Photobarr
Condividi

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

PhotoBarr 15 mg polvere per soluzione iniettabile.
 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni flaconcino contiene 15 mg di polvere di porfimer sodico.
Dopo la ricostituzione, la concentrazione finale della soluzione a base di porfimer sodico è di 2,5 mg/ml (vedere paragrafo 6.6).
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere liofilizzata (o tavoletta) da rosso scuro a bruno rossastro, da ricostituire.
 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

La terapia fotodinamica (PDT) con PhotoBarr è indicata per: �€ï¿½ Ablazione della displasia grave (HGD) nei pazienti affetti da esofago di Barrett (BO)

Pubblicità

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia fotodinamica con PhotoBarr deve essere eseguita esclusivamente da un medico specialista in procedure endoscopiche con laser, o sotto la sua supervisione.
La terapia fotodinamica con PhotoBarr è una procedura in due fasi che richiede sia la somministrazione del medicinale che di radiazioni luminose.
Il medico deve essere specializzato nell´esecuzione della PDT.
La prima fase della PDT consiste nell´iniezione endovenosa lenta di PhotoBarr in dose di 2 mg/kg di peso corporeo.
La seconda fase della terapia consiste nell´irradiazione laser eseguita da 40 a 50 ore dopo l´iniezione con PhotoBarr.
I pazienti possono essere sottoposti a una seconda irradiazione da 96 a 120 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Un ciclo di PDT è composto pertanto da un´iniezione più una o due irradiazioni laser. In caso di persistenza dell´HGD, per aumentare la percentuale di risposta, è possibile eseguire ulteriori cicli di trattamento (fino a un massimo di tre cicli, a distanza di minimo 90 giorni).
Il numero dei cicli deve essere valutato in rapporto all´aumento percentuale della stenosi (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).
Somministrazione di PhotoBarr PhotoBarr deve essere ricostituito in base alle indicazioni fornite nel paragrafo "Istruzioni per l´impiego e la manipolazione" (vedere paragrafo 6.6) e somministrato mediante una singola iniezione endovenosa lenta della durata di 3-5 minuti, a 2 mg/kg di peso corporeo.
Se iniettato accidentalmente in una fascia perivenosa, può danneggiare il tessuto perivenoso.
�ˆ necessario pertanto evitare accuratamente lo stravaso nel sito di iniezione.
In caso di stravaso, la zona interessata deve essere tenuta al riparo dalla luce per almeno 90 giorni.
Non è accertato che l´iniezione di altre sostanze nel sito in cui si è verificato lo stravaso comporti alcun beneficio.
Esofago di Barrett L´irradiazione laser deve essere eseguita 40-50 ore dopo la somministrazione di PhotoBarr, mediante un diffusore a fibre ottiche inserito attraverso il canale centrale di un palloncino guida.
La scelta della combinazione fibre ottiche/diffusore con palloncino dipenderà dalla lunghezza della paragrafo dell´esofago da trattare (tabella 1).
TABELLA 1.
Combinazione diffusore a fibre ottiche/palloncino^a

Lunghezza della mucosa di Barrett trattata (cm)	Misura del diffusore a fibre ottiche (cm)	Misura della finestra del palloncino (cm)
6-7	9	7
4-5	7	5
1-3	5	3

 ^a Ove possibile, il segmento di BO selezionato per il trattamento deve comprendere dei margini di tessuto normale di alcuni millimetri alle estremità prossimale e distale.
Dosaggio dell´irradiazione laser La fotoattivazione è controllata mediante la dose complessiva di radiazioni laser applicata.
L´obiettivo è quello di esporre e trattare tutte le zone colpite da HGD e l´intera lunghezza del BO.
La dose di radiazione laser somministrata sarà di 130 joule/cm di lunghezza del diffusore (J/cm), utilizzando un palloncino guida.
In base ad alcuni studi preclinici, nel caso della combinazione palloncino/diffusore, l´intensità della radiazione è accettabile se compresa in un range di 175-270 mW/cm di diffusore.
La seguente equazione per la dosimetria della radiazione può essere applicata a tutti i diffusori a fibre ottiche per calcolare la dose di radiazioni: Dose radiazione (J/cm)=  potenza di uscita dal diffusore (W) x tempo di trattamento (sec)   Lunghezza del diffusore (cm) La tabella 2 indica i valori da utilizzare per ottenere l´applicazione della dose nel minor tempo possibile (intensità della radiazione di 270 mW/cm).
�ˆ contemplata inoltre, ove necessario, una seconda opzione (intensità della radiazione di 200 mW/cm) per adattare i laser dotati di una potenza complessiva non superiore ai 2,5 W. TABELLA 2.
Potenze di uscita delle fibre ottiche e tempi di trattamento richiesti per il rilascio di 130 J/cm di lunghezza del diffusore, in caso di impiego di palloncino guida

Lunghezza della finestra del palloncino (cm)	Lunghezza del diffusore (cm)	Intensità della radiazione (mW/cm)	Potenza di uscita richiestaa dal diffusore (W)	Tempo di trattamento (sec)	Tempo di trattamento (min:sec)
3	5	270	1,35	480	8:00
5	7	270 200	1,90 1,40	480 650	8:00 10:50
7	9	270 200	2,44 1,80	480 650	8:00 10:50

