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PEGASYS 135 MCG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA
Una siringa preriempita contiene peginterferone alfa-2a, * 135 mcg
Ciascuna siringa da 0,5 ml di soluzione contiene 135 mcg di peginterferone alfa-2a; *. Il dosaggio indica la quantità di interferone alfa-2a, porzione del peginterferone alfa-2a senza considerare la pegilazione.
* Il principio attivo, il peginterferone alfa-2a, è un coniugato covalente della proteina interferone alfa-2a prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante nell’Escherichia coli e coniugata con bis-[monometossi polietilenglicole].
La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipiente:
Alcool benzilico (10 mg/1 ml).
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) in siringa preriempita.
La soluzione è limpida, da incolore a giallo tenue.
Epatite cronica B:
Pegasys è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, livelli di ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente provata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Epatite cronica C:
Pegasys è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C e positivi per HCV-RNA sierico, inclusi i pazienti con cirrosi compensata e/o coinfettati dal virus HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento ottimale con Pegasys nei pazienti con epatite cronica C è in associazione con ribavirina. La associazione di Pegasys e ribavirina è indicata nei pazienti mai trattati in precedenza e nei pazienti che abbiano fallito un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina.
La monoterapia è indicata principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
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Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.
Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
Dose da somministrare e durata del trattamento
Epatite cronica B:
Il dosaggio e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento dell’epatite cronica B, sia HBeAg-positiva che HBeAg-negativa, è 180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia.
Epatite cronica C - pazienti mai trattati in precedenza:
Il dosaggio raccomandato di Pegasys è 180 mcg una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia, sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia.
La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys è riportata nella Tabella 1.
La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.
Durata del trattamento
La durata della terapia di associazione con ribavirina per l’epatite cronica C dipende dal genotipo virale.
I pazienti infettati dall’HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono essere trattati per 48 settimane.
Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione
- da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o
- da genotipo 4
che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.
I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1).
I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti con HCV
| Genotipo | Dose di Pegasys | Dose di ribavirina | Durata |
| Genotipo 1 LVL con RVR * | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg | 24 settimane o 48 settimane |
| Genotipo 1 HVL con RVR * | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg | 48 settimane |
| Genotipo 4 con RVR * | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg | 24 settimane o 48 settimane |
| Genotipo 1 o 4 senza RVR * | 180 mcg | <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg | 48 settimane |
| Genotipo 2 o 3 senza RVR ** | 180 mcg | 800 mg | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 LVL con RVR ** | 180 mcg | 800 mg(a) | 16 settimane(a) o 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 HVL con RVR ** | 180 mcg | 800 mg | 24 settimane |
* RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24;
** RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNAnegativo) alla settimana 4
LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml
(a) Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.
L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano.
La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia è di 48 settimane.
Epatite cronica C - pazienti trattati in precedenza:
La dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina è 180 mcg una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75 kg e ≥ 75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo virale.
I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con PEG-IFN e ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Coinfezione da HIV-HCV
Il dosaggio raccomandato di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, è di 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane. Ai pazienti infettati da genotipo 1, di peso <75 Kg e ≥ 75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina. I pazienti infettati con gli altri genotipi virali devono ricevere 800 mg al giorno di ribavirina. Una durata della terapia inferiore a 48 settimane non è stata adeguatamente studiata.
Predittività di risposta e di non risposta - pazienti mai trattati in precedenza
È stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 6).
Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di associazione con Pegasys
| Genotipo | Negativo | Positivo |
| | Nessuna risposta entro la settimana 12 | Nessuna risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta entro la settimana 12 | Risposta sostenuta | Valore predittivo |
| Genotipo 1 | 102 | 97 | 95% | 467 | 271 | 58% |
| (N=569) | | | (97/102) | | | (271/467) |
| Genotipo 2 e 3 | 3 | 3 | 100% | 93 | 81 | 87% |
| (N=96) | | | (3/3) | | | (81/93) |
Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia era pari al 98%.
Un valore predittivo negativo simile si è osservato in pazienti con coinfezione da HIV-HCV trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o 98% (83/85)). In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di associazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) rispettivamente.
Predittività di risposta e di non risposta - pazienti trattati in precedenza
Nei pazienti non responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) ha dimostrato di essere predittiva di una risposta virologica sostenuta.
La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale non è stata raggiunta alla settimana 12 è stata rispettivamente del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339). La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale è stata raggiunta alla settimana 12, è stata rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100).
Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse
Generali
Qualora sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse di grado da moderato a severo (clinico e/o di laboratorio), è generalmente indicata una riduzione iniziale della dose a 135 mcg . Comunque, in alcuni casi, è necessaria una riduzione della dose fino a 90 mcg o 45 mcg . Quando la reazione avversa diminuisce, si può considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Ematologiche (vedere anche Tabella 3)
Si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili è < 750/mm³. Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm³ il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000/mm³. La terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 mcg di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata.
Si raccomanda una riduzione della dose a 90 mcg se la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. Si raccomanda l’interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli < 25.000/mm³.
Specifiche raccomandazioni per la gestione dell’anemia correlata al trattamento sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell’emoglobina compreso tra < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell’emoglobina ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non è raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell’emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l’anomalia si risolve, la ribavirina può essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.
Tabella 3: Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse(per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente)
| | Ridurre la ribavirina a 600 mg | Sospendere la ribavirina | Ridurre Pegasys a 135/90/45 mcg | Sospendere Pegasys | Interrompere la associazione |
| Conta assoluta dei neutrofili | | | < 750/mm³ | < 500/mm³ | |
| Conta delle piastrine | | | < 50.000/mm³ > 25.000/mm³ | | < 25.000/mm³ |
| Emoglobina | < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl | < 8,5 g/dl | | | |
| - assenza di malattia cardiaca |
| Emoglobina | diminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane | < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta | | | |
| - malattia cardiaca stabile |
In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia.
