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PERGOVERIS 150 UI/75 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE.
Un flaconcino contiene 150 UI (equivalenti a 11 mcg) di follitropina alfa (r-hFSH) e 75 UI (equivalenti a 3,0 mcg) di lutropina alfa (r-hLH).
La soluzione ricostituita contiene 150 UI di r-hFSH e 75 UI di r-hLH per ml. Follitropina alfa e lutropina alfa sono prodotte da cellule ovariche di Criceto Cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con tecniche di ingegneria genetica.
Eccipienti: saccarosio, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere: granulo di liofilizzato bianco.
Solvente: soluzione limpida incolore.
Il pH della soluzione ricostituita è 6,5 - 7,5.
Pergoveris è indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH.
Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l.
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Il trattamento con Pergoveris deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’infertilità.
Pergoveris deve essere somministrato per via sottocutanea. La polvere deve essere ricostituita con il solvente fornito immediatamente prima dell’iniezione.
In donne con insufficienza di LH ed FSH (ipogonadismo ipogonadotropo), l’obiettivo della terapia con Pergoveris è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Pergoveris deve essere somministrato con iniezioni giornaliere. Poiché queste pazienti sono amenorreiche e hanno una ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi momento.
Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente che va valutata attraverso il monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico raccomandato comincia con un flaconcino di Pergoveris al giorno.
Se si utilizza meno di un flaconcino di Pergoveris al giorno, la risposta follicolare potrebbe non essere soddisfacente a causa di un quantitativo di lutropina alfa insufficiente (vedere paragrafo 5.1).
Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato utilizzando una preparazione autorizzata di follitropina alfa preferibilmente con incrementi di 37,5 UI -75 UI ad intervalli di 7 - 14 giorni.
La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane.
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24 - 48 ore dopo l’ultima iniezione di Pergoveris, è necessario somministrare da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo.
In alternativa, può essere eseguita una inseminazione intrauterina (IUI).
Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della fase luteale.
In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente.
Negli studi clinici, le pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l misurati da un laboratorio centrale. Tuttavia, devono essere tenute in considerazione la variazioni tra le misurazioni di LH eseguite da diversi laboratori. In questi studi il tasso di ovulazione per ciclo è stato del 70 - 75%.
Pergoveris è controindicato in pazienti con:
• ipersensibilità ai principi attivi follitropina alfa e lutropina alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• casi di tumori dell’ipotalamo e della ghiandola ipofisaria
• ingrossamento ovarico o cisti non dovute a sindrome dell’ovaio policistico
• emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta
• carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella
Pergoveris non deve essere usato anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di:
• insufficienza ovarica primitiva
• malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza
• fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza
Pergoveris contiene sostanze dotate di una potente azione gonadotropa in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe e dovrebbe essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilità e nel loro trattamento.
La terapia con gonadotropine richiede un particolare impegno in termini di tempo da parte del medico, il supporto di personale sanitario e la disponibilità di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di Pergoveris richiede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente.
Può verificarsi un certo grado di variabilità individuale nella risposta all’FSH/LH, e in alcune pazienti la risposta può essere scarsa. Deve essere utilizzata nella donna la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento.
L’autosomministrazione di Pergoveris deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate, adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un esperto.
La prima iniezione di Pergoveris deve essere eseguita sotto la diretta supervisione medica.
Le pazienti affetti da porfiria o con familiarità per porfiria devono essere attentamente controllate durante il trattamento con Pergoveris. L’aggravamento o l’insorgenza di questa condizione può richiedere l’interruzione della terapia.
Pergoveris contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ed è pertanto praticamente “privo di sodio”.
Pergoveris contiene 30 mg di saccarosio per dose. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con diabete mellito.
Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di:
• ipotiroidismo
• insufficienza corticosurrenale
• iperprolattinemia e tumori ipotalamici o ipofisari.
Un trattamento specifico deve essere prescritto per tali patologie.
Le pazienti sottoposte alla stimolazione dello sviluppo follicolare presentano un rischio maggiore di iperstimolazione in considerazione di una possibile risposta estrogenica eccessiva e dello sviluppo follicolare multiplo.
In studi clinici, la lutropina alfa in combinazione con follitropina alfa ha dimostrato di aumentare la sensibilità ovarica alle gonadotropine. Se si ritiene opportuno un aumento della dose, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato utilizzando una preparazione autorizzata a base di follitropina alfa preferibilmente con incrementi di 37,5 - 75 UI ad intervalli di 7 - 14 giorni.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è un evento distinto dall’ingrossamento ovarico privo di complicazioni. La OHSS è una sindrome che può manifestarsi con diversi gradi di severità.
Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilità vascolare che può evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavità pericardiache.
In casi gravi di OHSS può essere osservata la seguente sintomatologia:
• dolore addominale
• distensione addominale
• ingrossamento ovarico di grado severo
• aumento di peso
• dispnea
• oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea.
La valutazione clinica può rivelare:
• ipovolemia
• emoconcentrazione
• sbilancio elettrolitico
• ascite
• emoperitoneo
• versamenti pleurici
• idrotorace
• insufficienza polmonare acuta ed eventi tromboembolici.
Molto raramente, una OHSS grave può essere complicata da embolia polmonare, ictus ischemico e infarto del miocardio.
Un’eccessiva risposta ovarica dà raramente luogo ad una iperstimolazione significativa a meno che non si somministri hCG per indurre l’ovulazione. Pertanto nei casi di iperstimolazione ovarica è prudente non somministrare hCG e consigliare la paziente di astenersi dai rapporti sessuali o di usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. La OHSS può evolversi rapidamente (nell’arco delle 24 ore e per diversi giorni) e diventare un evento clinico serio, pertanto le pazienti dovrebbero essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.
Si raccomanda l’esecuzione di ecografie ed il dosaggio dell’estradiolo al fine di ridurre il rischio di OHSS o di gravidanza multipla (vedere di seguito). In caso di anovulazione il rischio di OHSS è aumentato da livelli di estradiolo >900 pg/ml (3.300 pmol/l) e dalla presenza di più di tre follicoli di diametro uguale o superiore a 14 mm.
L’aderenza ai dosaggi di Pergoveris ed FSH raccomandati, alle modalità di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia possono minimizzare l’incidenza di iperstimolazione ovarica e gravidanza multipla (vedere di seguito).
La OHSS potrebbe divenire più severa e più protratta se si instaura la gravidanza. Molto spesso la OHSS si verifica dopo la sospensione del trattamento e raggiunge i suoi massimi livelli circa sette/dieci giorni dopo il trattamento. Generalmente si risolve spontaneamente con l’inizio delle mestruazioni.
Se si verifica una OHSS grave, il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, deve essere sospeso. La paziente deve essere ospedalizzata, e iniziata la terapia specifica per la OHSS.
Questa sindrome si verifica con una più alta incidenza nelle pazienti affette da ovaio policistico.
Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze e nascite multiple è aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggioranza dei concepimenti multipli sono gemellari. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica.
Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple.
L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione rispetto alla popolazione normale.
In presenza di un rischio presunto di OHSS o di gravidanza multipla, deve essere valutato se interrompere il trattamento.
Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilità. Dopo fertilizzazione in vitro (IVF) è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche pari al 2 - 5% rispetto al 1 - 1,5% della popolazione generale.
Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di base per lo sviluppo di questi tumori nelle donne infertili.
La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di tecniche di riproduzione assistita può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche parentali (es. età materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple.
Nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare tale rischio.
In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa induce un incremento del rischio di eventi tromboembolici.
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Pergoveris non deve essere somministrato in miscela con altri medicinali con la stessa iniezione, ad eccezione della follitropina alfa.
Pergoveris non deve essere usato durante la gravidanza o l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune (≥1/10) | Cefalea |
| Comune (≥1/100, <1/10) | Sonnolenza |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto raro (<1/10.000) | Esacerbazione o peggioramento dell’asma |
| Patologie gastrointestinali | Comune (≥1/100,<1/10) | Dolore addominale e sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, crampi addominali e distensione dell’addome |
| Patologie vascolari | Molto raro (<1/10.000) | Tromboembolia, solitamente associata a sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) di grado severo |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune (≥1/10) | Reazioni alla sede di iniezione di grado da moderato a severo (dolore, rossore, ematoma, gonfiore e/o irritazione al sito di iniezione) |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro (<1/10.000) | Reazioni allergiche sistemiche di grado lieve (ad es. lievi forme di eritema, eruzione cutanea, tumefazione del viso, orticaria, edema, difficoltà respiratoria). Sono stati riportati anche casi di reazioni allergiche gravi, incluse reazioni anafilattiche. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Molto comune (≥1/10) | Cisti ovariche |
| Comune (≥1/100, <1/10) | Dolore mammario, dolore pelvico, OHSS di grado lieve o moderato |
| Non comune (≥1/1.000, <1/100) | OHSS di grado severo |
| Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Torsione ovarica come complicazione della OHSS |
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Gli effetti di un sovradosaggio di Pergoveris non sono noti. Tuttavia potrebbe verificarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica, come descritto al paragrafo 4.4.
Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine, codice ATC: G03GA05 / G03GA07.
Pergoveris è una preparazione di ormone follicolostimolante e ormone luteinizzante prodotti da cellule ovariche di Criceto Cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con tecniche di ingegneria genetica.
Negli studi clinici è stata dimostrata l’efficacia della combinazione di follitropina alfa e lutropina alfa in donne con ipogonadismo ipogonadotropo.
Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l’effetto primario dovuto alla somministrazione di lutropina alfa è un incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli, la cui crescita è stimolata dall’FSH.
In uno studio clinico è stata studiata la dose appropriata di r-hLH (lutropina alfa) in donne affette da ipogonadismo ipogonadotropo con concentrazioni sieriche di LH endogeno al di sotto di 1,2 UI/l. Una dose giornaliera da 75 UI di r-hLH (in associazione a 150 UI di follitropina alfa (r-hFSH)), si è dimostrata adeguata per lo sviluppo follicolare e la produzione estrogenica. Una dose di 25 UI di rhLH al giorno (in associazione a 150 UI di follitropina alfa (r-hFSH)) è risultata insufficiente per lo sviluppo follicolare. Pertanto, l’utilizzo di meno di un flaconcino al giorno di Pergoveris può fornire un’attività LH troppo bassa per assicurare un adeguato sviluppo follicolare.
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Follitropina alfa e lutropina alfa mostrano lo stesso profilo farmacocinetico della follitropina alfa e lutropina alfa somministrate separatamente.
Follitropina alfa
Dopo somministrazione per via endovenosa, la follitropina alfa si distribuisce nello spazio liquido extracellulare con un’emivita iniziale di circa 2 ore e viene eliminata con una emivita terminale di circa 1 giorno.
Il volume di distribuzione allo stadio stazionario è di 10 litri e la clearance totale è di 0,6 l/ora. Un ottavo della dose di follitropina alfa viene eliminata con le urine.
Dopo somministrazione per via sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è di circa il 70%. Dopo somministrazioni ripetute l’accumulo di follitropina alfa è 3 volte maggiore raggiungendo la fase di equilibrio entro 3 - 4 giorni.
La follitropina alfa stimola efficacemente lo sviluppo follicolare e la steroidogenesi anche nelle donne con soppressa secrezione delle gonadotropine endogene, nonostante livelli non misurabili di LH.
Lutropina alfa
Dopo somministrazione endovenosa, la lutropina alfa viene rapidamente distribuita con un’emivita iniziale di circa un’ora ed eliminata dall’organismo con un’emivita terminale di circa 10 - 12 ore. Allo stadio stazionario il volume di distribuzione è di circa 10 - 14 l. La lutropina alfa mostra una farmacocinetica lineare, come valutato con l’AUC, che è direttamente proporzionale alla dose somministrata. La clearance totale è di circa 2 l/h, e meno del 5% della dose viene escreta nelle urine.
Il tempo medio di permanenza è di circa 5 ore.
Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60%; l’emivita terminale è leggermente prolungata. La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta è confrontabile ed il tasso di accumulo della lutropina alfa è minimo. Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata simultaneamente.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità.
Polvere:
Saccarosio
Polisorbato 20
Metionina
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Acido fosforico concentrato come correttore di pH
Sodio idrossido come correttore di pH
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni.
Per uso singolo e immediato dopo la prima apertura e la ricostituzione.
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Polvere: flaconcini da 3 ml (vetro di tipo I) con un tappo (gomma di bromobutile) e ghiera a strappo in alluminio.
1 flaconcino contiene 11 mcg di r-hFSH e 3 mcg di r-hLH.
Solvente: flaconcini da 3 ml (vetro di tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon e ghiera a strappo in alluminio.
1 flaconcino di solvente contiene 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Il medicinale è disponibile in confezioni da 1, 3 e 10 flaconcini con il corrispondente numero di 1,3 e 10 flaconcini di solvente.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Solo per uso singolo.
Pergoveris deve essere ricostituito con il solvente prima dell’uso.
La soluzione ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle o non è limpida.
Pergoveris può essere miscelato insieme alla follitropina alfa e somministrato congiuntamente in una sola iniezione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Merck Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall,
Londra E14 9TP
Regno Unito
EU/1/07/396/001, AIC: 038085015
EU/1/07/396/002, AIC: 038085027
EU/1/07/396/003, AIC: 038085039
25/06/2007