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PegIntron 120 mcg - Soluzione iniettabile
Ogni flaconcino di PegIntron, polvere per soluzione iniettabile contiene 120 mcg di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica.
Ogni flaconcino fornisce 120 mcg /0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato.
Il principio attivo è un coniugato covalente dell’interferone alfa-2b* ricombinante con monometossi polietilen glicole. L’attività di questo prodotto non può essere confrontata con altre proteine della stessa classe terapeutica pegilate o non pegilate. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
* prodotto per tecnologia rDNA da colonie di E.coli alberganti un plasmide ibrido geneticamente modificato comprendente un gene per interferone alfa-2b derivato da leucociti umani
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. PegIntron contiene 40 mg di saccarosio per 0,5 ml.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
Polvere bianca.
Solvente trasparente ed incolore.
PegIntron è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C che abbiano elevati valori di transaminasi senza scompenso epatico e che siano positivi per HCV-RNA sierico o anti-HCV, incluso pazienti mai trattati in precedenza con co-infezione da HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
In questa indicazione l’utilizzo ottimale di PegIntron è in combinazione con la ribavirina.
Questa associazione è indicata in pazienti mai trattati in precedenza incluso pazienti con co-infezione da HIV clinicamente stabile ed in pazienti in cui un precedente trattamento di combinazione con interferone alfa (pegilato o nonpegilato) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito (vedere paragrafo 5.1).
L’interferone in monoterapia, incluso PegIntron, è indicato principalmente in caso di intolleranza o controindicazioni alla ribavirina.
Quando PegIntron è utilizzato in associazione con ribavirina va fatto riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ribavirina.
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Il trattamento con PegIntron deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da epatite C.
Dose da somministrare
PegIntron deve essere somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana. La dose da somministrare dipende se PegIntron è usato in associazione a ribavirina o come monoterapia.
Terapia di associazione
PegIntron 1,5 mcg /kg/settimana in associazione a ribavirina capsule. La dose di 1,5 mcg/kg di PegIntron da usarsi in associazione a ribavirina può essere erogata in base alle categorie di peso con le confezioni di penne/flaconi come indicato nella Tabella 1. Ribavirina capsule va assunta oralmente ogni giorno in due dosi separate durante i pasti (mattino e sera).
Tabella 1 - Dose per la terapia di combinazione
| Peso corporeo (kg) | PegIntron | Ribavirina capsule |
| Confezione di flacone/penna (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Dose totale giornaliera (mg) | Numero di capsule (200 mg) |
| < 40 | 50 | 0,5 | 800 | 4a |
| 40-50 | 80 | 0,4 | 800 | 4a |
| 51-64 | 80 | 0,5 | 800 | 4a |
| 65-75 | 100 | 0,5 | 1000 | 5b |
| 76-85 | 120 | 0,5 | 1000 | 5b |
| 86-105 | 150 | 0,5 | 1200 | 6c |
| > 105 | 150 | 0,5 | 1400 | 7d |
a 2 al mattino, 2 alla sera
b 2 al mattino, 3 alla sera
c 3 al mattino, 3 alla sera
d 3 al mattino, 4 alla sera
Durata del trattamento - Pazienti mai trattati in precedenza
Predittività della risposta virologica sostenuta
I pazienti infetti con il virus genotipo 1 che non ottengono una risposta virologica alla settimana 12, hanno una scarsissima probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta (vedere anche paragrafo 5.1).
• Genotipo 1: Per i pazienti che hanno mostrato una risposta virologica alla settimana 12, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi. per un totale di 48 settimane). In un sottogruppo di pazienti con genotipo 1 e con bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi per HCV-RNA dopo 4 settimane di trattamento e sono rimasti negativi per HCV-RNA alla settimana 24, il trattamento può essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere proseguito per ulteriori 24 settimane (i.e.durata totale del trattamento di 48 settimane). Comunque, un trattamento della durata totale di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
• Genotipi 2 e 3: Si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane, tranne i pazienti confettati con HCV/HIV che richiedono 48 settimane di trattamento.
• Genotipo 4: In generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati più difficili da trattare e gli scarsi dati degli studi (n=66) indicano che sono compatibili con la durata del trattamento indicata per il genotipo 1.
Co-infezione da HCV/HIV
La durata del trattamento raccomandata per i pazienti co-infettati con HCV/HIV è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.
Predittività della risposta e della non-risposta nella co-infezione da HCV/HIV
Una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva per una risposta sostenuta. Il valore predittivo negativo per una risposta sostenuta nei pazienti co-infettati con HCV/HIV trattati con PegIntron in combinazione con ribavirina è stato 99% (67/68; Studio 1) (vedere paragrafo 5.1). Un valore predittivo positivo del 50% (52/104; Studio 1) è stato osservato nei pazienti co-infettati con HCV/HIV trattati con la terapia di combinazione.
Durata del trattamento - Ritrattamento
Predittività della risposta virologica sostenuta
Tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo, che hanno evidenziato un HCV-RNA sotto i limiti di rilevabilità alla dodicesima settimana, devono ricevere 48 settimane di terapia. I pazienti ritrattati che non hanno ottenuto una risposta virologica alla dodicesima settimana, difficilmente ottengono una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di terapia (vedere anche paragrafo 5.1).
PegIntron in monoterapia
In monoterapia il regime posologico di PegIntron è di 0,5 o 1,0 mcg /kg/settimana. La più piccola confezione disponibile in flacone o penna è 50 mcg/0,5 ml; quindi per i pazienti a cui sono stati prescritti 0,5 mcg/kg/settimana, le dosi devono essere aggiustate in base al volume come indicato nella Tabella 2. Per la dose di 1,0 mcg/kg, possono essere fatti analoghi aggiustamenti o possono essere usate presentazioni alternate di flaconi come indicato nella Tabella 2. PegIntron in monoterapia non è stato studiato nei pazienti co-infettati con HCV/HIV.
