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PERINDOPRIL DOC Generici
Ciascuna compressa contiene perindopril tert-butilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg di perindopril). Eccipiente: lattosio anidro. Ogni compressa contiene 85,20 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
Compresse biconvesse, bianche, a forma di capsula, con impresso “APO” su un lato e “PE” e “4” sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Coronaropatia stabile
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
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Si raccomanda di prendere Perindopril DOC Generici compresse una volta al giorno al mattino prima di un pasto. La dose deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) e alla risposta pressoria.
Ipertensione
Il perindopril può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di farmaci antiipertensivi.
La dose iniziale raccomandata è 4 mg somministrata una volta al giorno al mattino.
In pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare ipertensione nefrovascolare, deplezione di volume e/o di sali, scompenso cardiaco, o ipertensione grave) si può verificare un calo eccessivo della pressione sanguigna a seguito della dose iniziale. In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale di 2 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico.
La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.
Dopo l’inizio della terapia con perindopril si può presentare ipotensione sintomatica; ciò è più probabile in pazienti che sono trattati contemporaneamente con diuretici. Pertanto si raccomanda cautela dal momento che questi pazienti possono avere deplezione di volume e/o di sali .
Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Perindopril DOC Generici compresse (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non può essere interrotto, la terapia con Perindopril DOC Generici compresse deve essere iniziata con una dose di 2 mg. Devono essere tenuti sotto controllo la funzione renale e il potassio sierico. La successiva dose di Perindopril DOC Generici compresse deve essere adattata in funzione della risposta pressoria. Se richiesto, la terapia diuretica può essere ripresa.
Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato a una dose di 2 mg che, se necessario in base alla funzione renale, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg (vedere tabella sottostante).
Insufficienza cardiaca sintomatica
Si raccomanda che Perindopril DOC Generici compresse, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico con una dose iniziale consigliata di 2 mg assunti al mattino. Tale dose può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg una volta al giorno, con incrementi posologici di 2 mg a intervalli non inferiori alle 2 settimane. L’aggiustamento della dose deve basarsi sulla risposta clinica di ogni paziente.
Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati ad alto rischio (pazienti con funzione renale compromessa e che hanno tendenza ad avere alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Nei pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, per es. in pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti che hanno ricevuto una forte terapia con diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali condizioni prima di iniziare la terapia con Perindopril DOC Generici compresse. La pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico devono essere controllati attentamente sia prima che durante il trattamento con Perindopril DOC Generici compresse (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Coronaropatia stabile
Perindopril DOC Generici compresse deve essere introdotto con una dose di 4 mg una volta al giorno per due settimane, poi aumentato a 8 mg una volta al giorno, in base alla funzione renale e a condizione che la dose di 4 mg sia ben tollerata.
I pazienti anziani devono ricevere la dose di 2 mg una volta al giorno per una settimana, poi 4 mg una volta a giorno la settimana successiva, prima di aumentare la dose a 8 mg una volta al giorno in base alla funzione renale (vedere la Tabella 1“Adeguamento del dosaggio nell’insufficienza renale”). La dose deve essere aumentata solo se la dose precedente più bassa è stata ben tollerata.
Adeguamento della dose nell’insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale, la dose si deve basare sulla clearance della creatinina come delineato nella sottostante Tabella 1:
Tabella 1: adeguamento della dose nell’insufficienza renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| Clcr≥60 | 4 mg al giorno |
| 30<Clcr<60 | 2 mg al giorno |
| 15<Clcr<30 | 2 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati* Clcr<15 | 2 mg il giorno della dialisi |
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere presa dopo la dialisi.
Adeguamento della dose nell’insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” e 5.2: “Proprietà farmacocinetiche”).
Uso pediatrico
Nei bambini, l’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state stabilite. Pertanto l’uso nei bambini è sconsigliato.
• Ipersensibilità a perindopril, o a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualunque altro ACE inibitore;
• Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori;
• Angioedema ereditario o idiopatico;
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Malattia coronarica stabile
Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), prima di continuare il trattamento deve essere fatta un’attenta stima del rapporto beneficio/rischio.