 ^a Misurata immergendo il diffusore nella cuvetta nel wattmetro e aumentando lentamente la potenza del laser.
N.B.: per il laser non dovrebbe essere necessaria più di 1,5 volte la potenza di uscita dal diffusore richiesta.
In caso contrario, occorre verificare il corretto funzionamento del sistema.
I diffusori a fibre ottiche corti (< 2,5 cm) devono essere utilizzati per pretrattare i noduli a 50 J/cm di lunghezza del diffusore prima del regolare trattamento con palloncino della prima seduta di laserterapia, oppure per ritrattare le zone di �€œskipping�€ï¿½ dopo la prima seduta di laserterapia.
Per questo tipo di trattamento, il diffusore a fibre ottiche viene utilizzato senza palloncino, a un´intensità della radiazione di 400 mW/cm.
La tabella 3 indica le potenze di uscita delle fibre ottiche e i tempi di trattamento appropriati per un´intensità della radiazione di 400 mW/cm.
TABELLA 3.
Diffusori a fibre ottiche corti da utilizzare senza palloncino guida per rilasciare 50 J/cm di lunghezza del diffusore a un´intensità della radiazione di 400 mW/cm

Lunghezza del diffusore (cm)	Potenza di uscita richiestaa dal diffusore (W)	Tempo di trattamento (sec)	Tempo di trattamento (min:sec)
1,0	0,4	125	2:05
1,5	0,6	125	2:05
2,0	0,8	125	2:05
2,5	1,0	125	2:05

 ^a Misurata immergendo il diffusore nella cuvetta nel wattmetro e aumentando lentamente la potenza del laser.
N.B.: per il laser non deve essere necessaria più di 1,5 volte la potenza di uscita dal diffusore richiesta.
In caso contrario, occorre verificare il corretto funzionamento del sistema.
Prima applicazione laser Durante la prima seduta di laserterapia occorre trattare un massimo di 7 cm di mucosa di Barrett, scegliendo il palloncino guida e il diffusore a fibre ottiche della grandezza appropriata (tabella 1).
Ove possibile, il segmento selezionato per la prima applicazione laser deve comprendere tutte le aree colpite da HGD.
Ove possibile, il segmento di BO selezionato per la prima applicazione laser deve inoltre comprendere dei margini di tessuto normale di alcuni millimetri alle estremità prossimali e distali.
I noduli devono essere pretrattati a una dose di radiazione di 50 J/cm di lunghezza del diffusore, mediante un diffusore a fibre ottiche corto (< 2,5 cm) posizionato direttamente sui noduli, e successivamente mediante un´applicazione standard con palloncino, come illustrato in precedenza.
Ripetizione dell´applicazione laser �ˆ possibile eseguire una seconda applicazione laser su un segmento precedentemente trattato che presenti una zona di �€œskipping�€ï¿½ (cioè, una zona nella quale la risposta mucosale è insufficiente), utilizzando un diffusore a fibre ottiche corto di < 2,5 cm a una dose di radiazione di 50 J/cm di lunghezza del diffusore (vedere la tabella 3).
La tabella 4 contiene la sintesi del regime di trattamento.
I pazienti che presentano BO > 7 cm, devono sottoporsi al trattamento della rimanente parte di epitelio di Barrett, omessa durante il primo ciclo di trattamento, per un secondo ciclo di PDT, dopo almeno 90 giorni.
TABELLA 4.
Displasia grave nell´esofago di Barrett < 7 cm

Procedura	Giorno di studio	Dispositivi per l´applicazione della radiazione	Obiettivo del trattamento
Iniezione di PhotoBarr	Giorno 1	Non pertinente	Assorbimento del fotosensibilizzatore
Applicazione	Giorno 3a	Palloncino da 3, 5 o 7	Fotoattivazione

 

laser		cm (130 J/cm)
Applicazione	Giorno 5	Diffusore a fibre ottiche	Trattamento
laser		corto (< 2,5 cm) (50	esclusivo delle
		J/cm)	zone di �€œskipping�€ï¿½

 ^a Noduli isolati devono essere sottoposti a un´applicazione laser iniziale di
50 J/cm (mediante un diffusore corto) prima dell´applicazione laser con
palloncino.


 I pazienti possono essere sottoposti a un secondo ciclo di PDT dopo un intervallo minimo di 90 giorni dalla terapia iniziale; sui segmenti già trattati che presentano ancora HGD, oppure sui segmenti non ancora trattati (in caso di esofago di Barrett iniziale >7 cm di lunghezza) occorre eseguire fino a tre cicli di PDT (con un intervallo di tempo tra un´iniezione e l´altra di minimo 90 giorni).
I segmenti residui e quelli aggiuntivi possono essere trattati nella(e) stessa(e) seduta(e) di laserterapia, a condizione che la lunghezza complessiva dei segmenti trattati mediante combinazione palloncino/diffusore non superi i 7 cm.
Nel caso dei segmenti esofagei precedentemente trattati, se essi non presentano una sufficiente cicatrizzazione, e/o se l´esame istologico mediante biopsia non risulta chiaro, il successivo ciclo di PDT può essere rimandato di 1 o 2 mesi. �ˆ fondamentale procedere con estrema accuratezza nel dosaggio di PhotoBarr e/o delle radiazioni, poiché il calcolo errato delle dosi del medicinale o delle radiazioni può diminuire l´efficacia del trattamento o provocare effetti nocivi per il paziente.
La terapia fotodinamica con PhotoBarr deve essere eseguita da personale medico specializzato nella pratica endoscopica della PDT, e soltanto in strutture adeguatamente attrezzate per tale tipo di procedura.
Impiego nei bambini e negli adolescenti La sicurezza e l´efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state accertate.
Non utilizzare PhotoBarr nei bambini e negli adolescenti finché non saranno disponibili ulteriori dati.
Impiego nei pazienti anziani Non è necessario modificare il dosaggio in base all´età.  Impiego nei pazienti affetti da insufficienza renale L´influenza dell´insufficienza renale sull´esposizione a PhotoBarr non è stata valutata.  Impiego nei pazienti con insufficienza epatica L´influenza dell´insufficienza epatica sull´esposizione a PhotoBarr non è stata valutata (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
 Porfiria.
 Grave insufficienza renale e/o epatica.
Varici esofagee o gastriche oppure ulcere esofagee di diametro >1 cm.  Fistola tracheo-esofagea o bronco-esofagea.
Sospetta erosione dei vasi ematici principali dovuta a rischio di forte emorragia, potenzialmente letale.
 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

