent non sono state caratterizzate negli studi clinici. Fentanil viene metabolizzato nel fegato in norfentanil dall’isoforma CYP3A4 del citocromo. Il norfentanil non è risultato farmacologicamente attivo negli studi sugli animali. Viene eliminato per oltre il 90 % mediante biotrasformazione nei metaboliti inattivi N-dealchilati e idrossilati.
Eliminazione
L’eliminazione di fentanil dopo somministrazione intranasale di PecFent non è stata caratterizzata in uno studio del bilancio di massa. Meno del 7 % di una dose somministrata di fentanil è escreto immodificato nelle urine, e solo l’1 % circa viene escreto immodificato nelle feci. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine, mentre l’escrezione fecale è di minore importanza.
La clearance plasmatica totale di fentanil, dopo somministrazione endovenosa, è circa 42 l/h.
Linearità/non linearità
La proporzionalità rispetto alla dose è stata dimostrata per la Cmax e l’AUC, nell’intervallo posologico da 100 mcg a 800 mcg .
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base dei risultati di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli studi di tossicità dello sviluppo embriofetale condotti nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato malformazioni o variazioni dello sviluppo indotte dal composto somministrato durante il periodo dell’organogenesi.
In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale iniziale nel ratto, un effetto mediato dai maschi è stato osservato a dosi elevate (300 mcg/kg/die, s.c.) ed è coerente con gli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.
Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto, a dosi che causano grave tossicità materna. Ulteriori evidenze a dosi tossiche per la madre nella prole di prima generazione (F1) sono state ritardo nello sviluppo fisico, nelle funzioni sensoriali, nei riflessi e nel comportamento. Questi effetti potrebbero essere effetti indiretti, dovuti ad un’alterata assistenza materna e/o a una riduzione dell’allattamento, oppure a un effetto diretto di fentanil sulla prole.
Gli studi di cancerogenicità (saggio biologico dermico alternativo a 26 settimane nei topi transgenici Tg.AC; studio di cancerogenicità sottocutanea a due anni nei ratti) non hanno evidenziato risultati indicativi di un potenziale oncogeno.
Pectina (E440)
Mannitolo (E421)
Alcol feniletilico
Idrossibenzoato di propile (E216)
Saccarosio
Acido cloridrico (0,36%) o sodio idrossido (per la correzione del pH)
Acqua depurata
Non pertinente.
3 anni
Dopo il primo utilizzo: 14 giorni
Dopo l’ultimo azionamento della pompa: 5 giorni
Raccomandare al paziente di scrivere la data del primo utilizzo nell’apposito spazio sull’etichetta del contenitore a prova di bambino
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Non congelare.
Tenere il flacone nel contenitore a prova di bambino per proteggere il medicinale dalla luce.
Conservare sempre il flacone nel contenitore a prova di bambino, anche quando è terminato.
Flacone (vetro di tipo I trasparente), con pompa dosatrice applicata dotata di un contadosi udibile e un blocco di sicurezza, e un cappuccio protettivo. Confezionato in un contenitore a prova di bambino a guscio.
Ogni flacone contiene 1,55 ml che assicurano 8 erogazioni.
I flaconi nei rispettivi contenitori a prova di bambino sono forniti in confezioni di cartone contenenti 1, 4 o 12 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non appena PecFent non è più necessario, i pazienti e i familiari devono essere avvisati di smaltire sistematicamente gli eventuali flaconi rimasti dalla prescrizione non appena possibile, riponendoli nel contenitore a prova di bambino e smaltendoli in conformità alla normativa locale vigente, o restituendoli alla farmacia.
Archimedes Development Ltd
Nottingham
NG7 2TN
Regno Unito
EU/1/10/644/003
040328039
EU/1/10/644/004
040328041
EU/1/10/644/006
Data della prima autorizzazione: 31 agosto 2010
Dicembre 2010