Tabella 2 - Dosi in monoterapia
| Peso corporeo (kg) | 0,5 mcg/kg | 1,0 mcg/kg |
| Confezione di flacone/penna (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Confezione di flacone/penna (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) |
| 30-35 | 50* | 0,15 | 50 | 0,3 |
| 36-45 | 50* | 0,2 | 50 | 0,4 |
| 46-56 | 50* | 0,25 | 50 | 0,5 |
| 57-72 | 50 | 0,3 | 80 | 0,4 |
| 73-88 | 50 | 0,4 | 80 | 0,5 |
| 89-106 | 50 | 0,5 | 100 | 0,5 |
| > 106** | 80 | 0,4 | 120 | 0,5 |
* Occorre usare il flacone. La minima erogazione della penna è 0,3 ml
** Per pazienti > 120 kg utilizzare il flacone da 80 mcg/0,5 ml
Durata del trattamento
Per i pazienti che hanno evidenziato una risposta virologica alla dodicesima settimana, il trattamento deve essere continuato per un periodo di almento altri tre mesi (quindi, un totale di sei mesi). La decisione di prolungare la terapia per un anno deve essere basata su fattori prognostici (es. età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi periportale).
Aggiustamento posologico per tutti i pazienti
Se durante il trattamento con PegIntron in monoterapia o in associazione con ribavirina insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, come necessario, i dosaggi di ciascun prodotto fino a risoluzione delle reazioni avverse. Poichè l’aderenza alla terapia può essere importante per il suo esito, la dose da assumere deve essere più vicina possibile a quella standard raccomandata. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico.
Linee guida per la riduzione della dose nella terapia di associazione
Tabella 2a - Linee guida per l’aggiustamento posologico per la terapia di associazione (con ribavirina)
| Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose di ribavirina a 600 mg/die* se: | Ridurre solo la dose di PegIntron della metà se: | Sospendere la terapia di associazione se: |
| Emoglobina | < 10 g/dl | - | < 8,5 g/dl |
| Emoglobina in: pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile | Diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose |
| Globuli bianchi | - | < 1,5 x 109/l | < 1,0 x 109/l |
| Neutrofili | - | < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | - | < 50 x 109/l | < 25 x 109/l |
| Bilirubina diretta | - | - | 2,5 x ULN** |
| Bilirubina indiretta | > 5 mg/dl | - | > 4 mg/dl (per > 4 settimane) |
| Creatinina | - | - | > 2,0 mg/dl |
| ALT/AST | - | - | 2 x basale e > 10 x ULN** |
* I pazienti la cui dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno assumeranno una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera
** Limite superiore del valore normale
La riduzione della dose di PegIntron può essere realizzata sia riducendo della metà il volume prescritto sia utilizzando una confezione a dosaggio più basso come indicato nella Tabella 2b.
Tabella 2b - Riduzione della dose di PegIntron per la terapia di associazione
| Peso corporeo (kg) | Dose ridotta da ottenere (mcg) | Confezione di flacone/penna (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Quantità erogata (mcg) |
| < 40 | 25 | 50* | 0,25 | 25 |
| 40-50 | 32 | 50 | 0,3 | 30 |
| 51-64 | 40 | 50 | 0,4 | 40 |
| 65-75 | 50 | 50 | 0,5 | 50 |
| 76-85 | 60 | 80 | 0,4 | 64 |
| > 85 | 75 | 100 | 0,4 | 80 |
* Occorre usare il flacone. La minima erogazione della penna è 0,3 ml
Linee guida per la riduzione della dose in monoterapia
Le linee guida per l’aggiustamento della dose per i pazienti trattati con PegIntron in ionoterapia sono indicate nella Tabella 3a.
Tabella 3a - Linee guida per l’aggiustamento posologico di PegIntron in monoterapia
| Valori di laboratorio | Ridurre la dose di PegIntron della metà se: | Sospendere la terapia con PegIntron se: |
| Neutrofili | < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | < 50 x 109/l | < 25 x 109/l |
La riduzione della dose per i pazienti trattati con 0,5 mcg/kg di PegIntron in monoterapia deve essere realizzata riducendo della metà il volume prescritto. Se necessario, deve essere usato il flacone da 50 mcg/0,5 ml, in quanto la penna può erogare solo un volume minimo di 0,3 ml.
Per i pazienti trattati con 1,0 mcg/kg di PegIntron in monoterapia, la riduzione della dose può essere realizzata riducendo il volume prescritto della metà o utilizzando una confezione a più basso dosaggio come indicato nella Tabella 3b.
Tabella 3b - Riduzione della dose di PegIntron per il regime posologico di 1,0 mcg/kg in monoterapia
| Peso corporeo (kg) | Dose ridotta da ottenere (mcg) | Confezione di flacone/penna (mcg/0,5 ml) | Somministrare una volta alla settimana (ml) | Quantità erogata (mcg) |
| 30-35 | 15 | 50* | 0,15 | 15 |
| 36-45 | 20 | 50* | 0,20 | 20 |
| 46-56 | 25 | 50* | 0,25 | 25 |
| 57-72 | 32 | 50 | 0,3 | 30 |
| 73-89 | 40 | 50 | 0,4 | 40 |
| 90-106 | 50 | 50 | 0,5 | 50 |
| > 106 | 60 | 80 | 0,4 | 64 |
* Occorre usare il flacone. La minima erogazione della penna è 0,3 ml
Uso in particolari tipi di pazienti
Uso in pazienti con funzionalità renale alterata
Monoterapia: PegIntron deve essere usato con cautela nei pazienti con danno renale moderato o grave. Nei pazienti con moderata disfunzione renale (clearance della creatinina 30-50 ml/minuto), la dose iniziale di PegIntron deve essere ridotta del 25%. I pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/minuto) devono ricevere una dose iniziale di PegIntron ridotta del 50%. Non sono disponibili dati sull’uso di PegIntron in pazienti con una clearance della creatinina < 15 ml/minuto (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, compresi quelli in emodialisi, devono essere strettamente monitorati. Se la funzionalità renale diminuisse durante il trattamento, la terapia con PegIntron deve essere interrotta.
Terapia di associazione: i pazienti con una clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con PegIntron in combinazione a ribavirina (vedere RCP di ribavirina). I soggetti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia quando sono trattati in associazione con ribavirina.
Uso in pazienti con funzionalità epatica alterata
La sicurezza e l’efficacia di PegIntron non è stata valutata in pazienti con funzionalità epatica gravemente alterata, pertanto PegIntron non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Non sembrano esserci effetti correlati all’età sulla farmacocinetica di PegIntron. I risultati ottenuti in pazienti anziani trattati con una dose singola di PegIntron suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell’età (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti con meno di 18 anni di età
Non c’è esperienza sull’uso di PegIntron nei bambini (vedere paragrafo 5.2).
- Ipersensibilità al principio attivo, ad un qualsiasi interferone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).
- Condizioni cliniche gravi e debilitanti.
- Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune.
- Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato.