L´efficacia e in particolare la sicurezza della PDT con PhotoBarr nei pazienti che presentano controindicazioni all´esofagectomia, o che non sono sottoponibili a tale intervento, non sono state accertate.
La terapia fotodinamica con PhotoBarr è stata studiata esclusivamente in pazienti che non presentavano condizioni cliniche gravi, come insufficienza cardiaca congestizia in fase avanzata, o disturbi polmonari gravi in grado di compromettere l´idoneità del paziente per l´intervento chirurgico.  Nelle sperimentazioni cliniche, la PDT con PhotoBarr è stata testata esclusivamente in pazienti naïve al trattamento di ablazione della mucosa.
La sicurezza e l´efficacia nei pazienti sottoposti senza successo ad altre terapie locali di ablazione della mucosa non è stata valutata.
I pazienti di età superiore ai 75 anni possono presentare un maggiore rischio di eventi indesiderati associati all´apparato respiratorio, come versamento pleurico e dispnea.  I pazienti che presentano disturbi clinici polmonari o cardiaci oppure un´anamnesi di tali disturbi devono essere trattati con cautela.
Tali pazienti possono presentare un maggiore rischio di sviluppare eventi indesiderati associati all´apparato respiratorio o cardiaco, come aritmie cardiache, angina pectoris, dispnea, tosse, versamento pleurico, faringite, atelectasia ed eventi indesiderati come disidratazione (vedere il paragrafo 4.8).
Poiché la somministrazione di PhotoBarr provoca fotosensibilizzazione, tutti i pazienti dovranno osservare delle precauzioni per evitare l´esposizione diretta della cute e degli occhi alla luce solare, o l´esposizione a luci da interno troppo vive (lampade per esame medico, comprese lampade da dentista, lampade da sala operatoria, lampadine prive di schermatura a distanza ravvicinata, luci al neon, ecc.) per almeno 90 giorni dopo il trattamento; alcuni pazienti possono infatti rimanere fotosensibili fino a 90 giorni e oltre.
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza nei pazienti con insufficienza epatica.
Sulla base dell´evidenza di un´eliminazione principalmente epatica/biliare delle sostanze fotoattive, la gravità delle reazioni fototossiche e la durata del periodo di fotosensibilità nei pazienti affetti da insufficienza epatica di qualsiasi grado può aumentare.
PhotoBarr è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.
I pazienti con insufficienza epatica di grado medio­moderato devono essere invitati a prendere le misure cautelari descritte di seguito per periodi che possono essere maggiori di 90 giorni.
Durante tale periodo, i pazienti devono indossare occhiali da sole scuri dotati di una trasmittanza media della luce bianca in ambiente esterno di <4%.
La fotosensibilità è dovuta alla presenza di residui di sostanze fotoattive in tutte le zone della cute.
L´esposizione della cute alla luce diffusa degli interni è tuttavia benefica, poiché provoca l´inattivazione graduale del medicinale residuo grazie a una reazione di fotometabolismo.
I pazienti non devono pertanto trattenersi in stanze oscurate durante tale periodo, e devono essere sollecitati a esporre la cute alla luce diffusa degli interni.
Il livello di fotosensibilità varierà secondo le zone del corpo, in base alla frequenza della precedente esposizione alla luce.
Prima di esporre qualsiasi zona della cute direttamente alla luce del sole o a una luce da interno molto viva, il paziente deve testarne il grado di fotosensibilità residua.
Occorrerà esporre alla luce del sole una piccola zona della cute per 10 minuti.
Poiché il tessuto intorno agli occhi può risultare più sensibile, si raccomanda di non esporre il viso per eseguire tale test.
Se entro 24 ore non si verificherà alcuna reazione di fotosensibilità (eritema, edema, formazione di vesciche), il paziente potrà riprendere a svolgere gradualmente le normali attività all´esterno, continuando inizialmente ad esercitare prudenza, e allungando man mano i tempi di esposizione.
Se durante il test della zona cutanea ristretta si verificheranno reazioni di fotosensibilità, il paziente dovrà continuare a rispettare gli accorgimenti raccomandati per altre 2 settimane, prima di ripetere il test.
Se il paziente dovrà spostarsi in una zona geografica diversa, caratterizzata da un clima più soleggiato, dovrà testare nuovamente il proprio livello di fotosensibilità.
Poiché la fotoattivazione è provocata dalla luce visibile, le normali protezioni solari contro gli UV (raggi ultravioletti) non hanno alcuna efficacia nel proteggere dalle reazioni di fotosensibilità.
�ˆ necessario raccomandare al paziente di rivolgersi al proprio oculista nel caso in cui dovesse rilevare dei cambiamenti nella vista in seguito alla PDT con PhotoBarr.
A causa del trattamento PDT, i pazienti possono accusare dolore toracico substernale a causa di una risposta infiammatoria sviluppatasi nella zona di trattamento.
Tale dolore può essere di intensità sufficiente da giustificare la prescrizione a breve termine di analgesici oppiacei.
Durante la PDT è necessario evitare l´uso profilattico di corticosteroidi per ridurre la formazione di stenosi, poiché è stato dimostrato che tale terapia preventiva non riduce la formazione di stenosi, e può anzi aggravarla.
La PDT con PhotoBarr provoca regolarmente disfagia, odinofagia, nausea e vomito.
Occorre pertanto raccomandare ai pazienti di assumere cibi liquidi durante i primi giorni (fino a 4 settimane) dopo l´applicazione laser.
Il paziente dovrà essere avvisato che, in caso di incapacità ad assumere cibo e/o bevande, oppure di episodi ripetuti di vomito, dovrà recarsi nuovamente presso la clinica per sottoporsi ad un esame e alla somministrazione endovenosa di liquidi, ove necessario.
Se la PDT deve essere eseguita prima o dopo una radioterapia, tra le due terapie deve intercorrere un periodo di tempo sufficiente a garantire che la reazione infiammatoria provocata dal primo trattamento sia scomparsa prima dell´inizio del secondo trattamento.
Poiché PhotoBarr è un materiale biologico, non è possibile escludere la possibilità di reazioni di ipersensibilità acuta (vedere il paragrafo 4.8).
In caso di reazione allergica, occorre interrompere immediatamente il trattamento e procedere con le misure di emergenza adeguate.
Attualmente non sono disponibili dati sugli effetti a lungo termine (oltre i due anni) di PhotoBarr.
I medici che eseguono il trattamento devono inoltre essere consapevoli della possibilità che si sviluppi un´iperplasia squamosa e del rischio che tale cancro venga trascurato.
�ˆ necessario pertanto continuare a sottoporre il paziente a un controllo adeguato e rigoroso, nonostante la possibile rigenerazione endoscopica (parziale o totale) della normale mucosa squamosa.
Negli studi clinici relativi a PhotoBarr, il follow-up è stato eseguito ogni tre mesi, oppure ogni sei mesi dopo che i risultati di quattro biopsie consecutive avevano mostrato assenza di displasia grave (vedere il paragrafo 5.1).
�ˆ necessario tenere in considerazione i trattamenti disponibili e le linee guida per il controllo.
 

