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PIPERACILLINA E TAZOBACTAM IBIGEN
1 flaconcino di 4,7066 g polvere contiene:
4 g di piperacillina equivalenti a 4,17 g di piperacillina sodica
0,5 g di tazobactam equivalenti a 0,5366 g di tazobactam sodico
Eccipienti: 216 mg (9,39 mmol) di sodio/flaconcino
Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.
Polvere bianca o quasi bianca
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN polvere per soluzione iniettabile o per infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche sistemiche e/o locali nelle quali sia accertata o presunta la presenza di organismi sensibili:
Adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 40 kg)
Polmonite acquisita in comunità (solo di grado moderato)
Polmonite ospedaliera (da moderata a grave)
Infezioni extraospedaliere della pelle e dei tessuti molli
Infezioni complicate delle vie urinarie
Infezioni intra-addominali
Infezioni batteriche in adulti neutropenici in combinazione con un aminoglicoside
Bambini tra 2 e 12 anni di età
Infezioni batteriche in bambini neutropenici
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’utilizzo appropriato dei prodotti antibatterici.
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Modo di somministrazione:
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN 4 g/0,5 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione è utilizzabile per iniezione e infusione endovenosa.
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN 4 g/0,5 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione può essere somministrata per infusione endovenosa lenta (20 – 40 minuti) o per iniezione endovenosa lenta (3 – 5 minuti).
Per le istruzioni dettagliate riguardanti la ricostituzione e la diluizione del prodotto vedere il paragrafo 6.6.
I pazienti neutropenici con segni di infezione (per esempio febbre) devono ricevere una terapia antibiotica empirica immediata prima che siano disponibili i risultati di laboratorio.
Dose negli adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 40 kg)
| Età | Dose | Frequenza |
| - Adulti Bambini sopra 12 anni
( ≥ 40 kg) | 4 g piperacillina/ 0,5 g tazobactam | 3 volte al dì ogni 8 ore |
Il dosaggio giornaliero dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell’infezione, dalla sensibilità dell’organismo e dallo stato di malattia del paziente e può variare da 2,25 g (2 g piperacillina/250 mg tazobactam) a 4,5 g (4 g piperacillina/500 mg tazobactam) somministrati ogni 6 o 8 ore.
Dose negli adulti e bambini neutropenici al di sopra di 12 anni di età (≥ 40 kg):
| Età | Dose | Frequenza |
| Adulti Bambini sopra 12 anni ( ≥ 40 kg) | 4 g piperacillina/ 0,5 g tazobactam | 3 o 4 volte al dì ogni 8 ore o 6 orein combinazione con un aminoglicoside |
Dosaggi più alti di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 6 ore sono usati per trattare i pazienti con infezioni gravi, inclusa la neutropenia febbrile.
Dose nei pazienti adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 40 kg) con comprissione renale che ricevono la dose per adulti:
Nei pazienti con insufficienza renale, la dose endovenosa deve essere modificata in base al grado reale di deficit renale.
Una normale frequenza di dosaggio (8 ore) può essere mantenuta fino ad una clearance della creatinina di 20 ml/min. Se la clearance è inferiore a 20 ml/min o i pazienti sono in emodialisi la frequenza dei dosaggi deve essere estesa a 12 ore (vedi tabella e note relative).
| GFR [ml/min] | Creatinina-Plasmatica [mg/dl] | Piperacillina/tazobactam [g] | Frequenza [ore] | Dose giornaliera di piperacillina/ tazobactam [g] |
| > 40 | < 2 | Aggiustamento della dose non necessario |
| 40 – 20 | 2 – 3,2 | 4/0,5 | 8 | 12/1,5 |
| < 20 | 3,3 – 10 | 4/0,5 | 12 | 8/1,0 |
| Pazienti in dialisi* | – | 4/0,5 | 12 | 8/1,0 |
* In pazienti in emodialisi la dose massima è 4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam 2 volte al dì. Dato che il 30 – 50 % di piperacillina e circa il 39 % di tazobactam viene eliminato durante l’emo dialisi oltre le 4 ore, una dose addizionale di 2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam deve essere somministrata successivamente ad ogni dialisi.