- Patologia tiroidea pre-esistente in mancanza di un suo controllo con la terapia convenzionale.
- Epilessia e/o funzionalità del sistema nervoso centrale (SNC) compromessa.
- Iniziare la terapia con PegIntron è controindicato nei pazienti con HCV/HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.
Terapia di associazione con ribavirina: se PegIntron deve essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere anche il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di ribavirina.
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con PegIntron, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con PegIntron, e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: se il trattamento con peginterferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata un’appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte per indicazioni oncologiche. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di interferone alfa.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Ipersensibilità acuta
Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) durante la terapia con interferone alfa-2b. Qualora si sviluppasse tale reazione durante la terapia con PegIntron, interrompere immediatamente il trattamento ed istituire una adeguata terapia medica. Rash cutanei transitori non necessitano dell’interruzione del trattamento.
Sistema cardiovascolare
Come con interferone alfa-2b, i pazienti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto, trattati con PegIntron devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con pre-esistenti anormalità cardiache si raccomandano controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari), di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l’interruzione della terapia con PegIntron.
Funzionalità epatica
Come nel caso di tutti gli interferoni, sospendere il trattamento con PegIntron in pazienti che sviluppano un prolungamento dei marcatori della coagulazione che può essere indicativo di scompenso della funzionalità epatica.
Febbre
La comparsa di febbre può essere correlata alla sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante la terapia con l’interferone; in presenza di febbre persistente devono essere escluse altre cause.
Idratazione
I pazienti in trattamento con PegIntron devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi in alcuni pazienti trattati con interferoni alfa. Può essere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi.
Alterazioni polmonari
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa. Ogni paziente che sviluppi febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori, deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Malattie autoimmuni
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto-anticorpi e patologie autoimmuni. Pazienti predisposti allo sviluppo di patologie auto-immuni possono essere esposti ad un rischio più elevato. Pazienti con segni o sintomi compatibili con patologie auto-immuni devono essere valutati attentamente e deve essere rivalutato il rischio beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Alterazioni tiroidee e paragrafo 4.8).
In pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8).
Alterazioni oculari
Disturbi oftalmici, inclusi emorragie retiniche, macule visive e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono stati raramente osservati dopo trattamento con interferoni alfa (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali sintomi a livello oculare, inclusa diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con PegIntron, in particolare nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l’interruzione del trattamento con PegIntron.
Alterazioni tiroidee
In rari casi, pazienti trattati con interferone alfa per epatite cronica C, hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Se nel corso della terapia il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli dell’ormone stimolante la tiroide (TSH). In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con PegIntron può essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti entro i limiti dei valori normali con adeguata terapia.
Disturbi metabolici
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
Co-infezione HCV/HIV
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica
I pazienti co-infettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono PegIntron e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).
Scompenso epatico in pazienti co-infettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata
I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti co-infettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di bilirubina.
I pazienti co-infettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento.
Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.
Alterazioni ematologiche in pazienti co-infettati con HCV/HIV
I pazienti co-infettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con la terapia di combinazione PegIntron e ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante della terapia di combinazione e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con bassa conta CD4
In pazienti co-infettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron e ribavirina.
Disturbi dentali e periodontali
In pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con PegIntron e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di PegIntron e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Pazienti che ricevono trapianto d’organo
La tollerabilità e l’efficacia di PegIntron da solo o in combinazione con ribavirina per il trattamento dell’epatite C in pazienti che abbiano ricevuto un trapianto di fegato o di altri organi non sono state studiate. Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata ad un incremento percentuale del rigetto di rene trapiantato. È stato inoltre osservato il rigetto di fegato trapiantato.
Altro
A causa di segnalazioni riguardo l’esacerbazione di psoriasi pre-esistente e di sarcoidosi con interferone alfa, l’impiego di PegIntron nei pazienti con psoriasi o con sarcoidosi è consigliato solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio.
Esami di laboratorio
Prima dell’inizio della terapia devono essere effettuati in tutti i pazienti gli esami ematologici ed ematochimici standard ed un test di funzionalità tiroidea. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima dell’inizio della terapia con PegIntron sono:
• Piastrine ≥ 100.000/mm³
• Neutrofili ≥ 1.500/mm³
• Livelli di TSH nei limiti normali
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di PegIntron
Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 0,7 ml, quindi, può essere considerato "privo di sodio".
Pazienti con problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e al glucosio, di malassorbimento del galattosio o insufficienza della saccarosio isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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I risultati di uno studio esplorativo a dosaggi ripetuti in cui venivano determinati i substrati del P450 in pazienti con epatite cronica C trattati con PegIntron una volta alla settimana (1,5 mcg/kg) per 4 settimane hanno dimostrato un aumento dell’attività di CYP2D6 e CYP2C8/9. Non è stata osservata alcuna modifica nell’attività di CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasi.
Opportune precauzioni devono essere prese quando si somministra peginterferone alfa-2b insieme a farmaci metabolizzati da CYP2D6 e CYP2C8/9, in particolare quelli con ristretto indice terapeutico, come warfarin, fenitoina (CYP2C9) e flecainide (CYP2D6).
Questi riscontri possono essere parzialmente correlati a un’aumentata capacità metabolica derivata da una ridotta infiammazione epatica in pazienti sottoposti a trattamento con PegIntron. Si raccomanda cautela quando viene iniziato il trattamento per epatite cronica con PegIntron in pazienti trattati con medicinali con un ristretto indice terapeutico e sensibili a lievi disturbi metabolici del fegato.
In uno studio di farmacocinetica a dose multipla, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra PegIntron e ribavirina.
Metadone: nei pazienti con epatite cronica C in trattamento stabile di mantenimento con metadone e mai trattati con Peginterferone alfa-2b, l’aggiunta di 1,5 mcg /kg alla settimana di PegIntron per via sottocutanea per quattro settimane, ha aumentato l’AUC di R-metadone di circa il 15% (95% IC per un rapporto stimato di AUC di 103 - 128%). La rilevanza clinica di questi risultati non è conosciuta; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di un aumentato effetto sedativo oltre a depressione respiratoria. Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc, deve essere preso in considerazione in particolare nei pazienti trattati con alte dosi di metadone.
Co-infezione da HCV/HIV
Analoghi nucleosidici: l’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere RCP di ribavirina).