Links sponsorizzati

 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non sono stati eseguiti studi ufficiali su PhotoBarr in relazione alle interazioni farmacocinetiche con altri medicinali.  Uno studio mirato alla valutazione delle interazioni farmacodinamiche ha dimostrato che la somministrazione di corticosteroidi prima della PDT o in concomitanza con essa, destinata a ridurre la formazione di stenosi, può diminuire la sicurezza del trattamento.  L´impiego concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (per es., tetracicline, sulfonamidici, fenotiazine, agenti ipoglicemici sulfonilureici, diuretici tiazidici, griseofulvina e fluorochinoloni) può aumentare la reazione di fotosensibilità.
La PDT con PhotoBarr provoca danni intracellulari diretti, innescando reazioni a catena dei radicali che danneggiano le membrane intracellulari e i mitocondri.
Il danno tissutale è provocato inoltre dall´ischemia dovuta alla vasocostrizione e dall´attivazione, dall´aggregazione e dalla coagulazione delle piastrine.
La ricerca sugli animali e sulle colture cellulari suggerisce che gli effetti della PDT possono essere influenzati da molte sostanze attive, delle quali sono indicati oltre alcuni esempi.
In relazione agli esseri umani, non esistono dati disponibili che supportino o escludano tale possibilità.  Si presume che i composti che inibiscono le varietà di ossigeno attivo o eliminano i radicali (come il dimetil sulfossido, il beta carotene, l´etanolo, il formiato e il mannitolo) diminuiscano l´attività della PDT.
Anche i dati preclinici suggeriscono che l´ischemia tissutale, l´allopurinolo, i farmaci bloccanti i canali del calcio e alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine potrebbero interferire con la PDT a base di PhotoBarr.
I medicinali che riducono la coagulazione, la vasocostrizione o l´aggregazione delle piastrine (per es., gli inibitori del trombossano A2), possono diminuire l´efficacia della PDT.   

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non esistono dati clinici disponibili in relazione all´esposizione al porfimer sodico durante la gravidanza.
Gli studi sugli animali non sono sufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, il parto e lo sviluppo post-natale (vedere il paragrafo 5.3).
I rischi potenziali per gli esseri umani sono sconosciuti.
Il porfimer sodico non deve essere utilizzato durante la gravidanza, eccetto in caso di assoluta necessità.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace prima del trattamento, durante il trattamento, e almeno per i 90 giorni successivi.
 Fertilità Gli studi sugli animali non sono sufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla fertilità (vedere il paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.
Allattamento Non si sa se il porfimer sodico venga escreto nel latte materno umano.
Nei ratti in fase di allattamento il porfimer sodico è presente nel latte della madre.
Poiché non esistono prove sperimentali dell´assorbimento del porfimer sodico nel latte materno umano, l´allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento.
 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

PhotoBarr non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Poiché la procedura di PDT può richiedere la somministrazione di sedativi, è necessario usare cautela.
I pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari dopo il trattamento laser.
 