Funzionalità epatica
Le fluttuazioni nelle anormalità dei test di funzionalità epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C. Come con altri interferoni alfa, sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica.
Negli studi clinici sull’epatite cronica C, casi isolati di incremento delle ALT (≥ 10 volte il limite superiore della norma o ≥ 2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale ≥ 10 volte il limite superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di associazione. Se l’aumento delle ALT è progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 mcg . Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della norma non sono rari e possono riflettere l’eliminazione da parte del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 volte il limite superiore della norma. Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica durante i picchi di ALT. In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia può essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4).
Particolari tipi di pazienti
Anziani
In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 mcg una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti
Sono disponibili solo dati limitati di sicurezza e di efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) (vedere paragrafo 5.1). Pegasys è controindicato nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve essere utilizzata una dose iniziale di 135 mcg (vedere paragrafo 5.2). Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado dell’insufficienza renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un’appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.
Pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), Pegasys si è dimostrato efficace e sicuro. Pegasys non è stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3).
La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o “Lieve”, “Moderata” e “Grave” corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15.
Valutazione modificata
| Parametri clinici | Grado di anormalità | Punteggio |
| Encefalopatia | Assente | 1 |
| Grado 1-2 | 2 |
| Grado 3-4 * | 3 |
| Ascite | Assente | 1 |
| Lieve | 2 |
| Moderata | 3 |
| Bilirubina (mg/dl) | <2 | 1 |
| 2,0-3 | 2 |
| >3 | 3 |
| (Unità SI = mmol/l) | <34 | 1 |
| 34-51 | 2 |
| >51 | 3 |
| Albumina (g/dl) | >3,5 | 1 |
| 3,5-2,8 | 2 |
| <2,8 | 3 |
| INR | <1,7 | 1 |
| 1,7-2,3 | 2 |
| >2,3 | 3 |
* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)
• Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Epatite autoimmune
• Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata
• Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l’alcool benzilico)
• Ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4)
• L’inizio del trattamento con Pegasys è controindicato in pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh ≥ 6, salvo se dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da farmaci quali atazanavir e indinavir
Per le controindicazioni relative alla ribavirina, quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disordine bipolare, forma maniacale, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.
Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima di essere inclusi negli studi sull’epatite cronica C, ma in alcuni casi (in particolare pazienti con genotipo 2 o 3) il trattamento può essere possibile senza una conferma istologica. Occorre consultare le attuali linee guida sul trattamento per decidere se è necessaria una biopsia epatica prima di iniziare la terapia.
Nei pazienti con livelli delle ALT nella norma, la progressione verso la fibrosi avviene in media più lentamente rispetto ai pazienti con livelli elevati delle ALT. Questo deve essere tenuto in considerazione insieme ad altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno il paziente, come il genotipo HCV, l’età, la presenza di manifestazioni extraepatiche, il rischio di trasmissione, ecc.
Eccipiente: alcool benzilico. Pegasys è controindicato nei neonati o bambini di età inferiore a 3 anni per la presenza di alcool benzilico come eccipiente.
Test di laboratorio prima e durante il trattamento
Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:
- Conta piastrinica ≥ 90.000/mm³
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³
- Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia.
Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.
Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile.
Come con gli altri interferoni, deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.
In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad aziatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).
L’impiego della terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite cronica C risultati non responsivi a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per eventi avversi di natura ematologica. I medici che considerano il trattamento in questi pazienti devono valutare con attenzione i rischi e i benefici del ritrattamento.
Sistema endocrino
Sono stati riportati con l’uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Come con altri interferoni, con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.
Sistema cardiovascolare
Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con pre-esistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità epatica
In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Come con altri interferoni alfa, si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di decompensazione epatica. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, il dosaggio di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.
Ipersensibilità
Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e serie (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Malattia autoimmune
Durante il trattamento con interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono essere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sistema endocrino paragrafi 4.4 e 4.8).
In pazienti affetti da epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Voght-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disordine infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospettata la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la terapia steroidea (vedere paragrafo 4.8).
Febbre/infezioni
Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia. Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) e sepsi sono state descritte durante il trattamento con alfa-interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti-infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.
Disturbi oculari
Come con altri interferoni, con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.
Disturbi polmonari
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.
Alterazioni della cute
L’uso di interferoni alfa è stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. Pegasys deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l’interruzione della terapia.
Trapianto
La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Pegasys e ribavirinanon sono state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità che vi siano tossicità sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).
I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l’RCP della ribavirina).
I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in associazione con interferoni, compreso Pegasys. Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).
L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento i pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di individuare segni e sintomi di scompenso epatico (comprensivi di ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee, sintesi epatica compromessa; ad esempio punteggio di Child Pugh uguale a 7 o superiore). Il punteggio di Child Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, ipoalbuminemia) e non necessariamente attribuibile a scompenso epatico. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con segni di scompenso epatico.
Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia e alla sicurezza in soggetti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/ml. I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.
Disordini dentali e periodontali
Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in associazione. Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la associazione di Pegasys e ribavirina. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche. In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.
Uso di peginterferone come monoterapia di mantenimento a lungo termine (uso non approvato)
In uno studio randomizzato e controllato, condotto in USA (HALT-C) in pazienti HCV non responder con vari gradi di fibrosi, nel quale è stato studiato il trattamento per 3,5 anni con Pegasys 90 mcg a settimana in monoterapia, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di progressione della fibrosi o degli eventi clinici correlati.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
La somministrazione di Pegasys 180 mcg una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; ciò suggerisce che Pegasys non ha effetti sull’attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.
Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nell’AUC della teofillina (marker dell’attività del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys è un inibitore dell’attività del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys. L’interazione tra teofillina e Pegasys è probabilmente massima dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys.
Pazienti monoinfetti da virus HCV e pazienti monoinfetti da virus HBV
In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 mcg s.c. una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% più elevati rispetto al basale. Il significato clinico di questa condizione è sconosciuto; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di tossicità da metadone. Specialmente in pazienti ad alte dosi di metadone, si deve considerare il rischio di un allungamento dell’intervallo QT.
La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi farmaci deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
I risultati da sottostudi di farmacocinetica dei trial pivoltal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV.
Uno studio clinico che ha valutato l’associazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone pegilato alfa-2a 180 mcg una volta alla settimana per via sottocutanea per il trattamento dell’HBV, indica che la combinazione è associata ad un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non è noto; quindi la co-somministrazione di telbivudina e altri interferoni (pegilati o standard) può anche comportare un rischio eccessivo. Inoltre, il beneficio dell’associazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard) non è attualmente stabilito.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Non è stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, dato l’elevato grado di variabilità, gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina. In seguito all’uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.
È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non è noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Uso con ribavirina
Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. Fare riferimento all’RCP della ribavirina.
Pegasys altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che sviluppano capogiri, confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.
Dati disponibili dagli studi clinici
Epatite cronica C
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 4). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 mcg erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Epatite cronica B:
In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di tollerabilità per Pegasys nell’epatite cronica B è stato simile a quello osservato nell’epatite cronica C. Fatta eccezione per la febbre, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse riportate è stata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da HCV trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 4). L’88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni. Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6% e del 7% nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.
In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 /mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm3) (vedere paragrafo 4.4).
Epatite cronica C e coinfezione da HIV
In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici degli eventi avversi riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia. L’impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’HIV sia durante la terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con conta delle cellule CD4+ <200/ml.
La Tabella 4 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C.
Tabella 4: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in associazione con ribavirina per pazienti con HCV
| Classificazione Sistemica Organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 - < 1/10 | ≥ 1/1000 - < 1/100 | ≥ 1/10000 - < 1/1000 | < 1/10000 |
| Infezioni ed infestazioni | | infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche | polmonite, infezione cutanea | endocardite, otite esterna | |
| Tumori benigni e maligni | | | tumore epatico | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | trombocitopenia, anemia, linfodenopatia | | pancitopenia | anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | | | sarcoidosi, tiroidite | anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide | porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica |
| Patologie endocrine | | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | diabete | chetoacidosi diabetica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | anoressia | | disidratazione | | |
| Disturbi psichiatrici | depressione *, ansia, insonnia * | Disturbi emozionali, alterazione dell’umore aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale | ideazione suicidaria, allucinazioni | suicidio, disturbi psicotici | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiri *, riduzione della concentrazione | Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza | neuropatia periferica | coma, convulsioni, paralisi facciale | |
| Patologie dell’occhio | | visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | emorragia retinica | neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale | perdita della vista |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | vertigini, otalgia | perdita dell’udito | | |
| Patologie cardiache | | tachicardia, palpitazioni, edema periferico | | infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, cardiomiopatia | |
| Patologie vascolari | | Vampate | ipertensione | emorragia cerebrale, vasculite | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea, tosse | dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | sibili | polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare | |
| Patologie gastrointestinali | diarrea *, nausea *, dolore addominale * | vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci | emorragia gastrointestinale | ulcera peptica, pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | | | disfunzione epatica | insufficienza epatica, colangite, steatosi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea | rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni | angioedema | | necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema mulltiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | mialgia, artralgia | mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari | | miosite | |
| Patologie urinarie e renali | | | | insufficienza renale | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Impotenza | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | febbre, brividi *, dolore *, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione *, irritabilità * | dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete | | | |
| Esami diagnostici | | perdita di peso | | | |
| Traumatismo e avvelenamento | | | | sovradosaggio di sostanza | |
* Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 - < 1/10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia
Valori di laboratorio
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Neutropenia moderata (CAN: 0,749 - 0,5 x 109/l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane.
Anticorpi anti-interferone
L’1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone. Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell’epatite cronica B. Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
Funzionalità tiroidea
Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4). La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni.
Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Sebbene tossicità ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’impiego di fattori della crescita e solo di
rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. È stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl).
Eventi avversi successivi alla commercializzazione
Infezioni e infestazioni:
Sepsi: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Aplasia eritroide pura: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura.
Disturbi del sistema immunitario:
Rigetto di trapianto epatico e renale: frequenza sconosciuta.
Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.
In corso della terapia con interferoni alfa è stata riportata un’ampia casistica di patologie autoimmuni e immunomediate, inclusi disordini tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (di nuova insorgenza o riattivazione), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica trombocitopenica, vasculite, neuropatie tra cui mononeuropatie e la malattia di Voght-Koyanagy-Harada (vedi anche paragrafo 4.4, Malattia autoimmune).
Disturbi psichiatrici:
Forma maniacale, disordine bipolare: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di forme maniacali e disordine bipolare.
Ideazione omicida: frequenza non nota.
Patologie del sistema nervoso:
ischemia cerebrale: frequenza non nota.
Patologie dell’occhio:
distacco retinico essudativo: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys è stato riportato un distacco retinico essudativo.
Patologie vascolari:
Ischemia periferica: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di ischemia periferica.
Patologie gastrointestinali:
Colite ischemica: frequenza non nota.
Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di colite ischemica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:
rabdomiolisi: frequenza non nota.
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Sono stati riportati sovradosaggi da due iniezioni in giorni consecutivi (senza un intervallo settimanale) fino ad una iniezione al giorno per 1 settimana (cioè 1260 mcg a settimana). Nessuno di questi pazienti ha sviluppato eventi insoliti, gravi o che limitano il trattamento. Sono state somministrate dosi settimanali fino a 540 e 630 mcg in studi clinici con pazienti affetti da carcinoma renale e leucemia mieloide cronica, rispettivamente. La tossicità dose-limitante era dovuta ad astenia, aumento degli enzimi epatici, neutropenia e piastrinopenia, in linea con la terapia con interferone.
Categoria farmacoterapeutica: sostanza ad azione immunostimolante/citochina, codice ATC: L03AB11
La coniugazione di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) all’interferone alfa-2a forma un interferone alfa-2a pegilato (Pegasys). Pegasys possiede in vitro le attività antivirale e antiproliferativa caratteristiche dell’interferone alfa-2a.
L’interferone alfa-2a è coniugato con bis-[monometossi polietilenglicole] con un grado di sostituzione di una mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 60000, di cui la porzione proteica costituisce circa 20000.
Nei pazienti responders affetti da epatite C che hanno ricevuto un trattamento con Pegasys 180 mcg i livelli di HCV-RNA si riducono con un andamento bifasico. La prima fase della caduta si verifica da 24 a 36 ore dopo la somministrazione della prima dose di Pegasys, ed è seguita dalla seconda fase della caduta che continua successivamente tra la 4a e la 16a settimana nei pazienti con risposta sostenuta. Nei pazienti trattati con la associazione di ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa, la ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale delle prime 4-6 settimane.
Epatite cronica B:
Risultati degli studi clinici
Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti con epatite cronica B che avevano replicazione virale attiva misurata con HBV DNA, elevati livelli di ALT e biopsia epatica coerente con epatite cronica. Lo studio WV16240 ha reclutato pazienti positivi per HBeAg, mentre lo studio WV16241 ha reclutato pazienti negativi per HBeAg e positivi per anti-HBe. In entrambi gli studi la durata del trattamento è stata di 48 settimane, con 24 settimane di follow-up senza trattamento. Entrambi gli studi hanno confrontato Pegasys più placebo verso Pegasys più lamivudina verso lamivudina da sola. Nessun paziente coinfetto HBV-HIV è stato incluso in questi studi clinici.
I tassi di risposta al termine del follow-up per i due studi sono riportati in Tabella 5. Nello studio WV16240, gli endpoints primari di efficacia sono stati la seroconversione HBeAg e l’HBV-DNA al di sotto di 105 copie/ml. Nello studio WV16241, gli endpoints primari di efficacia sono stati la normalizzazione dei livelli di ALT e l’HBV-DNA al di sotto di 2 x 104 copie/ml. L’HBV DNA è stato misurato con COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR Assay (limite di rilevazione 200 copie/ml).
Un totale di 283 pazienti su 1351 (21%) aveva fibrosi o cirrosi avanzata, 85 su 1351 (6%) aveva cirrosi. Non si è avuta alcuna differenza nel tasso di risposta tra questi pazienti e quelli senza fibrosi o cirrosi avanzata.
Tabella 5: Risposte sierologica, virologica e biochimica nell’epatite cronica B
| | HBeAg positivi Studio WV16240 | HBeAg negativi / anti-HBe positivi Studio WV16241 |
| Parametro di risposta | Pegasys 180 mcg | Pegasys 180 mcg | Lamivudina 100 mg | Pegasys 180 mcg | Pegasys 180 mcg | Lamivudina 100 mg |
| e | e | | e | e | |
| Placebo | Lamivudina 100 mg | | Placebo | Lamivudina 100 mg | |
| (N=271) | (N=271) | (N=272) | (N=177) | (N=179) | (N=181) |
| Sero-conversione HBeAg | 32% # | 27% | 19% | N/A | N/A | N/A |
| Risposta * dell’HBV DNA | 32% # | 34% | 22% | 43% # | 44% | 29% |
| Normalizzazione ALT | 41% # | 39% | 28% | 59% # | 60% | 44% |
| Sero-conversione HBsAg | 3% # | 3% | 0% | 3% | 2% | 0% |
* Per pazienti HBeAg-positivi: HBV DNA <105 copie/ml
Per pazienti HBeAg-negativi / anti-HBe-positivi: HBV DNA < 2 x 104 copie/ml
# p-value (verso lamivudina) ≤ 0,01 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
La risposta istologica era simile nei tre gruppi di trattamento di ciascun studio; tuttavia, i pazienti con una risposta sostenuta dopo 24 settimane dalla fine del trattamento avevano una probabilità significativamente maggiore di mostrare anche un miglioramento istologico.
Tutti i pazienti che avevano completato gli studi di fase III erano idonei ad entrare in uno studio di follow-up a lungo termine (WV16866). Tra i pazienti provenienti dallo studio WV16240, che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia ed erano entrati nello studio di follow-up a lungo termine, la percentuale di seroconversione HBeAg sostenuta 12 mesi dopo il termine della terapia era del 48% (73/153). Nei pazienti che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia nello studio WV16241, le percentuali di risposta HBV-DNA e di normalizzazione dei livelli di ALT 12 mesi dopo il termine della terapia erano del 42% (41/97) e del 59% (58/99), rispettivamente.
Epatite cronica C:
Predittività di risposta
Fare riferimento al paragrafo 4.2, nella Tabella 2.