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
L’uso di PegIntron è raccomandato nelle donne in età fertile solo quando sia adottato un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’interferone alfa2-b in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Interferone alfa-2b si è dimostrato induttore di aborto nei primati. Anche PegIntron potrebbe causare questo effetto.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. PegIntron deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se i componenti del farmaco vengano escreti nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Terapia di associazione con ribavirina
La Ribavirina causa gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza. Le pazienti di sesso femminile o le partner di pazienti maschi che assumono PegIntron in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento. I pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
È necessario informare i pazienti che manifestano spossatezza, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con PegIntron, di evitare la guida o l’uso di macchinari.
Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento riportate nel corso degli studi clinici con PegIntron in combinazione con ribavirina, riscontrate in più della metà dei soggetti in studio, sono state cefalea, affaticamento e reazione al sito di iniezione. Altre importanti reazioni avverse riportate in più del 25% dei soggetti comprendevano mialgia, febbre, astenia, alopecia, nausea, anoressia, diminuzione del peso, depressione, irritabilità e insonnia. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state per lo più di gravità da lieve a moderata e sono state gestite senza necessità di modificare le dosi o interrompere la terapia. Affaticamento, alopecia, prurito, nausea, anoressia, diminuzione del peso, irritabilità e insonnia si sono verificati in una percentuale notevolmente più bassa nei pazienti trattati con PegIntron in monoterapia rispetto a quelli trattati con la terapia di combinazione (vedere Tabella 4).
Nel corso della terapia con PegIntron sono state riportate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento. Queste reazioni sono elencate nella Tabella 4 suddivise per classificazione per sistemi e organi e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) o non nota.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 - Eventi avversi riportati nel corso degli studi clinici o nel periodo successivo alla commercializzazione nei pazienti trattati con interferone alfa-2b, compresa la monoterapia con PegIntron o PegIntron + ribavirina
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale* |
| Comune: | Infezione fungina, infezione batterica, herpes simplex, otite media |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: | Anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Molto raro: | Anemia aplastica |
| Frequenza non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa |
| Disturbi del sistema immunitario: |
| Molto raro: | Sarcoidosi o suo aggravamento |
| Frequenza non nota: | Reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico, porpora idiopatica trombocitopenica, porpora trombotica trombocitopenica, lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide e suo aggravamento |
| Patologie endocrine |
| Comune: | Ipotiroidismo, ipertiroidismo |
| Raro: | Diabete |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Diminuzione di peso |
| Comune: | Ipocalcemia, iperuricemia, sete |
| Disturbi psichiatrici |
| Molto comune: | Depressione, irritabilità, insonnia, ansia*, riduzione della concentrazione, instabilità emotiva* |
| Comune: | Comportamento aggressivo, disturbi del comportamento, agitazione, nervosismo, sonnolenza, disturbi del sonno, sogni insoliti, diminuzione della libido, apatia, aumento dell’appetito |
| Non comune: | Tentativo di suicidio, ideazione suicidaria |
| Raro: | Psicosi, allucinazioni |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea, secchezza delle fauci* |
| Comune: | Confusione, tremore, atassia, nevralgia, vertigini, parestesia, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, emicrania, aumento della traspirazione |
| Raro: | Convulsioni, neuropatia periferica |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia |
| Frequenza non nota: | Paralisi facciale, neuropatie, mononeuropatie |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Congiuntivite, visione offuscata, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi |
| Raro: | Diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, emorragia retinica, retinopatia, ostruzioni arteriose retiniche, ostruzioni venose retiniche, nevrite ottica, papilledema, edema maculare, macule visive |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Compromissione/perdita dell’udito, tinnito |
| Patologie cardiache |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Raro: | Aritmia |
| Molto raro: | Infarto del miocardio, ischemia cardiaca |
| Frequenza non nota: | Cardiomiopatia |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipotensione, ipertensione, sincope, vampate di calore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune: | Dispnea*, faringite*, tosse* |
| Comune: | Sinusite, bronchite, disfonia, epistassi, rinite, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Polmonite interstiziale |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Vomito*, nausea, dolore addominale, diarrea, anoressia |
| Comune: | Dispepsia, reflusso gastroesofageo, stomatite, stomatite ulcerativa, sanguinamento gengivale, perdita di feci, costipazione, flatulenza, emorroidi, gengivite, glossite, disidratazione, alterazione del gusto |
| Raro: | Pancreatite |
| Molto raro: | Colite ulcerosa ed ischemica |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Epatomegalia, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash* |
| Comune: | Psoriasi, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, dermatite, edema facciale o periferico, rash eritematoso, eczema, acne, foruncolosi, eritema, orticaria, alterazione del tessuto pilifero, problemi alle unghie |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, necrosi a livello del sito di iniezione, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Raro: | Rabdomiolosi, miosite |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente, anomalie urinarie |
| Raro: | Danno renale, insufficienza renale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Amenorrea, impotenza, dolore al seno, menorragia, disordini mestruali, disturbi ovarici, disturbi vaginali, disfunzioni sessuali (non specificate), prostatite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione a livello del sito di iniezione, reazioni a livello del sito di iniezione*, capogiri, affaticamento, brividi, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia |
| Comune: | Infiammazione a livello del sito di iniezione, reazioni a livello del sito di iniezione*, capogiri, affaticamento, brividi, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia |
* Questi eventi avversi erano comuni (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con PegIntron in monoterapia
La maggior parte dei casi di neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con le dosi raccomandate di PegIntron in associazione con ribavirina (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21%]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7%]).
In uno studio clinico, circa l’1,2% dei pazienti trattati con PegIntron o con interferone alfa-2b in associazione alla ribavirina, hanno riportato, durante il trattamento, eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita. Questi eventi comprendevano pensieri suicidi e messa in atto degli stessi (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca.
Disturbi oftalmici che sono stati raramente osservati con interferoni alfa includono retinopatie (incluso edema maculare), emorragie retiniche, ostruzioni arteriose o venose retiniche, macule visive, diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, nevrite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.4).
È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati, tra cui disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie comprendenti mononeuropatie e sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (vedere anche paragrafo 4.4, Malattie autoimmuni).
Pazienti co-infettati con HCV/HIV
Nei pazienti co-infettati con HCV/HIV trattati con PegIntron in combinazione con ribavirina, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi più ampi, con una frequenza > 5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento di amilasi nel sangue (6%), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).
Tossicità mitocondriale
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).