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Poiché la somministrazione di PhotoBarr provoca fotosensibilizzazione, tutti i pazienti dovranno osservare delle precauzioni per evitare la luce solare e le luci da interno troppo vive (vedere il paragrafo 4.4).
In uno studio di farmacocinetica in aperto, tutti i 24 soggetti sani hanno presentato reazioni di fotosensibilità, caratterizzate generalmente da eruzioni eritematose e edema, e di intensità da leggera a moderata.
Le reazioni di fotosensibilità si sono manifestate principalmente sulle regioni del viso, delle mani e del collo, che costituiscono le zone della cute più soggette al rischio di esposizione accidentale alla luce solare.
Sono state riportate altre manifestazioni cutanee meno comuni nelle zone in cui si sono presentate le reazioni di fotosensibilità, come aumento della peluria, discromia cutanea, noduli cutanei, cute raggrinzita e fragilità cutanea.
Tali manifestazioni possono essere attribuite a uno stato di pseudoporfiria (porfiria cutanea temporanea provocata dal medicinale).
La frequenza e la natura delle reazioni di fotosensibilità rilevate in tale studio sono diverse rispetto all´incidenza documentata da precedenti studi clinici su pazienti affetti da cancro (20% circa) o rispetto all´incidenza spontaneamente riportata in relazione all´uso commerciale di PhotoBarr (<20%).
�ˆ possibile che l´esposizione prolungata alla luce presso l´unità di ricerca clinica o l´esposizione accidentale alla luce solare dopo la dimissione del paziente siano responsabili dell´elevata frequenza delle reazioni di fotosensibilità.
Lo stile di vita più attivo dei soggetti sani e relativamente giovani rispetto ai pazienti affetti da cancro, può avere contribuito a provocare tali reazioni di fotosensibilità. Sebbene si siano presentati eventi occasionali di eruzione cutanea, non sono stati riportati casi di anafilassi.
Nella sperimentazione clinica controllata relativa al BO con HGD, la PDT con PhotoBarr combinata con omeprazolo (PDT + OM) è stata confrontata con il trattamento a base di omeprazolo in monoterapia (OM in monoterapia), somministrato a un secondo gruppo.
Nel gruppo sottoposto a PDT + OM sono stati trattati 133 pazienti.
Le reazioni indesiderate più comunemente riportate erano reazioni di fotosensibilità (69%), stenosi esofagea (40%), vomito (32%), dolore toracico di origine non cardiaca (20%), piressia (20%), disfagia (19%), stitichezza (13%), disidratazione (12%) e nausea (11%).
La maggior parte di tali reazioni indesiderate era di intensità da leggera a moderata.
Le reazioni avverse riportate, sono elencate nella tabella 5 e sono suddivise per classificazione per organi e sistemi e per frequenza.
Esse sono classificate, in base alla frequenza, come: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100).
All´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
TABELLA 5.
Riassunto delle reazioni indesiderate 

Infezioni e infestazioni Non comune: Bronchite, onicomicosi, sinusite, infezione cutanea

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: Carcinoma a cellule basali, lentiggini

Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Leucocitosi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Disidratazione Comune:  Diminuzione dell´appetito, squilibrio elettrolitico Non comune: Ipocaliemia

Disturbi psichiatrici Comune: Ansia, insonnia Non comune: Irrequietezza

Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea, parestesia, disgeusia Non comune: Vertigini, ipoestesia, tremore

Patologie dell'occhio Non comune: Irritazione oculare, edema oculare

Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune: Sordità, tinnito, tinnito aggravato

Patologie cardiache Comune: Tachicardia, dolore toracico Non comune: Angina pectoris, fibrillazione atriale, flutter atriale, fastidio al torace

Patologie vascolari Non comune: Ipertensione, emorragia, vampate, ipotensione, ipotensione ortostatica

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Versamento pleurico, faringite, atelectasia, dispnea Non comune:  Soffocamento, dispnea da sforzo, emottisi, ipossia, congestione nasale, polmonite ab ingestis, tosse produttiva, depressione respiratoria, congestione delle vie aeree, dispnea

 

Patologie gastrointestinali Molto comune: Stenosi esofagea acquisita, vomito, disfagia, stitichezza, nausea Comune: Singhiozzo, odinofagia, diarrea, dispepsia, ulcera esofagea, dolore addominale, dolore all´addome superiore, ematemesi, dolore esofageo, eruttazioni, melena (ematochezia), disturbi esofagei, rigurgito del cibo, rigidità addominale, spasmi esofagei, esofagite. Non comune: Feci non composte, esofagite ulcerativa, fastidio all´addome, distensione addominale, dolore al basso addome, stenosi pilorica acquisita, labbra screpolate, colite, flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, alitosi, emorragia esofagea, perforazione esofagea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Reazione di fotosensibilità Comune: Prurito, eruzione, fragilità cutanea, discromia cutanea, ulcere cutanee, dermatite esfoliativa, secchezza cutanea, milii, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, cicatrici, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, noduli cutanei, orticaria Non comune: Sudore freddo, dermatite, anomala distribuzione dei peli, aumento della tendenza alla formazione di lividi, cheloidi, sudori notturni, eruzioni da fotosensibilità, eruzioni maculari, eruzioni squamose, croste, cicatrici doloranti, vitiligine.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune:  Dolore dorsale, dolore agli arti Non comune: Contratture alle articolazioni, diminuzione della motilità articolare, dolore toracico muscoloscheletrico, fascite plantare

Patologie renali e urinarieeNon comune: Ritenzione urinaria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Ginecomastia

Patologie congenite, familiari e genetiche Non comune: Nevo pigmentato

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia Comune:  Brividi/rigidità, stanchezza Non comune: Sensazione di calore, eritema al sito di iniezione, letargia, malessere, edema periferico, dolore, edema molle, intolleranza termica, senso di debolezza