La dialisi peritoneale (CAPD)rimuove solo il 5 % della dose di piperacillina e il 21 % della dose di tazobactam.
Nei pazienti esposti a singola dialisi peritoneale, normalmente non è richiesta una dose aggiuntiva di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN. Comunque, nei pazienti sottoposti a CAPD, così come anche in pazienti con insufficienza renale ed epatica, la misurazione dei livelli sierici di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN fornirà indicazioni aggiuntive per l’aggiustamento del dosaggio.
Le modifiche ai dosaggi suddetti sono approssimative. Ogni paziente deve essere monitorato attentamente per eventuali segni di tossicità. La dose e la frequenza di somministrazione del farmaco devono essere modificate di conseguenza.
Bambini tra 2 e 12 anni di età (con funzione renale normale)
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN è indicato solo per il trattamento dei bambini con neutropenia.
Neutropenia
Nei bambini con peso inferiore ai 40 kg, la dose deve essere di 90mg/kg (Piperacillina/ Tazobactam 80/10mg) somministrati ogni 6 ore, in combinazione con un aminoglicoside e non deve superare 4 g/0,5 g di Piperacillina/ Tazobactam ogni 6 ore.
Bambini tra 2 e 12 anni di età (con peso fino a 40kg) con compromissione della funzione renale.
La farmacocinetica della Piperacillina/Tazobactam non è stata studiata in bambini tra 2 e 12 anni di età con insufficienza renale. Le modifiche ai dosaggi proposte sono solo approssimative. Ogni paziente deve essere monitorato attentamente per eventuali segni di tossicità. La dose e la frequenza di somministrazione del farmaco devono essere modificate di conseguenza.
Si raccomanda di modificare il dosaggio endovenoso come segue:
| Clearance della Creatinina (ml/min) | Dose consigliata di Piperacillina/ Tazobactam | Frequenza | Dosaggio giornaliero massimo |
| ≥40 | Non è necessario aggiustamento della dose |
| 20-39 | Piperacillina/Tazobactam 80/10 mg/kg | Ogni 8 ore | 12 g/1,5 g |
| <20 | Piperacillina/ Tazobactam 80/10 mg/kg | Ogni 12 ore | 8 g/1 g |
Per bambini con peso <50 kg in emodialisi, la dose raccomandata è di 45 mg (piperacillina/tazobactam 40/5 mg)/kg ogni 8 ore.
Bambini sotto 2 anni
Non è raccomandato l’ uso di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN nei bambini sotto 2 anni di età per insufficienza di dati sulla sicurezza.
Dose nell’insufficienza epatica:
L’emivita della piperacillina e tazobactam è prolungata nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Comunque, in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Dose nei pazienti anziani:
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio unicamente per l’età. Comunque, in questa popolazione, il dosaggio deve essere regolato in presenza di insufficienza renale.
Durata della somministrazione
La durata del trattamento con Piperacillina/Tazobactam, nelle infezioni acute, deve essere determinato in relazione alla gravità dell’infezione e agli accertamenti clinici e batteriologici del paziente, e continuata per 2-4 giorni dopo che i principali sintomi clinici siano scomparsi o la temperatura sia tornata normale.
Durata della somministrazione nei bambini al di sopradi 12 anni (>40 kg)di età con infezione intra-addominale:
Il trattamento deve durare un minimo di 5 giorni e un massimo di 14 giorni. Il dosaggio prescritto deve essere mantenuto per almeno 48 ore dopo la remissione dei principali sintomi.
Ipersensibilità alla penicillina, al tazobactam, o ad altri antibiotici beta-lattamici.
Avvertenze
In pazienti soggetti a reazioni allergiche, il rischio di reazioni serie di ipersensibilità è aumentato. Perciò deve essere fatta particolare attenzione nell’uso di Piperacillina/Tazobactam.
Prima di iniziare il trattamento con Piperacillina e Tazobactam IBIGEN deve essere fatta una indagine attenta su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, cefalosporine e altri allergeni. Si potrebbe sviluppare una allergia crociata con le cefalosporine e gli inbitori beta-lattamici. Nel caso di allergia alle cefalosporine, deve essere esclusa una allergia crociata alla penicillina (come per la piperacillina).