Valori di laboratorio in pazienti co-infettati con HCV/HIV
Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti co-infettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con PegIntron in combinazione con ribavirina rispetto ai pazienti in trattamento con interferone alfa-2b in combinazione con ribavirina. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³ è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³ è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti trattati con PegIntron in combinazione con ribavirina. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12% (23/194) dei pazienti trattati con PegIntron in combinazione con ribavirina.
Diminuzione dei linfociti CD4
Il trattamento con PegIntron in combinazione con ribavirina è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di PegIntron in combinazione con ribavirina non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti co-infettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron in combinazione con ribavirina.
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Sono state riportate dosi fino a 10,5 volte la dose prescritta. La massima dose giornaliera riportata è 1.200 mcg in un solo giorno. In generale, gli effetti indesiderati riscontrati nei casi di sovradosaggio di PegIntron sono compatibili con il profilo di sicurezza noto per PegIntron; tuttavia, la gravità degli effetti può essere incrementata. Metodi standard per aumentare l’eliminazione del farmaco, ad esempio la dialisi, non si sono dimostrati utili. Non è disponibile uno specifico antidoto per PegIntron; per questo motivo, nei casi di sovradosaggio sono raccomandati un trattamento dei sintomi e una stretta osservazione del paziente. Se disponibile, si consiglia ai medici prescrittori di consultare un centro anti veleno (CAV).
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunostimolanti, Citochine e immunomodulatori, Inteferoni, Peginterferone alfa-2b, codice ATC: L03A B10.
Interferone alfa-2b ricombinante è coniugato tramite un legame covalente con monometossi polietilen glicole con un valore di sostituzione medio di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è circa 31.300 daltons dei quali la frazione proteica ne costituisce approssimativamente 19.300.
Interferone alfa-2b
Studi condotti sia in vitro che in vivo suggeriscono che l’attività biologica di PegIntron è dovuta alla molecola di interferone alfa-2b.
Gli interferoni esercitano le loro attività cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare. La dimostrazione di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni. Tuttavia alcune specie di scimmie, es. le scimmie Rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1.
Una volta legatosi alla membrana cellulare, l’interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’induzione di alcuni enzimi. Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all’interferone, inclusa l’inibizione della replicazione virale nelle cellule infettate dal virus, la soppressione della proliferazione cellulare e alcune attività immunomodulanti quali l’aumento dell’attività fagocitaria dei macrofagi e l’aumento della citotossicità specifica dei linfociti per le cellule bersaglio. Ciascuna o tutte queste attività possono contribuire agli effetti terapeutici dell’interferone.
L’interferone alfa-2b ricombinante inibisce anche la replicazione virale in vivo e in vitro. Sebbene l’esatto meccanismo di azione antivirale esercitato dall’interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante l’alterazione del metabolismo della cellula ospite. Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.
PegIntron
La farmacodinamica di PegIntron è stata valutata in uno studio condotto in volontari sani trattati con dose singola crescente, stimando le variazioni della temperatura orale, le concentrazioni delle proteine effettrici come la neopterina sierica e la 2’5’-oligoadenilato sintetasi (2’5’-OAS) e anche la conta leucocitaria e dei neutrofili. Nei soggetti trattati con PegIntron è stato riscontrato un lieve incremento dose-correlato della temperatura corporea. Dopo la somministrazione di dosi singole di PegIntron comprese tra 0,25 e 2,0 mcg /kg/settimana la concentrazione di neopterina sierica è aumentata in modo correlato alla dose. Alla fine della settimana 4 la conta dei neutrofili e la conta leucocitaria si sono ridotte in modo correlato con la dose di PegIntron.
Studi clinici condotti con PegIntron - Pazienti mai trattati in precedenza
Sono stati condotti due studi clinici pivotal, uno (C/I97-010) con PegIntron in monoterapia; l’altro (C/I98-580) con PegIntron in associazione con ribavirina. I pazienti eleggibili per questi studi erano affetti da epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica, assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.
Nello studio riguardante PegIntron in monoterapia (0,5, 1,0 o 1,5 mcg /kg/settimana) un totale di 916 pazienti con epatite cronica C mai trattata in precedenza è stato trattato per un anno con un periodo di follow-up di sei mesi. Inoltre, 303 pazienti hanno ricevuto come farmaco di confronto interferone alfa-2b (3 milioni di Unità Internazionali [MUI] tre volte a settimana). Questi studi hanno dimostrato la superiorità di PegIntron rispetto a interferone alfa-2b (Tabella 5).
Nello studio riguardante PegIntron in associazione, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza (naïve) sono stati trattati con uno dei seguenti regimi posologici di combinazione:
• PegIntron (1,5 mcg /kg/settimana) + ribavirina (800 mg/die), (n = 511).
• PegIntron (1,5 mcg /kg/settimana per un mese seguito da 0,5 mcg /kg/settimana per 11 mesi) + ribavirina (1.000/1.200 mg/die), (n = 514).
• Interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/die), (n = 505).
Questo studio ha dimostrato che l’associazione di PegIntron (1,5 mcg /kg/settimana) e ribavirina è più efficace della combinazione di interferone alfa-2b e ribavirina in modo clinicamente significativo (Tabella 5), in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1 (Tabella 6). La risposta sostenuta è stata valutata in base al grado di risposta sei mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Il tipo di genotipo HCV e la carica virale al basale sono fattori prognostici che influenzano il grado di risposta. Tuttavia, i gradi di risposta in questo studio sono risultati essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in combinazione con PegIntron o con interferone alfa-2b. In quei pazienti che hanno ricevuto > 10,6 mg/kg di ribavirina (dose da 800 mg in un tipico paziente di 75 kg), non tenendo in considerazione il genotipo o la carica virale, i gradi di risposta sono stati significamente più elevati nei pazienti che hanno ricevuto ≤ 10,6 mg/kg di ribavirina (Tabella 6), e i gradi di risposta nei pazienti che hanno ricevuto > 13,2 mg/kg di ribavirina sono stati ancora più alti.