Esami diagnostici Comune: Diminuzione del peso, aumento della temperatura corporea Non comune: Diminuzione dell´albumina ematica, aumento del cloruro ematico, aumento dell´urea ematica, diminuzione dell´ematocrito, diminuzione dell´emoglobina, diminuzione della saturazione dell´ossigeno, diminuzione delle proteine totali

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: Dolore post-intervento, abrasioni Non comune: Vescicole, emorragia post-intervento

 Tra gli eventi indesiderati gravi (SAE) verificatisi nel gruppo trattato con PDT a base di PhotoBarr + OM, 44 (23,1%) erano considerati associati al trattamento.
L´SAE associato al trattamento segnalato con maggiore frequenza era la disidratazione (4%), verificatasi in 5 pazienti.
La maggior parte degli SAE manifestatisi in 11 pazienti erano disturbi gastrointestinali (8%), in particolare nausea (3%-4 pazienti), vomito (3% - 4 pazienti) e dolore all´addome superiore (2%), manifestatosi in due pazienti.
La maggior parte degli episodi di stenosi esofagea associati al trattamento (comprendenti restringimento e costrizione dell´esofago) riportati nel gruppo trattato con PDT a base di PhotoBarr + OM, erano di intensità da leggera a moderata (92%).
Tutte le incidenze delle stenosi erano ritenute associate al trattamento; l´1% era considerato di natura grave.  Durante il primo ciclo di trattamento è stata riscontrata una frequenza della stenosi esofagea del 12%.
Il tasso di occorrenza aumentava fino al 32% dopo la somministrazione del secondo ciclo di terapia (in particolare nelle zone in cui il secondo trattamento si sovrapponeva al primo), raggiungendo il 10% nei soggetti che venivano sottoposti a un terzo ciclo di trattamento.
La maggior parte di tali eventi era di intensità da leggera a moderata e poteva essere risolta mediante 1 o 2 dilatazioni.
L´8% era di intensità grave e richiedeva dilatazioni multiple (da 6 a >10).
La formazione di stenosi esofagea non può essere ridotta né eliminata mediante l´impiego di steroidi.
�ˆ stato riportato un caso di possibile accelerazione dell´insorgenza di cataratta.
Un paziente obeso di 51 anni è stato sottoposto, �€œoff label�€ï¿½, alla PDT con PhotoBarr destinata al trattamento dell´HGD del BO.
Quattro mesi dopo il paziente segnalava dei cambiamenti nella vista, insieme a una leggera reazione di fotosensibilità cutanea.
Il controllo oculistico ha rivelato la presenza di un errore di rifrazione, progredito successivamente nell´insorgenza di cataratta in entrambi gli occhi.
Entrambi i genitori del soggetto presentavano un´anamnesi di cataratta nella la fascia di età dei 70 anni.
Non si sa se PhotoBarr sia stato la causa diretta del disturbo oppure abbia accelerato lo sviluppo di un difetto familiare soggiacente.

Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sovradosaggio di PhotoBarr Non esistono informazioni relative a casi di sovradosaggio di PhotoBarr.
Dosi del medicinale più elevate di quelle raccomandate, vale a dire due dosi da 2 mg/kg somministrate a due giorni di distanza (10 pazienti) e tre dosi da 2 mg/kg somministrate nell´arco di due settimane (1 paziente), sono state tollerate senza provocare reazioni indesiderate significative.
Gli effetti del sovradosaggio sulla durata della fotosensibilità non sono noti.
In caso di sovradosaggio di PhotoBarr, non bisogna eseguire la laserterapia.
In caso di sovradosaggio, il paziente dovrà tenere gli occhi e la cute al riparo dalla luce solare diretta o dalle luci da interno troppo vive per 90 giorni.
Terminato tale periodo, il paziente dovrà testare la fotosensibilità residua (vedere il paragrafo 4.4).
PhotoBarr non è dializzabile.
Sovradosaggio di radiazioni in seguito alla somministrazione di PhotoBarr Sono state somministrate ad alcuni pazienti affetti da tumori endobronchiali superficiali dosi di radiazioni laser due o tre volte più elevate di quella raccomandata.
In un paziente si è verificato un episodio di dispnea potenzialmente letale, mentre gli altri non hanno presentato complicazioni significative.
�ˆ presumibile che il sovradosaggio di radiazioni provochi un aumento dei sintomi e dei danni ai tessuti normali.   