Ipotensione
Gli ACE inibitori possono provocare un brusco calo della pressione sanguigna. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata, che si manifesta con maggiore probabilità in pazienti che hanno avuto deplezione di volume dovuta per esempio a terapia diuretica, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5: “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione” e 4.8 “Effetti indesiderati”). In pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata ipotensione sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga nei pazienti con insufficienza cardiaca di grado più severo, testimoniata dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, da iponatriemia o da compromissione renale funzionale. L’inizio della terapia e l’adeguamento della dose devono essere accuratamente controllati nei pazienti ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.2: “Posologia e modo di somministrazione” e 4.8: “Effetti indesiderati”). Analoghe considerazioni valgono per pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali un calo eccessivo della pressione sanguigna può portare a infarto miocardico o accidente cerebrovascolare.
Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente possono essere date senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo espansione del volume.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione sanguigna normale o bassa, con Perindopril DOC Generici compresse si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può esser necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Perindopril DOC Genericicompresse.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Come con altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
Insufficienza renale
Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2: “Posologia e modo di somministrazione”) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. Per questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8: “Effetti indesiderati”).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una qualche ulteriore compromissione della funzione renale. In questa situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene solitario trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina sierica generalmente reversibili all’interruzione della terapia. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione nefrovascolare, vi è un aumentato rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con dosi basse e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’istaurarsi di quanto sopra descritto, i diuretici devono essere interrotti e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con perindopril.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti generalmente lievi e transitori dell’urea nel sangue e della creatinina sierica, soprattutto quando è stato somministrato perindopril in concomitanza a un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della dose e/o una interruzione del diuretico e/o di Perindopril DOC Generici compresse.
Pazienti in emodialisi
In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Trapianto di rene
Non vi sono esperienze sulla somministrazione di perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipersensibilità/angioedema
Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril (vedere paragrafo 4.8: “Effetti indesiderati”). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi Perindopril DOC Generici compresse deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato e portato a termine un appropriato monitoraggio fino a completa risoluzione dei sintomi. In quei casi dove il gonfiore era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che probabilmente provochi l’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. Questo può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo medico fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina provocano una maggiore frequenza di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Pazienti con una storia di angioedema non associato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema quando ricevono un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3: “Controindicazioni”).
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sono andati incontro a reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione
In pazienti che ricevevano ACE inibitori durante un trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) sono andati incontro a casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Insufficienza epatica
Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o aumenti significativi degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE inibitore e ricevere un appropriato controllo medico (4.8: “Effetti indesiderati”).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, sottoposti a terapia con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, è consigliabile eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere di istruiti a segnalare qualunque segno di infezione.
Razza
Gli ACE inibitori provocano una maggiore frequenza di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Come con altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse
Con l’uso di ACE inibitori è stata riportata tosse. Caratteristicamente la tosse è secca, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale di tosse.
Intervento chirurgico/anestesia
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata a questo meccanismo, deve essere corretta mediante espansione del volume.
Iperkalemia
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, perindopril incluso, sono stati segnalati aumenti del potassio sierico. I pazienti a rischio di comparsa di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito non controllato, o quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero quei pazienti in trattamento con altri farmaci collegati ad aumenti di potassio serico (es. eparina). Se l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati è ritenuta appropriata, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico.
Pazienti diabetici
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5: “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione, Antidiabetici “).
Litio
L’associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo: 4.5: “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Generalmente si sconsiglia la combinazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
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Diuretici
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sali, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con ACE inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a dosi basse e progressive.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene il potassio serico rimane di solito entro limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Pertanto si sconsiglia l’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipokaliemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequente controllo del potassio sierico.
Litio
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e accrescere il rischio di tossicità del litio di per sé già aumentato con ACE inibitori. Si sconsiglia l’uso di perindopril con litio, tuttavia se l’associazione è ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico = 3g al giorno
La somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. Inoltre FANS e ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono provocare un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, come gli anziani o i pazienti disidratati.
Agenti antiipertensivi e vasodilatatori
L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna.
Agenti antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumentata riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è sembrato essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.
Acido acetilsalicilico/trombolitici/beta-bloccanti/nitrati
Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (quando usato come trombolitico), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
L’uso concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di PERINDOPRIL DOC Generici durante l’allattamento, PERINDOPRIL DOC Generici non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari deve essere tenuto presente che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o stanchezza.
In corso di trattamento con perindopril sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e sono stati classificati secondo la seguente frequenza:
Molto comuni (>1/10); comuni (>1/100,<1/10); non comuni (1/1000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1000); molto rari (<1/10.000), compresi casi isolati.
Disturbi psichiatrici
Non comuni: disturbi dell’umore o del sonno.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, capogiri, vertigini, parestesie.