Tabella 5 - Risposta virologica sostenuta (% pazienti HCV negativi)
| | PegIntron in monoterapia | PegIntron + ribavirina |
| Regime di trattamento | P 1,5 | P 1,0 | P 0,5 | I | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
| Numero di pazienti | 304 | 297 | 315 | 303 | 511 | 514 | 505 |
| Risposta alla fine del trattamento | 49% | 41% | 33% | 24% | 65% | 56% | 54% |
| Risposta sostenuta | 23% | 25% | 18% | 12% | 54% | 47% | 47% |
P 1,5 : PegIntron 1,5 mcg /kg
P 1,0 : PegIntron 1,0 mcg /kg
P 0,5 : PegIntron 0,5 mcg /kg
I : Interferone alfa-2b 3 MUI
P 1,5/R : PegIntron (1,5 mcg /kg) + ribavirina (800 mg)
P 0,5/R : PegIntron (da 1,5 a 0,5 mcg /kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
I/R : Interferone alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
* : p < 0,001 P 1,5 vs. I
** : p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R
Tabella 6 - Gradi di risposta sostenuta con PegIntron + ribavirin (a seconda della dose di ribavirina, del genotipo e della carica virale)
| Genotipo HCV | Dose di ribavirina (mg/kg) | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
| Tutti i genotipi | Tutti | 54% | 47% | 47% |
| ≤ 10,6 | 50% | 41% | 27% |
| > 10,6 | 61% | 48% | 47% |
| Genotipo 1 | Tutti | 42% | 34% | 33% |
| ≤ 10,6 | 38% | 25% | 20% |
| > 10,6 | 48% | 34% | 34% |
| Genotipo 1 ≤ 600.000 UI/ml | Tutti | 73% | 51% | 45% |
| ≤ 10,6 | 74% | 25% | 33% |
| > 10,6 | 71% | 52% | 45% |
| Genotipo 1 > 600.000 UI/ml | Tutti | 30% | 27% | 29% |
| ≤ 10,6 | 27% | 25% | 17% |
| > 10,6 | 37% | 27% | 29% |
| Genotipo 2/3 | Tutti | 82% | 80% | 79% |
| ≤ 10,6 | 79% | 73% | 50% |
| > 10,6 | 88% | 80% | 80% |
P 1,5/R : PegIntron (1,5 microgrammmi/kg) + ribavirina (800 mg)
P 0,5/R : PegIntron (da 1,5 a 0,5 mcg /kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
I/R : Interferone alfa-2b (3 MIU) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
Nello studio di PegIntron in monoterapia, la qualità della vita è stata generalmente meno influenzata da 0,5 mcg /kg di PegIntron rispetto sia alla dose di 1,0 mcg /kg di PegIntron somministrato una volta alla settimana che alla dose di interferone alfa-2b 3 MUI somministrata tre volte alla settimana.
In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto PegIntron, 1,5 mcg /kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina 800 mg - 1.400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di 1.400 mg) (Tabella 7).
Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell 3/4).
Tabella 7 - Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale*
| | PegIntron 1,5 mcg/kg una volta la settimana più ribavirina 800-1.400 mg/die |
| Risposta alla fine del trattamento | Risposta virologica sostenuta | Ricaduta |
| Tutti i soggetti | 94% (211/224) | 81% (182/224) | 12% (27/224) |
| HCV 2 | 100% (42/42) | 93% (39/42) | 7% (3/42) |
| ≤ 600.000 UI/ml | 100% (20/20) | 95% (19/20) | 5% (1/20) |
| > 600.000 UI/ml | 100% (22/22) | 91% (20/22) | 9% (2/22) |
| HCV 3 | 93% (169/182) | 79% (143/182) | 14% (24/166) |
| ≤ 600.000 UI/ml | 93% (92/99) | 86% (85/99) | 8% (7/91) |
| > 600.000 UI/ml | 93% (77/83) | 70% (58/83) | 23% (17/75) |
* Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita di follow-up della settimana 24, sono stati considerati pazienti con una risposta sostenuta. Tutti i soggetti mancanti di dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up, sono stati considerati non-responder alla settimana 24 di follow-up
La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata della durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5% vs. 14%, per modificazione della dose 18% vs. 49%, rispettivamente.
In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno ricevuto PegIntron 1,5 mcg /kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina in base al peso corporeo. La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di trattamento è stata pari al 50%. Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia. In questo sottogruppo, si è avuta una percentuale del 92% (89/97) di risposta virologica sostenuta. L’alta percentuale di risposta sostenuta in questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale (n=49) e confermata prospetticamente (n=48).
I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un più basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane).
Predittività della risposta virologica sostenuta - Pazienti mai trattati in precedenza
La risposta virologica alla dodicesima settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 - log o livelli non rilevabili di HCV RNA, si è dimostrata predittiva di una risposta sostenuta (Tabella 8).
Tabella 8 - Predittività della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana e al genotipo*
| Trattamento | Genotipo | Risposta virologica alla 12 a settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo negativo |
| PegIntron 1,5 +ribavirina (> 10,6 mg/kg) 48 settimane di trattamento | 1 | Sì 75% (82/110) | 71% (58/82) | - |
| No 25%(28/110) | 0% (0/28) | 100% |
| PegIntron 1,5 + ribavirina 800 - 1.400 mg 24 settimane di trattamento | 2 e 3 | Sì 99% (213/215) | 83% (177/213 | - |
| No 1% (2/215) | 50% (1/2) | 50% |
* si riferisce a pazienti con dati disponibili alla settimana 12
Il valore predittivo negativo di risposta sostenuta in pazienti trattati con PegIntron in monoterapia è stato del 98%.
Pazienti co-infettati con HCV/HIV
Due studi sono stati condotti in pazienti co-infettati con HIV e HCV. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 9. Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era randomizzato, multicentrico ed ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C confettati con HIV. I pazienti venivano randomizzati a ricevere o PegIntron (1,5 mcg/kg/settimana) più ribavirina (800 mg/die) o interferone alfa-2b (3 MUI TIW) più ribavirina (800 mg/die) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, condotto in un singolo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o PegIntron (100 or 150 mcg/settimana in base al peso) più ribavirina (800-1.200 mg/die in base al peso) o interferone alfa-2b (3 MUI TIW) più ribavirina (800-1.200 mg/die in base al peso). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Tabella 9 - Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con PegIntron in combinazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/HIV
| | Studio 1¹ | Studio 2² |
| PegIntron (1,5 mcg/kg/ settimana) + ribavirina (800 mg/die) | Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) + ribavirina (800 mg/die) | Valore di pa | PegIntron (100 o 150c mcg/settimana) + ribavirina (800- 1.200 mg/die)d | Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) + ribavirina (800-1.200 mg/die)d | Valore di pb |
| Tutti | 27% (56/205) | 20% (41/205) | 0,047 | 44% (23/52) | 21% (9/43) | 0,017 |
| Genotipo 1, 4 | 17% (21/125) | 6% (8/129) | 0,006 | 38% (12/32) | 7% (2/27) | 0,007 |
| Genotipo 2, 3 | 44% (35/80) | 43% (33/76) | 0,88 | 53% (10/19) | 47% (7/15) | 0,730 |
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana.
a valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro.
b valore di p in base al test del chi-quadro.
c i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 mcg/settimana di PegIntron e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 mcg/settimana di PegIntron.
d la dose di ribavirina è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di 1.200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.