Sono state segnalate gravi e occasionali reazioni fatali di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi incluso lo shock) in pazienti ai quali è stato fatto un trattamento con penicilline, incluso Piperacillina/Tazobactam.
Se si manifesta una grave reazione acuta di ipersensibilità (p.es. shock anafilattico) durante il trattamento con Piperacillina e Tazobactam IBIGEN, l’antibiotico deve essere sospeso immediatamente e nello stesso tempo devono essere avviate misure di emergenza adeguate da parte di personale esperto.
Se Piperacillina e Tazobactam IBIGEN è somministrata durante o immediatamente dopo un intervento chirurgico, si può verificare un blocco neuromuscolare se vengono somministrati contemporaneamente miorilassanti (vedi anche paragrafo 4.5). Ciò può mettere il paziente in pericolo di vita. Se questo accade, devono essere attuate immediatamente le misure di emergenza necessarie da parte di un dottore o di un esperto in rianimazione.
Nel caso di diarrea persistente e di grado severo, durante il trattamento o entro le prime settimane dalla fine del trattamento, si deve prendere in considerazione la possibilità che si tratti di colite da antibiotico, pericolosa per la vita. La maggior parte dei casi sono dovuti a Clostridium difficile.
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN deve essere interrotto immediatamente e iniziata una terapia idonea.
Quando vengono usati gli antibiotici, i medici devono fare attenzione alla possibilità di infezioni secondarie dovute a microorganismi resistenti.
Il decorso clinico e/o microbiologico della malattia deve essere monitorato attentamente e la necessità di modificare il trattamento antibiotico deve essere valutata ad intervalli regolari .
Precauzioni
Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, specie in corso di terapia prolungata. Perciò si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica.
Durante la terapia prolungata si raccomandano controlli periodici della crasi ematica, incluse la funzionalità di organi come fegato e reni.
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN deve essere usato con cautela in pazienti con asma bronchiale, orticaria e rinite allergica.
In alcuni pazienti che assumevano antibiotici beta-lattamici si sono verificati episodi di sanguinamento. A volte queste reazioni sono state associate ad alterazioni dei test della coagulazione come il tempo di coagulazione, l’aggregazione piastrinica e il tempo di protrombina, e si verificano maggiormente in pazienti con insufficienza renale. Se si verificano episodi di sanguinamento, l’antibiotico deve essere interrotto e iniziata la terapia adeguata (vedi paragrafo 4.8).
Come per altri antibiotici, deve essere tenuta presente la possibilità che si sviluppino microorganismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni, specie dopo trattamenti prolungati. Per individuare qualsiasi forma di superinfezione importante, deve essere richiesto il follow-up microbiologico. Se ciò accade, devono essere prese le misure appropriate.
Come per altre penicilline, in caso di somministrazione di dosi più elevate di quelle raccomandate, si possono verificare eccitabilità neuromuscolare e convulsioni.
Questo medicinale contiene 9,39 mmol (216 mg) di sodio per flaconcino di polvere per soluzione iniettabile o per infusione. Ciò va tenuto in considerazione per i pazienti in dieta sodica controllata.
In pazienti con ridotte riserve di potassio o che stanno assumendo farmaci concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio, può verificarsi ipopotassiemia; in tali pazienti sono consigliabili valutazioni periodiche dell’elettrolita. Si può osservare lieve innalzamento degli indici di funzionalità epatica.
Effetti sui test di laboratorio
Metodi non–enzimatici di determinazione del glucosio urinario possono dare falsi-positivi. Perciò, per determinare il glucosio urinario durante il trattamento con Piperacillina e Tazobactam IBIGEN devono essere usati metodi enzimatici.
Anche la determinazione dell’urobilinogeno e il test alla ninidrina possono essere alterati.
Diversi metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare falsi-positivi. La determinazione delle proteine con strips test non è alterata. Il test di Coombs diretto può dare un risultato positivo.
Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia® Aspergillus EIA Test della Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Piperacillina/Tazobactam. Ricerche successive hanno dimostrato che questi pazienti non erano affetti da Aspergillus. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosi con il test Platelia® Aspergillus EIA Test della Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Piperacillina e Tazobactam IBIGEN devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
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Azione di altri farmaci su Piperacillina e Tazobactam IBIGEN
Antibiotici batteriostatici (e.g. tetracicline)
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN non deve essere somministrato con antibiotici batteriostatici come le tetracicline, specie in pazienti neutropenici, poichè l’effetto della Piperacillina e Tazobactam IBIGEN può essere ridotto (effetto antagonista). Il trattamento in combinazione con antibiotici compatibili, come gli aminoglicosidi, può avere un effetto sinergico.
