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PERINDOPRIL RANBAXY
Perindopril 4 mg
Ogni compressa contiene perindopril tert-butilamina mg 4, equivalenti a mg 3,338 di perindopril.
Contiene 29,1925 mg di lattosio monoidrato per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa.
Perindopril Ranbaxy 4 mg compresse: compresse bianco-biancastre a forma di capsula con inciso “P5” su un lato e con una profonda linea di frattura sull’altro.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Coronaropatia stabile
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
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Si raccomanda di somministrare il perindopril in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.
La posologia deve essere aggiustata individualmente in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione
Perindopril Ranbaxy può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi.
La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino alla dose di 8 mg in un’unica assunzione quotidiana.
In seguito all’inizio della terapia con perindopril, si può avere ipotensione sintomatica: ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono in trattamento concomitante con diuretici. Di conseguenza si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con il perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con perindopril deve essere iniziato alla posologia di 2 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia del perindopril deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Se necessario, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.
Nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella 1 sottostante).
Insufficienza cardiaca sintomatica
Si raccomanda che il trattamento con il perindopril, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2 mg da assumere al mattino.
Tale posologia può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg in un’unica assunzione giornaliera, con incrementi posologici di 2 mg ad intervalli non inferiori a 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.
Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica ad es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatremia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con il perindopril. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con il perindopril (vedere paragrafo 4.4).
Coronaropatia stabile
Il trattamento con il perindopril deve essere iniziato alla posologia di 4 mg in un’unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 8 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 4 mg sia ben tollerata.
I pazienti anziani devono iniziare il trattamento con 2 mg in un’unica assunzione quotidiana per una settimana, da aumentare a 4 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 8 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1). La dose deve essere aumentata solo se la dose inferiore precedentemente assunta è ben tollerata.
Aggiustamento della dose nella compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come riportato nella sottostante Tabella I:
Tabella I: aggiustamento della posologia nella compromissione renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| ClCR ≥ 60 | 4 mg al giorno |
| 30 < ClCR < 60 | 2 mg al giorno |
| 15 < ClCR < 30 | 2 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati* ClCR < 15 | 2 mg il giorno della dialisi |
| * La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi |
Aggiustamento della dose nella compromissione epatica
Nei pazienti affetti da compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso pediatrico
L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini. Pertanto l’uso nei bambini è sconsigliato.
• Ipersensibilità al perindopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a qualunque altro ACE inibitore.
• Anamnesi di angioedema correlato a precedente terapia con un altro ACE inibitore.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Coronaropatia stabile
Se durante il primo mese di trattamento con il perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (sia esso grave o non grave), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.
Ipotensione
Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa.
Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata, e ciò è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a una dieta povera di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in soggetti affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, associata o meno a compromissione renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca più grave, come reso evidente dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti ad elevato rischio di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.
Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa di un’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione del perindopril. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con il perindopril.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Al pari degli altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.
Compromissione renale
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la dose iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione, è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con compromissione renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di compromissione renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, durante le prime settimane di terapia con perindopril la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata.
In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o del perindopril.
Pazienti in emodialisi
In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Trapianto di rene
Non vi sono esperienze sulla somministrazione del perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipersensibilità/angioedema
Sono stati raramente riscontrati angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o alla laringe in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra, l’evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare un’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e durevole risoluzione dei sintomi.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
I pazienti con storia di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di svilippare angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente rischiose per la vita. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione
In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Compromissione epatica
Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento elevato degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentano una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di precedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con il perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.
Razza
Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse
A seguito della somministrazione di ACE inibitori, è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse è tipicamente secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel fare una diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione dell’angiotensina II, secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperpotassiemia
In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a più alto rischio di sviluppare iperkalemia sono quelli affetti da compromissione renale, diabete mellito non controllato, trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (ad es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio plasmatico.
Pazienti diabetici
In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Litio
L’associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza e allattamento
La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE-inibitore venga considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (Vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Lattosio
Perindopril Ranbaxy compresse contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della Lapp-lattasi e malassorbimento del glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
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Diuretici
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione idrosalina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia aumentando l’assunzione di sale prima e iniziando la terapia con il perindopril, a dosi basse e gradualmente crescenti.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangono di solito entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con il perindopril può insorgere iperkalemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Pertanto si sconsiglia l’associazione di perindopril con i medicinali sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei medicinali sopra citati è ritenuto appropriato, a causa di una ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
Litio
In seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità da litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori. La somministrazione del perindopril in corso di trattamento con il litio è sconsigliata, ma qualora venisse ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico a posologie ≥ 3 g al giorno
La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. Inoltre, FANS e ACE inibitori esercitano un effetto sinergico sull’aumento delle concentrazioni di potassio e possono provocare una compromissione della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. In casi eccezionali, potrebbe manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati.
Agenti antiipertensivi e vasodilatatori
La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Agenti antidiabetici
Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con alterazioni renali.
Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati
Perindopril può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetilsalicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.
L’alcool aumenta l’effetto antiipertensivo dell’ACE inibitore.
Gli antiacidi diminuiscono la biodisponibilità del perindopril.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4-4).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre può indurre fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnio, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se l’esposizione all’ACE inibitore è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per la possibilità di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.6).