¹ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Risposta istologica
Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51%). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con PegIntron in combinazione con ribavirina. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e -0,2 per Ishak) fra i pazienti non-responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.
Ritrattamento con PegIntron/ribavirina dei fallimenti di un precedente trattamento
In uno studio non comparativo, 1.336 pazienti con fibrosi da moderata a grave, in cui ha fallito un precedente trattamento con la combinazione interferone alfa/ribavirina, sono stati ritrattati con PegIntron, 1,5 mcg /kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in combinazione con ribavirina dosata in base al peso corporeo. Il fallimento della precedente terapia è stato definito come recidiva o non risposta (HCV-RNA positivo alla fine di almeno 12 settimane di trattamento).
I pazienti con HCV-RNA negativo alla settimana 12 di trattamento hanno continuato il trattamento per 48 settimane e sono stati monitorati per ulteriori 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile dopo 24 settimane dalla fine del trattamento (Tabella 10).
Tabella 10 - Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento interferone alfa/Ribavirina peginterferone alfa/Ribavirina
| | interferone alfa/Ribavirina | peginterferone alfa/Ribavirina |
| SVR%(n) | 99% CI | SVR%(n) | 99% CI |
| Tutti i pazienti | 25 (255/1.030) | 21, 28 | 16 (48/299) | 11, 22 |
| Precedente risposta |
| Recidiva | 45 (95/213) | 36,53 | 36 (40/112) | 24, 47 |
| - Genotipo 1/4 | 34 (52/154) | 24,44 | 29 (24/83) | 16, 42 |
| - Genotipo 2/3 | 73 (41/56) | 58, 89 | 55 (16/29) | - |
| NR | 17 (117/673) | 14, 21 | 4 (7/172) | 0, 8 |
| - Genotipo 1/4 | 13 (75/592) | 9, 16 | 4 (6/160) | 0, 8 |
| - Genotipo 2/3 | 51 (40/78) | 37, 66 | 10 (1/10) | - |
| Genotipo |
| 1 | 17 (138/825) | 13, 20 | 12 (28/243) | 6, 17 |
| 2/3 | 62 (103/166) | 52, 72 | 44 (17/39) | 23, 64 |
| 4 | 31 (10/32) | 10, 52 | 20 (3/15) | - |
| Punteggio METAVIR della fibrosi |
| F2 | 32 (92/289) | 25, 39 | 23 (15/66) | 9, 36 |
| F3 | 27 (86/323) | 20, 33 | 17 (16/92) | 7, 28 |
| F4 | 19 (77/416) | 14, 23 | 12 (17/141) | 5, 19 |
| Carica virale al basale |
| HVL (≥ 600.000 UI/ml) | 21 (128/622) | 16, 25 | 9 (17/192) | 4, 14 |
| LVL (< 600.000 UI/ml) | 31 (127/406) | 25, 37 | 29 (30/105) | 17,40 |
NR: Non-responder definito come HCV-RNA sierico/plasmatico positivo rilevabile alla fine di almeno 12 settimane di trattamento.
HCV-RNA sierico è misurato da un laboratorio centrale mediante il test PCR (Polymerase Chain Reaction, Reazione a Catena della Polimerasi) quantitativo.
Complessivamente, circa il 37% dei pazienti aveva livelli di HCV-RNA plasmatico non rilevabile alla settimana 12 di terapia, misurati con il test PCR (limite di rilevabilità 125 UI/ml). In questo sottogruppo, ci fu una percentuale di risposta virologica sostenuta del 57% (282/499). Per i pazienti con precedente fallimento alla terapia con interferone nonpegilato o pegilato e negativi alla settimana 12, le percentuali di risposta sostenuta sono state 59% e 47%, rispettivamente. Nei pazienti con > 2 log di riduzione virale ma virus rilevabile alla settimana 12, la risposta virologica sostenuta è stimata complessivamente intorno al 6%.
I nonresponder a una precedente terapia con interferone pegilato/ribavirina hanno risposto meno facilmente al ritrattamento rispetto ai nonresponder a interferone nonpegilato/ribavirina (4% vs. 17%).
Dati di efficacia a lungo termine
In un ampio studio di follow-up a lungo termine sono stati arruolati 567 pazienti trattati precedentemente in uno studio con PegIntron (con o senza ribavirina). L’obiettivo dello studio era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici. 327 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta hanno presentato una recidiva durante lo studio.
La stima Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni per tutti i pazienti è stata del 99% (95% CI: 98-100%). La risposta virologica sostenuta (SVR) dopo trattamento dell’epatite cronica C con PegIntron (con o senza ribavirina), risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla “guarigione” clinica dall’epatite cronica C.
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
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PegIntron è un ben caratterizzato derivato polietilene glicole modificato ("pegilato") dell’interferone alfa-2b ed è soprattutto costituito da specie monopegilate. L’emivita plasmatica di PegIntron è prolungata rispetto a quella dell’interferone alfa-2b non pegilato. PegIntron tende a depigilarsi a interferone alfa-2b libero e l’attività biologica degli isomeri pegilati è qualitativamente simile, ma più debole di quella dell’interferone alfa-2b libero.
Dopo somministrazione sottocutanea, le concentrazioni sieriche massime si verificano 15-44 ore dopo la somministrazione e sono sostenute fino a 48-72 ore.
I valori di Cmax e AUC per PegIntron aumentano in modo correlato alla dose. Il volume apparente di distribuzione medio è di 0,99 l/kg.
A seguito di somministrazione multipla si verifica un accumulo di interferoni immunoreattivi. Si verifica tuttavia solo un modesto incremento dell’attività biologica misurata tramite prove biologiche.
L’emivita media (DS) di eliminazione di PegIntron è di circa 40 ore (13,3 ore), con una clearance apparente di 22,0 ml/h·kg. I meccanismi coinvolti nella clearance degli interferoni nell’uomo non sono ancora stati completamente chiariti. Tuttavia l’eliminazione renale può influire in misura minore (circa per il 30%) sulla clearance apparente di PegIntron.