Dose-risposta in monoterapia
In un confronto diretto con la dose di 90 mcg , la dose di 180 mcg è risultata associata ad una superiore risposta virologica sostenuta in pazienti con cirrosi, ma in uno studio nei pazienti non cirrotici risultati sostanzialmente simili sono stati ottenuti con le dosi di 135 mcg e 180 mcg .
Studi clinici di conferma in pazienti mai trattati in precedenza
Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti naïve all’interferone con epatite cronica C confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA nel siero, livelli elevati delle ALT (eccetto lo studio NR16071) e una biopsia epatica coerente con un’epatite cronica. Lo studio NV15495 ha specificamente reclutato pazienti con diagnosi istologica di cirrosi (circa l’80%) o transizione a cirrosi (circa il 20%). Nello studio clinico NR15961 sono stati inclusi soltanto pazienti con coinfezione da HIV/HCV (vedere Tabella 14). Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e la conta media delle cellule T CD4 era pari a circa 500 cellule/mcl.
Per i pazienti monoinfetti da HCV e i pazienti con coinfezione da HIV-HCV, vedere le Tabelle 6, 7, 8 e la Tabella 14, rispettivamente, per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati degli studi. La risposta virologica è stata definita come HCV-RNA non quantificabile misurato con il test Cobas Amplicor™ HCV, versione 2.0 (limite di sensibilità di 100 copie/ml equivalenti a 50 Unità Internazionali/ml) e la risposta sostenuta come un campione negativo a circa 6 mesi dalla conclusione della terapia.
Tabella 6: Risposta virologica in pazienti con HCV
| | Pegasys monoterapia | Pegasys terapia di associazione |
| | Non cirrotici e cirrotici | cirrotici | Non cirrotici e cirrotici |
| | Studi NV15496 + NV15497 + NV15801 | Studio NV15495 | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| | Pegasys | Interferone alfa-2a | Pegasys | Interferone alfa-2a | Pegasys | Pegasys | Interferone alfa-2b |
| | 180 mcg | 6 MUI/3 MUI | 180 mcg | 3 MUI | 180 mcg | 180 mcg | 3 MUI |
| | | e | | | e | e | e |
| | | 3 MUI | | | ribavirina | ribavirina | ribavirina |
| | | | | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg |
| | (N=701) | (N=478) | (N=87) | (N=88) | (N=436) | (N=453) | (N=444) |
| | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Risposta fine trattamento | 55 - 69% | 22 - 28% | 44% | 14% | 68% | 69% | 52% |
| Risposta sostenuta | 28 - 39% | 11 - 19% | 30%* | 8%* | 63% | 54%** | 45%** |
* 95% CI per differenze: da 11% a 33%, valore di p = 0,001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
** 95% CI per differenze: da 3% a 16%, valore di p = 0,003 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
Le risposte virologiche nei pazienti HCV monoinfetti trattati con Pegasys in monoterapia e con Pegasys e ribavirina in terapia di associazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento e in relazione al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4 sono riassunte rispettivamente nella Tabella 7 e nella Tabella 8. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento in base al genotipo, alla carica virale al basale e alla risposta virologica alla settimana 4 (vedere Tabelle 1, 7 e 8).
In generale, la differenza tra i regimi di trattamento non era influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi; pertanto, le raccomandazioni terapeutiche per il genotipo 1, 2 o 3 sono indipendenti da questa caratteristica basale.
Tabella 7: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo Pegasys in terapia di associazione con ribavirina in pazienti con HCV
| | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Interferone alfa-2b |
| | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg | 3 MUI |
| | e | e | e | e | e | e |
| | ribavirina | ribavirina | ribavirina | ribavirina | ribavirina | ribavirina |
| | 800 mg | 1000/1200 mg | 800 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg |
| | 24 settimane | 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Genotipo 1 | 29% (29/101) | 42% (49/118)* | 41% (102/250)* | 52% (142/271)* | 45% (134/298) | 36% (103/285) |
| Carica virale bassa | 41% (21/51) | 52% (37/71) | 55% (33/60) | 65% (55/85) | 53% (61/115) | 44% (41/94) |
| Carica virale alta | 16% (8/50) | 26% (12/47) | 36% (69/190) | 47% (87/186) | 40% (73/182) | 33% (62/189) |
| Genotipo 2/3 | 84% (81/96) | 81% (117/144) | 79% (78/99) | 80% (123/153) | 71% (100/140) | 61% (88/145) |
| Carica virale bassa | 85% (29/34) | 83% (39/47) | 88% (29/33) | 77% (37/48) | 76% (28/37) | 65% (34/52) |
| Carica virale alta | 84% (52/62) | 80% (78/97) | 74% (49/66) | 82% (86/105) | 70% (72/103) | 58% (54/93) |
| Genotipo 4 | (0/5) | (8/12) | (5/8) | (9/11) | (10/13) | (5/11) |
Carica virale bassa = ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta = > 800.000 UI/ml
* Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg, 48 settimane:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (da 1,07 a 2,17), valore di p = 0,020 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
* Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 24 settimane:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (da 1,30 a 3,46), valore di p = 0,002 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo Pegasys in terapia di associazione con ribavirina in pazienti con HCV.