Molto rari: confusione.
Patologie dell’occhio
Comuni: alterazioni della visione.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comuni: tinnito.
Patologie cardiovascolari
Comuni: ipotensione ed effetti associati all’ipotensione.
Molto rari: aritmia, angina pectoris, infarto miocardico e ictus, probabilmente secondari a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni: tosse, dispnea.
Non comuni: broncospasmo.
Molto rari: polmonite eosinofila, rinite.
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi.
Non comuni: secchezza della bocca.
Molto rari: pancreatite.
Patologie epatobiliari
Molto rari: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: eruzione cutanea, prurito.
Non comuni: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Molto rari: eritema multiforme.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Comuni: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non comuni: insufficienza renale.
Molto rari: insufficienza renale acuta.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza.
Patologie sistemiche
Comuni: astenia.
Non comuni: sudorazione.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Riduzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia sono stati segnalati molto raramente. In pazienti con carenza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Esami diagnostici
Si possono manifestare aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina plasmatica, iperkaliemia reversibile all’interruzione del trattamento soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione nefrovascolare. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.
Studio clinico
Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA, sono stati indagati solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti sono andati incontro a eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindopril e 10 (0,2%) dei 6017 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti, e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Più pazienti sono stati ritirati dallo studio per tosse, ipotensione o altra intolleranza a perindopril rispetto al placebo, vale a dire 6,0% (n=366) contro 2,1% (n=129) rispettivamente.
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Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigine, ansia e tosse.
Il trattamento consigliato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi (vedere 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Pazienti in emodialisi”). La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni della creatinina.
Codice ATC: C09A A04
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (ACE).
L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e determina la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE porta a una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) e a ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). È probabile che questo meccanismo contribuisca all’azione di riduzione della pressione sanguigna da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi loro effetti collaterali (es. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Ipertensione
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina ed eretta. Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, provocando una riduzione della pressione sanguigna. Di conseguenza il flusso sanguigno periferico aumenta, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane generalmente immodificata.
L’attività antiipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti minimi sono circa l’87 - 100% degli effetti massimi. La riduzione della pressione sanguigna avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta entro un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’interruzione del trattamento non porta a fenomeni di rimbalzo. Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Nell’uomo, è stato confermato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto tonaca media/lume delle piccole arterie.
Una terapia aggiuntiva con diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokalemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca
Il perindopril riduce il lavoro cardiaco attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
• una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro,
• una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale,
• un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi di confronto, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril in pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata non è stata associata ad alcuna riduzione significativa della pressione sanguigna rispetto al placebo.
Pazienti con coronaropatia stabile
Lo studio clinico EUROPA, multicentrico, internazionale, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, è durato 4 anni. Dodicimiladuecentodiciotto pazienti (12.218) di età oltre 18 anni, sono stati randomizzati al trattamento con perindopril 8 mg (n=6110) o con placebo (n=6108).
La popolazione dello studio ha evidenziato coronaropatia senza traccia di segni clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso, il 90% dei pazienti ha avuto un precedente infarto del miocardio e/o un precedente di rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il farmaco dello studio in aggiunta alla terapia convenzionale compresi antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.
Il principale criterio di efficacia è stato l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril 8 mg una volta al giorno ha portato a una significativa riduzione assoluta dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, CI 95% [9,4-28,6] - p<0,001).
In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’endpoint primario rispetto al placebo del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (CI 95% [12,0-31,6] - p<0,001).
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Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e la concentrazione massima è completa entro 1 ora. La biodisponibilità è del 65-70%.
Circa il 20% della quantità totale di perindopril assorbito è convertito in perindoprilato, il metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato è raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame con le proteine è modesto (il legame del perindoprilato all’enzima di conversione dell’angiotensina è inferiore al 30%), ma è concentrazione-dipendente.
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita della frazione libera è di circa 3-5 ore. La dissociazione del perindoprilato legato all’enzima di conversione dell’angiotensina porta ad una emivita “effettiva” di eliminazione di 25 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Non è stato osservato accumulo di perindopril in seguito a somministrazioni ripetute.
L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano e anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della dose in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina).
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.
Nei pazienti cirrotici la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola originaria è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della dose (vedere anche paragrafi 4.2: “Posologia e modo di somministrazione” e 4.4: “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
In studi di tossicità cronica orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
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Giugno 2009
Gennaio 2010