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: terapia fotodinamica, codice ATC: L01X D01 L´azione citotossica di PhotoBarr è innescata dalla luce e dall´ossigeno.
La terapia fotodinamica con PhotoBarr è una procedura in 2 fasi.
La prima fase consiste nell´iniezione endovenosa di PhotoBarr.
La clearance relativa a diversi tessuti si manifesta in un arco da 40 a 72 ore, anche se i tumori, la cute e gli organi del sistema reticoloendoteliale (compresi fegato e milza) trattengono PhotoBarr per un periodo maggiore.
L´applicazione alla zona target di radiazioni laser dotate di una lunghezza d´onda di 630 nm costituisce la seconda fase della terapia.
La selettività del tumore e del tessuto displastico rispetto al trattamento può essere dovuta in parte alla ritenzione selettiva di PhotoBarr, ma principalmente all´assorbimento selettivo delle radiazioni.
I danni cellulari provocati dalla PDT con PhotoBarr sono una conseguenza della propagazione delle reazioni dei radicali liberi.
L´attivazione dei radicali può avvenire dopo l´assorbimento delle radiazioni da parte del porfimer sodico, che provoca uno stato di eccitazione della porfirina.
Il trasferimento dello spin da PhotoBarr all´ossigeno molecolare può quindi generare ossigeno singoletto.
Le successive reazioni dei radicali liberi possono provocare la formazione di radicali superossidi e idrossili.
La distruzione del tumore avviene inoltre grazie alla necrosi ischemica dovuta all´occlusione vascolare mediata in parte dal rilascio di trombossano A2.
Il trattamento laser non provoca un effetto termico, bensì fotochimico.
La reazione necrotica e la risposta infiammatoria a esso associate si sviluppano nell´arco di diversi giorni.
In una sperimentazione clinica controllata, si confrontava un gruppo di pazienti sottoposto a PDT con PhotoBarr + OM, con un gruppo di pazienti sottoposto a monoterapia con OM.
Per essere idonei allo studio, i pazienti dovevano presentare HGD dell´esofago di Barrett (BO) confermata mediante biopsia.
I pazienti dovevano avere 18 anni o più di 18 anni.
Le pazienti non dovevano essere in stato di gravidanza e, se in condizioni di fertilità, dovevano utilizzare un metodo anticoncezionale clinicamente accettabile.
I pazienti venivano esclusi dallo studio in caso di presenza di cancro esofageo invasivo, di anamnesi di cancro diverso da tumore cutaneo non-melanoma, oppure in caso di precedente PDT all´esofago.
Altri criteri di esclusione erano: presenza di controindicazioni riconosciute all´analgesia, all´endoscopia e alla terapia a base di omeprazolo; ipersensibilità riconosciuta alle porfirine; presenza di porfiria accertata; sospetta riduzione, o riduzione accertata della funzione renale o epatica; presenza di varici gastriche e di ulcere esofagee > 1 cm di diametro.
Ai pazienti assegnati in modalità random al gruppo PDT, veniva somministrato PhotoBarr in dose di 2 mg/kg di peso corporeo mediante un´iniezione endovenosa lenta di una durata da tre a cinque minuti.
Dopo l´iniezione di PhotoBarr, il paziente veniva sottoposto a uno o due trattamenti laser.
La prima seduta di laserterapia si svolgeva da 40 a 50 ore dopo l´iniezione; la seconda seduta, ove indicata, si svolgeva da 96 a 120 ore dopo l´iniezione.
La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg, due volte al giorno) iniziava almeno due giorni prima dell´iniezione di PhotoBarr.
Ai pazienti assegnati in modalità random al gruppo OM in monoterapia, veniva somministrato omeprazolo per via orale in dose da 20 mg, 2 volte al giorno, per tutta la durata dello studio.   I pazienti venivano sottoposti a follow-up ogni tre (3) mesi, finché la biopsia endoscopica di follow-up trimestrale non presentava per quattro volte consecutive un risultato negativo in relazione all´HGD; quindi venivano sottoposti a follow-up biennale, finché l´ultimo paziente arruolato non aveva completato un minimo di 24 mesi di esami di follow-up dal momento della randomizzazione.
La PDT con PhotoBarr + OM risultava efficace nell´eliminazione dell´HGD nei pazienti con BO.
All´analisi finale, eseguita dopo un minimo di 24 mesi di follow-up, una percentuale statisticamente significativa di pazienti (il 77%) appartenenti al gruppo PDT con PhotoBarr + OM presentava l´ablazione completa dell´HGD, rispetto al 39% dei pazienti appartenenti al gruppo OM in monoterapia (p<0,0001).
Il 52% dei pazienti nel gruppo PDT + OM mostrava un normale epitelio squamocellulare, mentre il 59% mostrava assenza di displasia, rispetto al 7% e al 14% dei pazienti nel gruppo OM in monoterapia (p<0,0001).
Tali risultati confermano quelli osservati dopo un minimo di 6 mesi di follow-up, che mostravano l´ablazione dell´HGD nel 72% dei pazienti del gruppo PDT con PhotoBarr + OM, rispetto al 31% nel gruppo OM in monoterapia.
Il 41% dei pazienti presentava un normale epitelio squamocellulare e il 49% mostrava assenza di displasia.
Al termine del follow-up minimo di 2 anni, nel gruppo PDT con PhotoBarr + OM il 13% dei pazienti aveva sviluppato un cancro, rispetto al 28% nel gruppo OM in monoterapia nella popolazione ITT (intent-to-treat).
Nel gruppo PDT con PhotoBarr + OM la proporzione di pazienti che sviluppava un cancro era statisticamente inferiore a quella del gruppo OM in monoterapia (p=0,0060).
Le curve di sopravvivenza indicavano che i pazienti del gruppo PDT con PhotoBarr + OM presentavano l´83% di possibilità di guarire dal cancro al termine dell´intero periodo di follow-up, rispetto al 53% di possibilità presentato dai pazienti del gruppo OM in monoterapia.
Il confronto tra le curve di sopravvivenza presentate dai due bracci di trattamento, eseguito mediante il �€œlog rank test�€ï¿½ (test dei ranghi logaritmici), mostrava una differenza statisticamente significativa tra le curve dei due gruppi nella popolazione ITT (p=0,0014), indicante un ritardo significativo nello sviluppo del cancro.
 

Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Caratteristiche generali �ˆ stato realizzato uno studio di farmacocinetica su 12 pazienti affetti da tumore endobronchiale, ai quali venivano somministrati per via endovenosa 2 mg/kg di PhotoBarr.
I campioni plasmatici venivano raccolti nei 56 giorni (1344 ore) successivi all´iniezione, e venivano determinate le unità totali di porfirina.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) immediatamente dopo l´iniezione era di 79,6 μg/ml (CV 61%, range 39-222); il t1/2 medio era di 515 ore, cioè di 21,5 giorni (CV 26 %, range 264-672).
Pertanto, la clearance di PhotoBarr dall´organismo è lenta, con una CLT media di 0,859 ml/ora/kg (CV 53%).
La farmacocinetica di PhotoBarr è stata inoltre studiata in 24 soggetti sani ai quali veniva somministrata una dose singola di 2 mg/kg di porfimer sodico per via endovenosa.
Venivano raccolti campioni di sangue e venivano calcolati i parametri farmacocinetici per 23 soggetti (11 uomini e 12 donne).
I campioni di siero venivano raccolti fino a 36 giorni dopo l´iniezione.
Il decadimento sierico era biesponenziale, con una fase di distribuzione lenta e una fase di eliminazione molto lunga, che iniziava circa 24 ore dopo l´iniezione.
L´emivita di eliminazione era di 415 ore (17 giorni).
La Cmax era di 40 microgrammi /ml, mentre l´AUC(inf) era di 2400 microgrammi/ora/ml.   Il binding in vitro di PhotoBarr con le proteine sieriche umane è del 90% circa, ed è indipendente dalla concentrazione tra 20 e 100 μg/ml.
Gli studi preclinici indicano che l´escrezione dei componenti di PhotoBarr avviene principalmente per via fecale.
Caratteristiche in popolazioni specifiche L´influenza dell´insufficienza renale e di quella epatica sull´esposizione a PhotoBarr non è stata valutata.
Il sesso del paziente non influenzava in alcun modo i parametri farmacocinetici, eccetto per quanto riguarda il tmax,, che era di 1,5 ore circa per le donne e di 0,17 ore per gli uomini.
Tale differenza potrebbe essere dovuta alla sensibilità del dosaggio utilizzato.
Al momento prestabilito per la fotoattivazione (da 40 a 50 ore dopo l´iniezione), il profilo farmacocinetico di PhotoBarr negli uomini e nelle donne era molto simile.
Nei bambini e negli adolescenti la farmacocinetica della PDT con PhotoBarr non è stata valutata.  Lo sviluppo del cancro era collegato al numero di cicli di PDT eseguiti.
I pazienti sottoposti a un solo ciclo di PDT presentavano un rischio di sviluppo del cancro più elevato rispetto a quelli sottoposti a due o tre cicli di PDT (50% vs 39% e 11% rispettivamente).
 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

PhotoBarr non è risultato mutagenico ai test standard di genotossicità in assenza di luce.
In seguito alla fotoattivazione, in alcuni test in vitro, PhotoBarr si rivelava mutagenico.
Gli studi di tossicologia riproduttiva non erano sufficienti a confermare la sicurezza del porfimer sodico durante la gravidanza, poiché non è stata eseguita la fotoattivazione.
Nei suddetti studi, in ratti e conigli si presentavano casi di fetotossicità, ma non di teratogenicità, esclusivamente alle dosi endovenose valutate ( ≥4 mg/kg) e a una frequenza (giornaliera) maggiore di quella indicata per l´uso clinico.
 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Acido cloridrico Idrossido d sodio (per la correzione del pH)  

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
 

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

Polvere: 3 anni Dopo la ricostituzione: utilizzare immediatamente (entro 3 ore).
Dopo la ricostituzione, PhotoBarr deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) e tenuto al riparo dalla luce.
�ˆ stato dimostrato che, una volta aperto, il prodotto rimane chimicamente e fisicamente stabile per 3 ore a 23 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
In caso di utilizzo non immediato, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto aperto prima dell´uso sono sotto la responsabilità dell´operatore.
 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
Conservare il flaconcino nell´imballaggio esterno in modo da tenerla al riparo dalla luce.  Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.  Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla scatola e sulla flaconcino.
 

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

15 mg di polvere in flaconcino (vetro tipo I, capacità 7 ml) con tappo di butile grigio.  Formato della confezione: 1 flaconcino.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

PhotoBarr 15 mg in flaconcino deve essere ricostituito con un´infusione endovenosa di glucosio al 5% da 6,6 ml, dotata di una concentrazione finale di 2,5 mg/ml.
Non utilizzare altri diluenti.
Non miscelare PhotoBarr con altri medicinali nella stessa soluzione.Si devono ricostituire un numero di fiale di PhotoBarr sufficiente a fornire al paziente una dose di 2 mg/kg utilizzando il calcolo indicato di seguito.
Per la maggior parte dei pazienti (fino a 75 kg) saranno sufficienti due fiale di PhotoBarr 75 mg.
Ogni flaconcino di PhotoBarr da 15 mg coprirà il trattamento di altri 7,5 kg di peso corporeo.
Porfimer sodico (ml) = Peso del paziente (kg) x 2 mg/kg = 0,8 x peso del paziente     2,5 mg/ml Dopo la ricostituzione, PhotoBarr si presenta come una soluzione opaca da rosso scuro a bruno rossastro.
Utilizzare la soluzione solo in assenza di particelle e di segni visibili di deterioramento.
PhotoBarr è un prodotto esclusivamente monouso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Axcan Pharma International B.V.
Engelenkampstraat 72 NL-6131JJ Sittard Paesi Bassi  

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/04/272/001  

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

 

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

25 marzo 2004  

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.