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PERINDOPRIL MYLAN GENERICS ITALIA
Perindopril Mylan Generics Italia 2 mg
Ogni compressa contiene:
2 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 1,669 mg di perindopril.
Perindopril Mylan Generics Italia 4 mg
Ogni compressa contiene:
4 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 3,338 mg di perindopril.
Eccipienti: Lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
Compressa 2 mg: bianca, rotonda, biconvessa con bordi smussati.
Compressa 4 mg: bianca, oblunga, biconvessa con bordi smussati e incisa su un lato.
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Coronaropatia stabile
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con un’anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
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Si raccomanda di somministrare il perindopril in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.
La dose deve essere aggiustata individualmente in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione:
Il perindopril può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antipertensivi.
La dose iniziale raccomandata è 4 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione di volume e/o salina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la dose giornaliera può essere aumentata fino a 8 mg in un’unica assunzione giornaliera. In seguito all’inizio della terapia con perindopril si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono in trattamento concomitante con diuretici.
Dunque, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione di volume e/o salina.
Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con perindopril deve essere iniziato alla dose di 2 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La dose di perindopril deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Se richiesto, la terapia diuretica può essere reintrodotta.
Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla dose di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi, se necessario, a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella sottostante).
Insufficienza cardiaca sintomatica:
Si raccomanda che il trattamento con perindopril generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla dose iniziale consigliata di 2 mg assunti al mattino.
Tale dose può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg in un’unica assunzione giornaliera, con incrementi di 2 mg ad intervalli non inferiori alle 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.
Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano un’alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica ad es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi molto elevate di diuretici si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con perindopril. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Coronaropatia stabile:
Il trattamento con perindopril deve essere iniziato alla dose di 4 mg in un’unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 8 mg, in un’unica assunzione giornaliera, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 4 mg sia ben tollerata.
I pazienti anziani devono iniziare il trattamento con 2 mg in un’unica assunzione giornaliera per una settimana, da aumentare a 4 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 8 mg, in un’unica assunzione giornaliera, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1 Aggiustamento della dose nella compromissione renale”). La dose deve essere aumentata solo se la dose inferiore precedente è ben tollerata.
Aggiustamento della dose nella compromissione renale:
Nei pazienti con compromissione renale la dose deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella 1:
Tabella 1: Aggiustamento della dose nella compromissione renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| ClCr ≥ 60 | 4 mg/giorno |
| 30 < ClCr <60 | 2 mg/giorno |
| 15< ClCr <30 | 2 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati*, ClCr <15 | 2 mg il giorno della dialisi |
*La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
Aggiustamento della dose nella compromissione epatica:
Nei pazienti insufficienza con compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso pediatrico:
L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini. Pertanto l’uso nei bambini non è raccomandato.
Ipersensibilità al perindopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi altro ACE inibitore;
Anamnesi di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitori;
Angioedema ereditario o idiopatico;
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Coronaropatia stabile:
Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), deve essere effettuata un’attenta valutazione del beneficio/rischio prima di continuare il trattamento.
Ipotensione:
Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa.
Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca di grado severo, come reso evidente dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.
Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa diun’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di perindopril. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con perindopril.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica:
Al pari degli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro (quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica).
Compromissione renale:
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min.) la dose iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina nel siero devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare un’ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene solitario, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con perindopril.
In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando perindopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della dose e/o una sospensione del diuretico e/o di perindopril.
Pazienti in emodialisi:
In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.
Trapianto di rene:
Non vi sono esperienze sulla somministrazione di perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipersensibilità/angioedema:
In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril (vedere paragrafo 4.8) è stato segnalato raramente angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe.
Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra l’evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL):
Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione:
In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (ad es. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Insufficienza epatica:
Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento elevato degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia:
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di compromissione renale preesistente. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione. In pazienti con carenza congenita di G6-PD sono stati segnalati casi sporadici di anemia emolitica.
Razza:
Gli ACE inibitori causano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa.in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse:
A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.
Intervento chirurgico/anestesia:
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, essa deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperpotassiemia:
In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito non controllato, o quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (ad es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio plasmatico.
Pazienti diabetici:
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5 – Antidiabetici).
Litio:
L’associazione di litio e perindopril è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio:
L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Perindopril Mylan Generics Italia compresse contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
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Diuretici
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sali, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia e aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril a dosi basse e progressive.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Pertanto l’associazione di perindopril con i medicinali sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei medicinali sopra citati è ritenuto appropriato a causa di un’ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli dei livelli plasmatici di potassio.
Litio
Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori.
La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio non è raccomandata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico a dosi ≥3 g al giorno
La somministrazione contemporanea di farmaci antinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori. Inoltre, FANS e ACE inibitori esercitano un effetto sinergico sull’aumento delle concentrazioni sieriche di potassio e possono provocare una compromissione della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, potrebbe manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati.