Poiché la somministrazione combinata di piperacillina e tazobactam riduce l’eliminazione del tazobactam rispetto al tazobactam da solo, bisogna considerare che altri antibiotici beta-lattamici ad alto dosaggio potrebbero anche prolungare l’emivita del tazobactam.
Per informazioni relative alla somministrazione di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN con gli aminoglicosidi fare riferimento al paragrafo 6.2.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e Piperacillina e Tazobactam IBIGEN determina una più lunga emivita di tazobactam e una più bassa clearance di piperacillina e tazobactam. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime e l’area sotto la curva (AUC) per entrambe le sostanze non cambiano in modo significativo.
Analgesici/Antipiretici
Alcuni farmaci acidi come l’indometacina, il fenilbutazone, il salicilato e il sulfinpirazone inibiscono la secrezione tubulare di Piperacillina/Tazobactam e quindi determinano concentrazioni plasmatiche aumentate e prolungate.
Azione di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN su altri farmaci
Tobramicina
La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina.
Vancomicina
Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra Piperacillina e Tazobactam IBIGEN e vancomicina in soggetti sani con funzione renale normale.
Miorilassanti
Se Piperacillina e Tazobactam IBIGEN viene somministrata durante o subito dopo un intervento chirurgico, la contemporanea somministrazione di miorilassanti di tipo non depolarizzante (come vecuronio bromuro) possono approfondire e prolungare il blocco neuromuscolare. Queste interazioni possono causare eventi inaspettati e possono mettere in pericolo di vita.
Anticoagulanti
Durante la somministrazione contemporanea di alte dosi di eparina e altri farmaci che influiscono sulla coagulazione o sulle piastrine (inibitori dell’aggregazione dei trombociti), i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente.
Metotressato
La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati, per evitare gli effetti tossici del farmaco.
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati riguardanti l’associazione piperacillina/tazobactam o con la piperacillina o il tazobactam da soli in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedi paragrafo 5.3). La piperacillina e il tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina e Tazobactam IBIGEN in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato.
Allattamento
La piperacillina e il tazobactam sono escreti in basse concentrazioni nel latte umano. Piperacillina e Tazobactam IBIGEN non deve essere usato durante l’allattamento, poiché gli effetti sui neonati sono sconosciuti.
Nei neonati allattati al seno potrebbero verificarsi sia diarrea e infezioni fungine delle mucose nonché sensibilizzazione.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Tuttavia, gli effetti collaterali (vedi anche paragrafo 4.8) potrebbero alterare la reattività e compromettere la capacità di guidare e usare macchinari.
La valutazione degli effetti indesiderati è basata sui seguenti dati di frequenza:
Molto comuni (≥1/10)
Comuni (≥1/100, <1/10)
Non comuni (≥1/1.000, <1/100)
Rari (≥1/10.000, <1/1.000)
Molto rari (<1/10.000, non noti (non stimabili dai dati disponibili))
| Sistemi | Frequenza |
| | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari |
| Infezioni e infestazioni | | Infezioni riconducibili a microrganismi resistenti | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Leucopenia, neutropenia, trombo-citopenia | Anemia, sanguinamento (inclusa porpora, epistassi, allungamento del tempo di sanguinamento), eosinofilia e anemia emolitica | Agranulocitosi, positività test di Coombs diretto, pancitopenia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale, allungamento del tempo di protrombina, trombocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazioni di ipersensibilità | Reazioni anafilattiche anafilattoidi incluso lo shock | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | Ipoalbuminemia, ipoglicemia, ipoproteinemia, ipopotassiemia |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea, insonnia | Debolezza muscolare, allucinazioni, convulsioni, bocca secca | |
| Patologie vascolari | | Bassa pressione (ipotensione), flebite, tromboflebite | Vampate di calore | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, vomito | Costipazione, dispepsia, stomatite | Dolore addominale, colite pseudomembranosa | |
| Patologie epatobiliari | | Aumento degli enzimi epatici (AST, ALT) , ittero | Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalina e della gammaglutamiltransferasi (g-GT), epatite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Prurito, orticaria, eritema | Dermatite bollosa, eritema multiforme, aumento della sudorazione, eczema, esantema | Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Artralgia, mialgia | |
| Patologie renali e urinarie | | Aumento della creatininemia | Nefrite interstiziale, insufficienza renale | Aumento dell’urea ematica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Febbre, reazioni nel sito di iniezione | Rigidità, stanchezza, edema | |
Mucoviscidosi (fibrosi cistica)
Il trattamento con piperacillina è stato associato con una maggiore incidenza di febbre ed esantema in pazienti con mucoviscidosi.