Allattamento
Non è noto se il perindopril venga escreto nel latte materno. Pertanto, l’uso del perindopril è sconsigliato nelle donne che allattano al seno.
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto presente che, occasionalmente, possono manifestarsi senso di vertigine o affaticamento.
Durante il trattamento con il perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo le seguenti frequenze:
molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, <1/1000); molto rare (< 1/10000), non note (dai dati disponibili non è possibile fare una stima della frequenza).
Esami diagnostici
Soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare possono manifestarsi aumenti dell’azotemia, della creatinina plasmatica e iperkalemia reversibile alla sospensione del trattamento. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Patologie cardiache
Comuni: ipotensione ed effetti correlati all’ipotensione.
Molto rare: aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio e ictus, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
In casi eccezionali sono stati segnalati riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia. In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, capogiro, vertigine, parestesie.
Molto rari: confusione.
Patologie dell’occhio
Comuni: alterazioni della vista.
Patologie dell’apparato auditivo e vestibolare
Comuni: tinnito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni: tosse, dispnea.
Non comuni: broncospasmo.
Molto rare: polmonite eosinofilica, rinite.
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia, diarrea, stipsi.
Non comuni: secchezza delle fauci.
Molto rare: pancreatite.
Patologie renali e urinarie
Non comuni: insufficienza renale.
Molto rare: insufficienza renale acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: rash, prurito.
Non comuni: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).
Molto rare: eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Comuni: crampi muscolari.
Patologie sistemiche
Comuni: astenia.
Non comuni: sudorazione.
Patologie epatobiliari
Molto rare: epatite sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni: impotenza.
Disturbi psichiatrici
Non comuni: disturbi dell’umore o del sonno.
Studi clinici
Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con il perindopril e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con il perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Un numero maggiore di pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza al perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129).
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Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere: ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, compromissione renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.
In caso di sovradosaggio, si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina devono essere controllate continuamente.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Codice ATC:C09AA04.
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II. L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo.
L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine).
È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni effetti indesiderati (p.e. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Ipertensione
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.
Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
L’attività antipertensiva raggiunge il massimo 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. Gli effetti alle concentrazioni di valle sono compresi tra l’87 e il 100% degli effetti di picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria viene raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.
Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
È stato dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici migliorando l’elasticità delle grosse arterie e riducendo il rapporto media/lume delle piccole arterie.
L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokalemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca
Il perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.
Studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
- una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro,
- una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
- un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi di confronto, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
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Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. La biodisponibilità è del 65-70%.
Circa il 20% della quantità totale di perindopril assorbito viene convertito in perindoprilato, il metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto.
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame con le proteine è modesto (il legame del perindoprilato all’enzima di conversione dell’angiotensina è inferiore al 30%), ma è concentrazione-dipendente.
Il perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita della frazione libera è di circa 3-5 ore.
La dissociazione del perindoprilato legato all’enzima di conversione dell’angiotensina conduce ad una emivita “effettiva” di eliminazione di 25 ore, con il raggiungimento dello stadio stazionario entro 4 giorni.
Non è stato osservato accumulo di perindopril in seguito a somministrazioni ripetute. L’eliminazione del perindopril è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con compromissione cardiaca o renale. In caso di compromissione renale, è auspicabile un aggiustamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.
Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della dose (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4)
Pazienti con coronaropatia stabile
Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, della durata di 4 anni.
Dodicimiladuecentodiciotto pazienti (12218) con età superiore a 18 anni, sono stati randomizzati al Perindopril 8 mg (n=6110) o al placebo (n=6108).
La popolazione analizzata nello studio presentava un’evidenza di malattia coronaria senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso il 90% dei pazienti aveva subito un infarto del miocardio e/o una rivascolarizzazione.
La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il farmaco in studio in aggiunta a una terapia convenzionale che comprendeva antiaggreganti piastrinici, ipolipidemizzanti e beta-bloccanti.
Il criterio principale di efficacia era un criterio composito basato su: mortalità cardiovascolare, infarto miocardio non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con Perindopril 8 mg al giorno ha dato luogo a una riduzione assoluta significativa dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, (IC 95% [9,4-28,6] p<0,001). Nei pazienti con anamnesi di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione è stata osservata per l’endpoint primario, rispetto al placebo, una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente ad una riduzione del rischio relativo (RRR) del 22,4% (IC 95% [12,0-31,6] p<0,001).
In studi di tossicità cronica per via orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è stato il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
Studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno evidenziato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.
Perindopril Ranbaxy 4 mg compresse
• Lattosio monoidrato
• Cellulosa microcristallina (E460)
• Magnesio stearato (E470b)
• Silice colloidale anidra (E551)
Non pertinente.
18 mesi.
Non conservare al di sopra di 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
Confezione in blister in PVC
Blister trasparenti PVC/Alluminio
Confezioni in blister opachi stampati a freddo
Blister opaco stampato a freddo/Alluminio
Confezioni da 14, 30, 60, 90 compresse.
Confezione ospedaliera da 500 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Ranbaxy Italia S.p.A. - Piazza Filippo Meda, 3 - 20121 Milano
Perindopril Ranbaxy 4 mg compresse - 30 compresse - AIC n. 038523078/M
Maggio 2009