| | Studio NV15942 | Studio ML17131 |
| | Pegasys | Pegasys | Pegasys |
| | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg |
| | e | e | e |
| | ribavirina | ribavirina | ribavirina |
| | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg |
| | 24 settimane | 48 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 1 RVR | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) |
| Carica virale bassa | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) |
| Carica virale alta | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) |
| Genotipo 1 non RVR | 24% (21/87) | 43% (95/220) | - |
| Carica virale bassa | 27% (12/44) | 50% (31/62) | - |
| Carica virale alta | 21% (9/43) | 41% (64/158) | - |
| Genotipo 4 RVR | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) |
| Genotipo 4 non RVR | (3/6) | (4/6) | - |
Carica virale bassa ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml
RVR = risposta virale rapida (HCV RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana 24
Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane può essere associata ad un più alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida
| | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| | Pegasys | Pegasys | Pegasys |
| | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg |
| | e | e | e |
| | ribavirina | ribavirina | ribavirina |
| | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg |
| | 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Genotipo 1 RVR | 6,7% (2/30) | 4,3% (2/47) | 0% (0/24) |
| Carica virale bassa | 3,8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) |
| Carica virale alta | 25% (1/4) | 9,1% (2/22) | 0% (0/7) |
| Genotipo 4 RVR | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) |
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane in pazienti con genotipo 2 o 3 è stata analizzata sulla base della risposta virologica sostenuta osservata in pazienti che hanno manifestato una risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 10).
Nello studio NV17317 eseguito su pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto Pegasys 180 mg s.c. alla settimana e una dose di ribavirina da 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento sia di 16 che di 24 settimane. Nel complesso il trattamento di 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65%) rispetto al trattamento di 24 settimane (76%) (p < 0,0001).
La risposta virale sostenuta conseguita con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva eseguita sui pazienti HCV-RNA-negativi entro la settimana 4 e con una LVL al basale (vedere Tabella 10).
Tabella 10: Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virale rapida entro la settimana 4 per pazienti con HCV di genotipo virale 2 o 3 dopo terapia di associazione con Pegasys e ribavirina
| Studio NV17317 |
| | Pegasys | Pegasys | Differenza di trattamento | Valore di p |
| | 180 mcg | 180 mcg | IC 95% |
| | e | e |
| | Ribavirina 800 mg | Ribavirina 800 mg |
| | 16 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10,6% [-15,5%; -0,06%] | p<0,0001 |
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8,2% [-12,8%; -3,7%] | p=0,0006 |
| Bassa carica virale | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5,4% [-12%; 0,9%] | p=0,11 |
| Alta carica virale | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9,7% [-15,9%;-3,6%] | p=0,002 |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = > 800.000 UI/ml
RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4
Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.
I dati emersi hanno indicato che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata a un più elevato rischio di recidiva (vedere Tabella 11).
Tabella 11: Recidiva di risposta virologica dopo il termine del trattamento in soggetti con genotipo 2 o 3 con una risposta virologica rapida
| Studio NV17317 |
| | Pegasys 180 mcg | Pegasys 180 mcg | Differenza di trattamento | Valore di p |
| | e | e | IC 95% |
| | Ribavirina 800 mg | Ribavirina 800 mg |
| | 16 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9,3% [5,2%; 13,6%] | p<0,0001 |
| Bassa carica virale | 6% (10/155) | 1% (2/141) | 5% [0,6%; 10,3%] | p=0,04 |
| Alta carica virale | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 11,5% [5,6%; 17,4%] | p=0,0002 |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = > 800.000 UI/ml
RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4
La superiore efficacia di Pegasys rispetto all’interferone alfa-2a è stata dimostrata anche in termini di risposta istologica, inclusi i pazienti con cirrosi e/o coinfezione da HIV-HCV.
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Nello studio MV17150, pazienti risultati non responsivi alla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:
• Pegasys 360 mcg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 60 settimane
• Pegasys 360 mcg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 36 settimane
• Pegasys 180 mcg/settimana per 72 settimane
• Pegasys 180 mcg/settimana per 48 settimane
Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina (1000 o 1200 mg/die) in associazione con Pegasys. Tutti i bracci di trattamento sono stati sottoposti a un follow-up senza trattamento di 24 settimane.
Le diverse analisi di regressione e di gruppi accorpati per valutare l’influenza della durata del trattamento e dell’utilizzo della dose di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento di 72 settimane come il principale elemento determinante il conseguimento di una risposta virologica sostenuta. Nella tabella 12 sono illustrate le differenze in termini di risposta virologica sostenuta (SVR) in relazione alla durata del trattamento, ai dati demografici e alle migliori risposte ottenute dal precedente trattamento.
Tabella 12: Risposta virologica (RV) a 12 settimane e risposta virologica sostenuta (SVR) in pazienti con RV a 12 settimane dopo il trattamento con la terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti non responsivi a peginterferone alfa 2b/ribavirina
| | Pegasys 360/180 o 180 mg | Pegasys 360/180 o 180 mg | Pegasys 360/180 o 180 mg |
| | e | e | e |
| | Ribavirina 1000/1200 mg | Ribavirina 1000/1200 mg | Ribavirina 1000/1200 mg |
| | 72 o 48 settimane | 72 settimane | 48 settimane |
| | (N = 942) | (N = 473) | (N = 469) |
| | Pazienti con RV alla settimana 12 a | SVR in pazienti con RV alla settimana 12 b | SVR in pazienti con RV alla settimana 12 b |
| | (N = 876) | (N = 100) | (N = 57) |
| Globale | 18% (157/876) | 57% (57/100) | 35% (20/57) |
| Bassa carica virale | 35% (56/159) | 63% (22/35) | 38% (8/21) |
| Alta carica virale | 14% (97/686) | 54% (34/63) | 32% (11/34) |
| Genotipo 1/4 | 17% (140/846) | 55% (52/94) | 35% (16/46) |
| Bassa carica virale | 35% (54/154) | 63% (22/35) | 37% (7/19) |
| Alta carica virale | 13% (84/663) | 52% (30/58) | 35% (9/26) |
| Genotipo 2/3 | 58% (15/26) | (4/5) | (3/10) |
| Bassa carica virale | (2/5) | - | (1/2) |
| Alta carica virale | (11/19) | (3/4) | (1/7) |
| Cirrosi | | | |
| Cirrosi | 8% (19/239) | (6/13) | (3/6) |
| Non cirrosi | 22% (137/633) | 59% (51/87) | 34% (17/50) |
| Migliore risposta durante il precedente trattamento |
| ≥ 2log10 caduta in HCV RNA | 28% (34/121) | 68% (15/22) | (6/12) |
| <2log10 decline in HCV RNA | 12% (39/323) | 64% (16/25) | (5/14) |
| Risposta Non disponibile | 19% (84/432) | 49% (26/53) | 29% (9/31) |
Alta carica virale= >800.000 UI/ml, bassa carica virale = ≤800.000 UI/ml
a Pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) sono stati considerati avere una risposta virologica alla setimana 12. Pazienti con risultati mancanti relativi all’HCV-RNA alla settimana 12 sono stati esclusi dall’analisi.
b Pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 ma con risultati mancanti relatvi all’HCV-RNA alla fine del follow-up sono stati considerati non responsivi.
Nello studio HALT-C, pazienti affetti da epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi risultati non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa o interferone alfa pegilato, in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina, sono stati trattati con Pegasys 180 mcg/settimana e ribavirina 1000/1200 mg una volta al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV-RNA dopo 20 settimane di trattamento hanno continuato la terapia di associazione con Pegasys più ribavirina per un totale di 48 settimane e sono stati poi sottoposti a follow-up per 24 settimane dopo il termine del trattamento. La probabilità di risposta virologica sostenuta variava in funzione del precedente regime terapeutico; vedere Tabella 13.
Tabella 13: Risposta virologica sostenuta nello studio HALT-C in una popolazione di pazienti non responsivi a un trattamento precedente
| | Pegasys 180 mcg |
| | e |
| | Ribavirina 1000/1200 mg |
| Trattamento precedente | 48 settimane |
| Interferone | 27% (70/255) |
| Interferone pegilato | 34% (13/38) |
| Interferone più ribavirina | 13% (90/692) |
| Interferone pegilato ribavirina | 11% (7/61) |
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Le risposte virologiche dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia e con Pegasys e ribavirina in terapia di associazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con coinfezione da HIV-HCV sono riassunte sotto nella Tabella 14.
Tabella 14: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo Pegasys in terapia di associazione con ribavirina in pazienti con coinfezione da HIV-HCV
| Studio NR15961 |
| | Interferone alfa-2a | Pegasys | Pegasys |
| | 3 MUI | 180 mcg | 180 mcg |
| | e | e | e |
| | ribavirina 800 mg | placebo | ribavirina 800 mg |
| | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Tutti i pazienti | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* |
| Genotipo 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) |
| Carica virale bassa | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) |
| Carica virale alta | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) |
| Genotipo 2-3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) |
| Carica virale bassa | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) |
| Carica virale alta | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) |
Carica virale bassa ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml
* Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg contro Interferone alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (da 3,42 a 8,54), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
* Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (da 1,93 a 4,32), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
* Interferone alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (da 0,33 a 0,85), valore di P = < 0,0084 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
Uno studio successivo (NV18209) condotto in pazienti con coinfezione da HIV e HCV di genotipo 1 ha confrontato lo schema di trattamento con Pegasys 180 mcg/settimana in associazione a 800 mg di ribavirina al giorno a quello di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina al giorno (in funzione del peso, <75 Kg o ≥ 75 kg), per 48 settimane. Lo studio non è stato dimensionato in base a considerazioni di efficacia.
Il profilo di sicurezza in entrambi i gruppi di trattamento è risultato compatibile con quello noto dello schema di combinazione di Pegasys e ribavirina e non indicativo di alcuna differenza significativa, ad eccezione di un lieve incremento di anemizzazione nel gruppo di pazienti trattato con il dosaggio elevato di ribavirina.
Pazienti affetti da HCV con livelli delle ALT nella norma
Nello studio NR16071, pazienti affetti da HCV con valori delle ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere Pegasys 180 mcg a settimana e ribavirina 800 milligrammi al giorno per 24 o 48 settimane seguite da un periodo di follow-up senza trattamento di 24 settimane oppure a ricevere nessun trattamento per 72 settimane. Le risposte virologiche sostenute riportate nei bracci di trattamento di questo studio sono risultate simili a quelle dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.
Bambini e adolescenti
Nello studio indipendente CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con PEG-IFN alfa 2a 100 mcg/m² s.c. una volta alla settimana e ribavirina 15 mg/Kg/die per 24 settimane (genotipo 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). Dati preliminari e limitati di sicurezza non hanno dimostrato evidenti differenze rispetto al profilo di sicurezza noto della terapia di associazione nei soggetti adulti con infezione cronica da HCV, ma, soprattutto, non è stato riportato il potenziale impatto sul processo di crescita. I dati di efficacia sono risultati simili a quelli riportati negli adulti.
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A seguito di una singola iniezione sottocutanea di Pegasys 180 mcg in soggetti sani, le concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a sono misurabili entro 3-6 ore. Circa l’80% della concentrazione sierica di picco viene raggiunta entro 24 ore. L’assorbimento di Pegasys risulta sostenuto, con un picco di concentrazione sierica raggiunto da 72 a 96 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di Pegasys è pari all’84% ed è simile a quella osservata con l’interferone alfa-2a.
Il peginterferone alfa-2a si ritrova principalmente nel circolo sanguigno e nel liquido extracellulare come dimostrato dal volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) pari a 6-14 litri negli uomini dopo somministrazione endovenosa. Dagli studi condotti nei ratti sul bilancio corporeo, sulla distribuzione tissutale e sulla autoradioluminosità corporea totale, il peginterferone alfa-2a si distribuisce nel fegato, nel rene e nel midollo osseo, oltre che concentrarsi in maniera elevata nel sangue.