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Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio di cui si ha esperienza si è riscontrato nausea, vomito e diarrea, ma questi sintomi si sono verificati anche con i comuni dosaggi raccomandati. In alcuni pazienti si è riscontrata sovraeccitabilità neuromuscolare o convulsioni dopo somministrazione endovenosa di dosaggi più alti di quelli raccomandati (specie in presenza di insufficienza renale).
Trattamento delle intossicazioni
Non si conosce un antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente.
In caso di emergenza, tutte le misure intensive richieste sono le medesime indicate per la piperacillina.
Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam possono essere ridotte con l’ emodialisi.
Il 30 – 50 % di piperacillina e circa il 39 % di tazobactam viene rimosso dopo 4 ore di emodialisi; solo il 5 % di piperacillina e il 12 % di tazobactam viene rimosso con la dialisi peritoneale.
In caso di eccitabilità motoria o convulsioni, possono essere indicati farmaci anticonvulsivanti (e.g. diazepam o barbiturici).
In caso di gravi reazioni anafilattiche, devono essere prese le contromisure usuali.
Categoria farmacoterapeutica: associazione di penicilline, inclusi inibitori delle beta-lattamasi.
ATC-Code: J01CR05
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN è un’associazione di piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro e tazobactam, un inibitore delle beta-lattamasi.
Meccanismo di azione
La piperacillina, attiva contro molti batteri Gram-positivi e Gram-negativi, inibisce la formazione del setto e la sintesi della parete cellulare, quindi con un effetto antibatterico. Il tazobactam è un inibitore di molte beta-lattamasi, plasmidiche e cromosomiche, che comunemente causano resistenza a penicilline e cefalosporine, incluse le cefalosporine di terza generazione.
Il tazobactam presenta una minima attività microbiologica. La presenza del tazobactam nella combinazione piperacillina/tazobactam potenzia lo spettro antibiotico della piperacillina contro numerosi altri ceppi batterici, produttori di beta-lattamasi, normalmente resistenti alla piperacillina e ad altri antibiotici beta-lattamici.
Meccanismo di resistenza
L’associazione piperacillina/tazobactam previene la resistenza dovuta alle beta-lattamasi presenti in alcuni batteri, ma ci sono delle beta-lattamasi, che non vengono inattivate dal tazobactam e perciò piperacillina/tazobactam non è efficace nel trattamento di tali batteri, che producono beta-lattamasi resistenti al tazobactam. La resistenza può essere anche dovuta alla membrana batterica impermeabile o per meccanismi di efflusso. Dei tre meccanismi citati, più di uno può essere presente in un batterio nel medesimo tempo.
Sensibilità
I test sull’associazione piperacillina/tazobactam sono stati elaborati utilizzando una serie di diluizioni abituali di piperacillina e aggiungendo una concentrazione costante di 4mg/l di tazobactam. La valutazione dei risultati è basata sui valori limite per la piperacillina. Le seguenti concentrazioni minime inibitorie sono state stabilite per microorganismi sensibili, intermedi e resistenti (è indicata la concentrazione della piperacillina).