Antipertensivi e vasodilatatori
L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto della riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale.
Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati
Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre causa fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se l’esposizione all’ACE inibitore è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per la possibilità di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Dal momento che non ci sono informazioni disponibili riguardo l’uso di Perindopril Mylan Generics Italia durante l’allattamento, Perindopril Mylan Generics Italia compresse non è raccomandato e devono essere preferiti trattamenti alternativi con profilo di sicurezza comprovato per l’uso durante l’allattamento, soprattutto nel caso di neonati o prematuri.
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari deve essere tenuto presente che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o stanchezza.
In corso di trattamento con perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo la seguente frequenza:
Molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1000); molto raro ( <1/10.000), comprese segnalazioni isolate.
Disturbi psichiatrici:
Non comune: disturbi dell’umore o del sonno.
Patologie del sistema nervoso:
Comune: cefalea, capogiri, vertigini e parestesie.
Molto raro: confusione.
Patologie dell’occhio:
Comune: alterazione della visione.
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Comune: tinnito.
Patologie cardiovascolari:
Comune: ipotensione e effetti correlati all’ipotensione.
Molto raro: aritmia, angina pectoris, infarto miocardico e ictus, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune: tosse, dispnea.
Non comune: broncospasmo.
Molto raro: polmonite eosinofila, rinite.
Patologie gastrointestinali:
Comune: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi.
Non comune: secchezza della bocca.
Molto raro: pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Molto raro: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: rash, prurito.
Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).
Molto raro: eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo:
Comune: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie:
Non comune: insufficienza renale.
Molto raro: insufficienza renale acuta.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: impotenza.
Patologie sistemiche:
Comune: astenia.
Non comune: sudorazione.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto raramente sono stati segnalati riduzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia e casi di agranulocitosi o pancitopenia. In pazienti affetti da una carenza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati casi molto rari di anemia emolitica.
Esami diagnostici:
Aumenti dell’azotemia e della creatinina plasmatica, iperpotassiemia reversibile alla sospensione del trattamento si possono manifestare soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare. Raramente sono stati segnalati aumenti dell’attività degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.
Studi clinici
Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 dei 6122 pazienti (0,3%) trattati con perindopril e 12 dei 6107 pazienti (0,2%) trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza con perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129).
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Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.
In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindoprilato può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). In caso di bradicardia resistente alla terapia è indicato l’impiego di un pacemaker. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.
Codice ATC: C09AA04
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (enzimi di conversione dell’angiotensina - ACE). L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poichè l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). E’ possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti indesiderati (ad es. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Ipertensione
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che eretta. Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa.
Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificata.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta entro un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.
Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
È stato dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici nell’uomo. Migliora l’elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.
L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca
Il perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro, una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali, un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi di confronto la prima somministrazione della dose iniziale di 2 mg di perindopril in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
Pazienti con coronaropatia stabile:
Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato vs placebo, la cui durata è stata di 4 anni.
Dodicimiladuecentodiciotto (12.218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati al trattamento con 8 mg di perindopril (n=6110) o con placebo (n=6108).
I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.
Il principale criterio di efficacia è stato la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione di esito favorevole.
Il trattamento con 8 mg di perindopril, una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta dell’endpoint primario significativa, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).
In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’endpoint primario del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6 –p<0,001), nei confronti del placebo.
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Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. La biodisponibilità è del 65-70%.
Circa il 20% della quantità totale di perindopril assorbito è convertito in perindoprilato, il metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poichè l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto.
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame con le proteine è modesto (il legame del perindoprilato all’enzima di conversione dell’angiotensina è inferiore al 30%), ma è concentrazione-dipendente.
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita della frazione libera è di circa 3-5 ore.
La dissociazione del perindoprilato legato all’enzima di conversione dell’angiotensina conduce ad una emivita “effettiva” di eliminazione di 25 ore. Durante la somministrazione ripetuta, le condizioni farmacocinetiche di stato stazionario avvengono entro 4 giorni.
Non è stato osservato accumulo di perindopril in seguito a somministrazioni ripetute.
L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina).
Il perindoprilato viene eliminato dalla circolazione tramite dialisi, la clearance è di 70 ml/min.
Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi è immodificato e non è quindi necessario un adattamento della posologia.
In studi di tossicità cronica orale condotti su ratti e scimmie, l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
In studi di tossicità sulla riproduzione (su ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto. Nei roditori e nei conigli, alcuni effetti hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti (lesioni renali) come un aumento della mortalità peri- e post-natale.
In studi a lungo termine su ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), sodio idrogeno carbonato, silice colloidale (anidra), magnesio stearato (E572).
Non pertinente.
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febbraio 2010