Funzionalità renale: la clearance renale sembra influire per il 30% sulla clearance totale di PegIntron. In uno studio di dose singola (1,0 mcg /kg) condotto in pazienti con funzionalità renale compromessa, Cmax, AUC ed emivita aumentavano in relazione al grado di compromissione renale. A seguito di un dosaggio ripetuto di PegIntron (1,0 microgrammo/kg somministrato sottocute ogni settimana per quattro settimane) la clearance di PegIntron è ridotta in media del 17% nei pazienti con moderato danno renale (clearance della creatinina 30-49 ml/minuto) e in media del 44% nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina 15-29 ml/minuto) nei confronti dei soggetti con funzionalità renale normale. Sulla base dei dati ottenuti con la dose singola, la clearance nei pazienti con grave danno renale e non in dialisi è stata simile a quelli nei pazienti in emodialisi. La dose di PegIntron in monoterapia deve essere ridotta nei pazienti con danno renale moderato o grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con PegIntron in associazione a ribavirina (vedere paragrafo 4.3). A causa di una marcata variabilità fra soggetti nella farmacocinetica dell’interferone, si raccomanda che i pazienti con danno renale grave siano strettamente monitorati durante il trattamento con PegIntron (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità epatica: l’attività farmacocinetica di PegIntron non è stata valutata in pazienti con grave disfunzione epatica.
Pazienti anziani di età ≥ 65 anni: la farmacocinetica di una dose singola somministrata per via sottocutanea di 1,0 mcg /kg di PegIntron non è modificata dall’età. I dati suggeriscono che non è necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell’età.
Pazienti con meno di 18 anni di età: specifiche valutazioni farmacocinetiche non sono state condotte in questi pazienti. PegIntron è indicato per il trattamento di pazienti di almeno 18 anni di età con epatite cronica C.
Fattori neutralizzanti l’interferone: prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l’interferone sono state effettuate su campioni di siero di pazienti trattati con PegIntron in studi clinici. I fattori neutralizzanti l’interferone sono anticorpi che neutralizzano l’attività antivirale dell’interferone. L’incidenza clinica dei fattori neutralizzanti è dell’1,1% nei pazienti trattati con PegIntron alla dose di 0,5 mcg /kg.
PegIntron
Gli eventi avversi che non sono stati osservati negli studi clinici, non sono stati riscontrati nemmeno negli studi di tossicità condotti nella scimmia. Questi studi sono stati limitati a quattro settimane a causa della comparsa di anticorpi anti-interferone nella maggior parte delle scimmie.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con PegIntron. L’interferone alfa-2b esercita effetti abortivi nei primati. È probabile che anche PegIntron causi questi effetti. Gli effetti sulla fertilità non sono stati stabiliti. Non è noto se i componenti di questa specialità medicinale vengano escreti nel latte degli animali da esperimento o umano (vedere paragrafo 4.6 per importanti informazioni sulla gravidanza e l’allattamento nell’uomo). PegIntron non ha mostrato potenziale genotossico.
La relativa non tossicità del monometossi-polietilen glicole (mPEG), che viene liberato da PegIntron dal metabolismo in vivo, è stata dimostrata in studi preclinici di tossicità acuta e subcronica condotti in roditori e scimmie, in studi standard di sviluppo embrio-fetale e in studi di mutagenicità in vitro.
PegIntron più ribavirina
Quando usato in associazione con ribavirina, PegIntron non determina alcun effetto non precedentemente rilevato con ciascuna sostanza attiva. La principale variazione correlata al trattamento è stata una anemia reversibile, da lieve a moderata, di gravità maggiore di quella prodotta da ciascuna sostanza singolarmente.
Polvere per soluzione iniettabile
- Sodio fosfato dibasico anidro,
- Sodio fosfato monobasico diidrato,
- Saccarosio,
- Polisorbato 80.
Solvente per uso parenterale
- Acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale deve essere ricostituito solo con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni.
Dopo ricostituzione:
• la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata accertata per 24 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C.
• da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
La polvere è contenuta in un flaconcino da 2 ml, in vetro di tipo I, con un tappo di gomma butilica in una ghiera asportabile di alluminio con una capsula di chiusura in polipropilene. Il solvente è contenuto in una fiala da 2 ml in vetro di tipo I.
PegIntron 120 mcg è fornito come:
· 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile e 1 fiala di solvente per uso parenterale;
· 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile, 1 fiala di solvente per uso parenterale, 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente;
· 4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile e 4 fiale di solvente per uso parenterale;
· 4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile, 4 fiale di solvente per uso parenterale, 4 siringhe per iniezione, 8 aghi per iniezione e 4 tamponi detergenti;
· 6 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile e 6 fiale di solvente per uso parenterale.
· 12 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile, 12 fiale di solvente per uso parenterale, 12 siringhe per iniezione, 24 aghi per iniezione e 12 tamponi detergenti.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
PegIntron è fornito come polvere di peginterferone alfa-2b al dosaggio di 120 mcg per uso singolo. Il contenuto di ogni flaconcino deve essere ricostituito con 0,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili per permettere il prelievo della quantità da somministrare di 0,5 ml di soluzione ricostituita.
Una piccola quantità di soluzione viene perduta durante la preparazione, la misurazione e l’iniezione di PegIntron. Pertanto, ciascun flaconcino contiene una quantità in eccesso di solvente e di polvere, per assicurare l’iniezione in 0,5 ml della dose raccomandata di PegIntron soluzione alla concentrazione di 120 mcg /0,5 ml.
Utilizzando una siringa per iniezione ed un ago per iniezione sterili, iniettare 0,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino di PegIntron. Agitare delicatamente per facilitare la dissoluzione della polvere. La dose appropriata deve essere prelevata ed iniettata con una siringa sterilizzata. Una lista completa di istruzioni viene fornita in allegato al foglietto illustrativo.
Come per tutti i medicinali per uso parenterale, controllare visivamente la soluzione ricostituita prima della somministrazione. La soluzione ricostituita deve essere trasparente ed incolore. Non usare in presenza di scolorimento o particelle. Eliminare tutto il prodotto non utilizzato.
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgio
EU/1/00/131/016 - A.I.C. n. 034852160
EU/1/00/131/017 - A.I.C. n. 034852172
EU/1/00/131/018 - A.I.C. n. 034852184
EU/1/00/131/019 - A.I.C. n. 034852196
EU/1/00/131/020 - A.I.C. n. 034852208
EU/1/00/131/029
Data della prima autorizzazione: 25 Maggio 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 25 Maggio 2005
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