Tabella dei breakpoint (valori limite) secondo il CLSI 2005 (US Clinical Laboratory Standards Institute, prima NCCLS)
| Microorganismo | Sensibilità | Resistenza |
| Enterobacteriaceae e batteri non-fermentanti escluso Pseudomonas aeruginosa | ≤ 16 mg/l | ≥ 128 mg/l |
| Pseudomonas aeruginosa | ≤ 64 mg/l | ≥ 128 mg/l |
| Staphylococcus spp. | ≤ 8 mg/l | ≥ 16 mg/l |
| Haemophilus spp. | ≤ 1 mg/l | ≥ 2 mg/l |
| Anaerobi | ≤ 32 mg/l | ≥ 128 mg/l |
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate. È importante tenere in considerazione le informazioni locali, specie nel trattamento di infezioni gravi. Fare riferimento alle linee guida locali per un corretto test di sensibilità all’antibiotico.
La sensibilità dei microorganismi a Piperacillina e Tazobactam IBIGEN, osservata in studi clinici europei, condotti su adulti o bambini, con varie infezioni, pubblicate dal 1997 al 1999, è stata riassunta nella tabella seguente.
Deve essere chiaro che la tabella è solo una guida approssimativa sulla probabilità che un microrganismo sia sensibile a Piperacillina e Tazobactam IBIGEN.
| Intervallo europeo stimato di resistenza microbiologica alla piperacillina/tazobactam |
| |
| Specie comunemente sensibili |
| |
| Microorganismi Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis* |
| Staphylococcus aureus, meticillino-sensibile* |
| Staphylococcus epidermidis, meticillino-sensibile * |
| Staphylococcus haemolyticus, meticillino-sensibile * |
| Staphylococcus hominis, meticillino-sensibile * |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptococcus gruppo viridans * |
| |
| Microorganismi Aerobi Gram-negativi |
| Eikenella corrodens* |
| Acinetobacter baumannii |
| Escherichia coli* |
| Haemophilus influenzae* |
| Klebsiella pneumoniae* |
| Moraxella catarrhalis |
| Morganella morganii |
| Proteus mirabilis* |
| Proteus vulgaris* |
| Pseudomonas aeruginosa* |
| |
| Microorganismi Anaerobi |
| Bacteroides fragilis* |
| Fusobacterium species* |
| Peptostreptococcus species* |
| Porphyromonas species* |
| Prevotella species* |
| |
| Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema |
| Microorganismi Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecium* |
| |
| Microorganismi Aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter cloacae* |
| Klebsiella oxytoca* |
| Serratia marcescens* |
| |
| Organismi resistenti |
| Microorganismi Aerobi Gram-positivi |
| Corynebacterium jeikeium |
| Staphylococcus aureus, meticillino-resistente |
| Staphylococcus epidermidis, meticillino-resistente * |
| Staphylococcus haemolyticus, meticillino-resistente |
| Staphylococcus hominis, meticillino-resistente |
| |
| Microorganismi Aerobi Gram-negativi |
| Legionella pneumophila |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Altri: |
| Chlamydia species |
| Chlamydophila spp |
| Mycoplasma species |
| Ureoplasma urealyticum |
| |
*È stata dimostrata l’efficacia in specie sensibili isolate da appendiciti pediatriche complicate da rottura con peritonite e/o formazione di ascesso.
Gli stafilococchi meticillino (oxacillina)-resistenti (Staphylococcus aureus e Stafilococchi coagulasi-negativi) sono considerati resistenti a Piperacillina e Tazobactam IBIGEN.
Ceppi di Streptococcus pneumoniae con ridotta sensibilità alla penicillina spesso mostrano ridotta sensibilità alla Piperacillina e Tazobactam IBIGEN. Comunque, la concentrazione minima inibitoria in genere si trova nell’intervallo di sensibilità.
Ceppi di Enterococcus faecalis mostrano una naturale inferiore sensibilità alla Piperacillina e Tazobactam IBIGEN rispetto a streptococchi e stafilococchi. La concentrazione minima inibitoria si trova normalmente entro intervalli intermedi. Piperacillina e Tazobactam IBIGEN non deve essere usato per trattare monoinfezioni causate da Enterococcus faecalis, come ad esempio endocarditi.
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Biodisponibilità
Nè la piperacillin nè il tazobactam sono assorbiti dopo somministrazione orale e perciò devono essere somministrate solo per via parenterale.
Distribuzione
La piperacillina e il tazobactam sono entrambe legate a proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza di altre associazioni.
Il legame proteico dei metaboliti del tazobactam è insignificante.