Il metabolismo di Pegasys non è stato completamente chiarito; tuttavia studi nel ratto indicano che il rene è il maggior organo deputato per l’escrezione di materiale radiomarcato. Nell’uomo, la clearance sistemica del peginterferone alfa-2a è circa 100 volte più bassa di quella dell’interferone alfa-2a. Dopo somministrazione endovenosa, l’emivita terminale del peginterferone alfa-2a in soggetti sani è approssimativamente da 60 a 80 ore in confronto alle 3-4 ore dell’interferone standard. L’emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea in pazienti è più lunga con un valore medio di 160 ore (da 84 a 353 ore). L’emivita terminale può non soltanto riflettere la fase di eliminazione del prodotto, ma può anche riflettere l’assorbimento sostenuto di Pegasys.
Incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione a Pegasys sono stati osservati nei soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B o C dopo somministrazione una volta alla settimana.
Nei pazienti con epatite cronica B o C, le concentrazioni sieriche del peginterferone alfa-2a aumentano da 2 a 3 volte dopo 6-8 settimane in uno schema di dosaggio una volta alla settimana in confronto ai valori ottenuti dopo singola dose. Non c’è stato un ulteriore accumulo dopo 8 settimane di somministrazione della dose una volta alla settimana. Il rapporto picco/valle dopo 48 settimane di trattamento è circa tra 1,5 e 2. Concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a si sono mantenute per un’intera settimana (168 ore).
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
L’insufficienza renale è associata ad una lieve diminuzione della clearance e ad un prolungamento dell’emivita. Nei pazienti (n=3) con CLcrea tra 20 e 40 ml/min, la clearance media è ridotta del 25% in confronto ai pazienti con funzionalità renale normale. In pazienti con malattia renale terminale sottoposti a dialisi si verifica una riduzione della clearance compresa tra il 25% e il 45% e dosi di 135 mcg determinano un’esposizione simile a quella con dosi di 180 mcg nei pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Quando Pegasys è utilizzato in associazione a ribavirina, fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.
Sesso
La farmacocinetica di Pegasys dopo singola iniezione sottocutanea è risultata confrontabile tra soggetti sani maschi e femmine.
Anziani
in soggetti di età superiore a 62 anni, l’assorbimento di Pegasys dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 mcg è risultato ritardato ma ancora sostenuto rispetto ai soggetti giovani sani (tmax di 115 ore contro 82 ore, pazienti di età superiore a 62 anni contro pazienti più giovani rispettivamente). L’AUC è risultata leggermente aumentata (1.663 contro 1.295 ng·h/ml) ma la concentrazione di picco è risultata simile nei soggetti di età superiore a 62 anni (9,1 contro 10,3 ng/ml). Sulla base dell’esposizione al farmaco, dei parametri farmacodinamici e della tollerabilità, non è necessario nel paziente geriatrico ridurre la dose di Pegasys (vedere paragrafo 4.2).
Danno epatico
La farmacocinetica di Pegasys è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con epatite B o C. Nei pazienti cirrotici (Child Pugh di grado A) e non cirrotici sono stati evidenziati profili di esposizione e farmacocinetici comparabili.
Sito di somministrazione
La somministrazione sottocutanea di Pegasys deve essere limitata all’addome e alla coscia, poiché il grado di assorbimento, sulla base dell’AUC, è risultato più alto del 20%-30% circa a seguito di iniezione nell’addome e nella coscia. L’esposizione a Pegasys è risultata diminuita in studi con la somministrazione di Pegasys nel braccio rispetto alla somministrazione nell’addome e nella coscia.
Gli studi non-clinici di tossicità condotti con Pegasys sono limitati a causa della specificità delle specie di interferoni. Gli studi di tossicità acuta e cronica sono stati condotti in scimmie cynomolgus e i risultati osservati negli animali trattati con peginterferone sono stati simili a quelli prodotti dall’interferone alfa-2a.
Non sono stati condotti con Pegasys studi di tossicità riproduttiva. Come con altri interferoni alfa, è stato osservato un prolungamento del ciclo mestruale a seguito di somministrazione di peginterferone alfa-2a in scimmie femmine. Il trattamento con interferone alfa-2a ha determinato un incremento statisticamente significativo dell’attività abortiva nelle scimmie rhesus. Sebbene non si siano verificati effetti teratogeni nella prole a termine, eventi avversi di questo tipo non possono essere esclusi nell’uomo.
Pegasys più ribavirina
Quando somministrato in associazione con ribavirina, Pegasys non ha causato nelle scimmie effetti che non si siano osservati in precedenza con entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente. Il maggiore effetto correlato al trattamento è stato un’anemia reversibile da lieve a moderata, la cui severità è risultata maggiore di quella provocata da entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente.
sodio cloruro
polisorbato 80
alcool benzilico (10 mg/ 1 ml)
sodio acetato
acido acetico
acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
0,5 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita (vetro siliconato di tipo I) con uno stopper dello stantuffo e un cappuccio (gomma butilica laminata con fluororesina sul lato a contatto con il prodotto) e con un ago. Disponibile in confezioni da 1, 4 o 12. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La soluzione iniettabile è da utilizzare una sola volta. Prima della somministrazione deve essere ispezionata visivamente per verificare l’assenza di particelle in sospensione e di scolorimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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EU/1/02/221/005, AIC: 035683059
EU/1/02/221/006, AIC: 035683061
EU/1/02/221/009
20 giugno 2002 / 20 giugno 2007
Luglio 2010