L’associazione piperacillina/tazobactam è largamente distribuita nei tessuti e liquidi corporei, inclusa la mucosa intestinale, la colecisti, i polmoni, la bile e ossa. Di regola, le concentrazioni tissutali medie sono il 50-100% di quelle plasmatiche.
Concentrazione plasmatica
| Parametri | Tazobactam (0,5 g) | Piperacillina (4,0 g) |
| C max (mg/l) | 27,9 ± 7,7 | 259,0 ± 81,8 |
| T max (min) | 30,6 ± 1,8 | 30,6 ± 1,8 |
| AUC (mcg x h/ml) | 47,6 ± 13,3 | 361,0 ± 80,3 |
Metabolismo
La piperacillina viene metabolizzata in desetilpiperacillina, prodotto microbiologicamente insignificante. Il tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
La piperacillina e il tazobactam sono eliminati attraverso i reni per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente in forma immodificata e il 69% della dose si trova nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata apparentemente immodificata e la parte restante come metabolita inattivo nelle urine.
La piperacillina, il tazobactam e la desetilpiperacillina sono secreti anche nella bile.
Dopo somministrazione singola o multipla di piperacillina/tazobactam a volontari sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam era tra 0,7 e 1,2 ore ed era indipendente dalla dose e dal tempo di infusione. L’emivita di eliminazione aumentava e la clearance renale diminuiva sia con la piperacillina che con il tazobactam.
Il Tazobactam non è causa di alcuna modifica nella farmacocinetica della piperacillina. La piperacillina sembra possa diminuire l’eliminazione del tazobactam.
Linearità
La farmacocinetica della piperacillina è stata testata in dosi di 2,3 e 4 g. Dopo la dose da 4 g, la concentrazione plasmatica massima era 284 mg/l; questa era approssimativamente il doppio di quella ottenuta dopo somministrazione di 2 g.
La farmacocinetica del tazobactam è stata valutata in un dosaggio da 0,1 a 1,0 g. La concentrazione plasmatica massima alla fine della infusione endovenosa era abbastanza conforme alla dose somministrata: 5,5 mg/l dopo il dosaggio più basso (0,1 g) e 51,0 mg/l dopo il dosaggio più alto (1,0 g). Comunque l’aumento plasmatico nel dosaggio più alto non era direttamente proporzionale, ma lo superava fino al 28%.
Farmacocinetiche speciali:
Pazienti con insufficienza renale
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con il decrescere della clearance della creatinina. Comparato con pazienti con funzione renale normale, l’emivita della piperacillina raddoppia e quella del tazobactam si quadruplica con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min.
Il 30 – 50 % di una dose di piperacillina/tazobactam e un ulteriore 5 % di una dose di tazobactam sotto forma di metabolita viene eliminato durante emodialisi . La dialisi peritoneale elimina circa il 6% della dose di piperacillina e il 21% della dose del tazobactam; fino al 18% della dose del tazobactam viene eliminato come suo metabolita.
Pazienti con insufficienza epatica
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta fino al 25% e 18% rispettivamente in pazienti con insufficienza epatica (cirrosi) comparati con volontari sani.
Pazienti anziani
L’emivita del tazobactam può aumentare fino al 56% nei pazienti anziani. Ciò è in relazione alla funzionalità renale di questi pazienti. Non è necessario un’ulteriore riduzione di dosaggio nei pazienti anziani sopra o sotto quanto stabilito per l’insufficienza renale.
Dati preclinici, basati su studi convenzionali di dosi ripetute per tossicità e genotossicità, non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con Piperacillina/Tazobactam.
In uno studio sulla fertilità con l’associazione piperacillina e tazobactam, dopo somministrazione intra-peritoneale nei ratti, sono stati osservati, una diminuzione della fertilità e un aumento di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati alterati. In uno studio sulla embriotossicità nei topi, l’associazione piperacillina e tazobactam non ha mostrato alcun effetto embriotossico dopo somministrazione endovenosa.
Nei ratti, sono stati osservati effetti sullo sviluppo degli embrioni con l’associazione piperacillina e tazobactam solo a dosi tossiche per la madre. Lo sviluppo peri/postnatale è stato alterato (peso fetale ridotto, aumento della mortalità dei cuccioli, aumento di nati morti) contemporaneamente alla tossicità materna, dopo somministrazione intra-peritoneale agli animali della combinazione o del tazobactam da solo.
Nessuno
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti eccetto quelli riportati nel paragrafo 6.6.
I seguenti principi attivi o soluzioni per ricostituzione/diluizione non devono essere somministrati simultaneamente:
Soluzioni contenenti sodio idrogeno carbonato, derivati del sangue o proteine idrolisate.
Sebbene Piperacillina e Tazobactam IBIGEN sia usata contemporaneamente ad altri antibiotici, specie aminoglicosidi, i farmaci non devono essere mescolati in soluzioni endovenose o somministrati contemporaneamente, per incompatibilità fisica.
Mescolare Piperacillina e Tazobactam IBIGEN con un aminoglicoside in vitro può determinare l’inattivazione dell’aminoglicoside.
La soluzione di Ringer lattato non è compatibile con Piperacillina e Tazobactam IBIGEN.
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN non deve essere mescolato con altri farmaci nella siringa o nel flacone per infusione se non ne è stata stabilita la compatibilità.
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN deve essere somministrato attraverso un set di infusione, separatamente da altri farmaci finchè la compatibilità non sia provata.
Polvere: 2 anni.
Soluzioni ricostituite/diluite:
Quando preparate in condizioni di asetticità, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 5 ore a 20-25°C e per 24 ore a 2-8°C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
Non conservare oltre i 25°C. Conservare nella confezione originale.
Per la conservazione del prodotto ricostituito/diluito vedi paragrafo 6.3.
Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 con tappo di gomma bromo o clorobutilica e ghiera di alluminio flip-off.
Confezionamento:
Piperacillina e Tazobactam IBIGEN 4 g/0.5 polvere per soluzione iniettabile/per infusione:
1 x 1 flaconcino contenente polvere per soluzione iniettabile/per infusione (DE/H/904/03/DC)
10 x 1 flaconcino contenente polvere per soluzione iniettabile/per infusione (DE/H/904/03/DC)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Metodo di somministrazione
Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione
Solo per uso singolo. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata.
La ricostituzione / diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee e per la decolorazione prima della somministrazione. La soluzione deve essere utilizzata solo se la soluzione è limpida e priva di particelle.
Iniezione endovenosa
Agitare il contenuto di un flaconcino da 4 g / 0,5 g di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN, in almeno 20 ml di uno dei seguenti solventi fino a dissoluzione. La soluzione deve essere pronta per l'utilizzo entro 8 minuti.
Acqua per preparazioni iniettabili
Soluzione sodio cloruro (0,9%) per infusione
Acqua per preparazioni iniettabili con alcol benzilico 9mg/ml (0,9%)
Soluzione sodio cloruro (0,9%) per infusione con alcol benzilico 9 mg/ml (0,9%)
Acqua per preparazioni iniettabili e 0,12% metile parabene e 0,012% propile parabene
Soluzione sodio cloruro (0,9%) per infusione con 0,12% metile parabene e 0,012% propile parabene
Soluzione glucosata 5 mg/ml (5%)
Infusione endovenosa. Ogni flaconcino di Piperacillina e Tazobactam IBIGEN 4 g/0,5 g deve essere ricostituito con 20 ml di uno dei diluenti sopra menzionati. La soluzione può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad esempio, 50 ml o 150 ml) utilizzando i seguenti solventi:
Acqua per preparazioni iniettabili (massimo 50 ml)
Soluzione glucosata 5 mg/ml (5%)
Soluzione sodio cloruro (0,9%) per infusione
6% dextrano in soluzione sodio cloruro (0,9%) per infusione.
Istruzioni per lo smaltimento delle soluzioni
Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere smaltite in conformità ai requisiti di legge locali.
IBIGEN s.r.l.
Via Fossignano, 2
04011 Aprilia (LT)
038476038/M - "4 g/0.5 g Polvere per soluzione iniettabile o per infusione" 1 flaconcino in vetro
038476040/M - "4 g/0.5 g Polvere per soluzione iniettabile o per infusione" 10 flaconcini in vetro
Gennaio 2009
Ottobre 2009.