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Piperacillina/Tazobactam Orchid Europe 2 g/0,25 g
Un flacone contiene 2 g di piperacillina (come sale sodico) e 0,25 g di tazobactam (come sale sodico).
Un flacone di polvere per soluzione iniettabile o infusione contiene 4,72 mmol (109 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione 6.1.
Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.
Polvere bianca o biancastra.
L’associazione piperacillina/tazobactam è indicata nel trattamento di infezioni batteriche sistemiche di grado da moderato a grave e/o di infezioni batteriche locali in cui si sospetta o sia stata confermata la presenza di batteri produttori di beta-lattamasi, come:
Adulti/Adolescenti e Anziani
Polmonite nosocomiale
Infezioni complicate del tratto urinario (compresa la pielonefrite)
Infezioni intra-addominali
Infezioni cutanee e sottocutanee
Infezioni batteriche in adulti neutropenici
Bambini (2 -12 anni)
Infezioni batteriche in bambini neutropenici.
Si devono seguire le linee guida ufficiali sull’appropriato uso degli antibiotici.
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L’associazione piperacillina/tazobactam può essere somministrata per infusione endovenosa lenta (in 3-5 minuti) o per infusione endovenosa lenta (in 20-30 minuti). Per le modalità di ricostituzione, vedere il paragrafo 6.6.
Normalmente il trattamento delle infezioni miste causate da organismi sensibili alla piperacillina e di organismi produttori di beta-lattamasi sensibili all’associazione piperacillina/tazobactam non necessita dell’aggiunta di altri antibiotici.
Nei pazienti con polmonite nosocomiale e in pazienti neutropenici con infezioni si può somministrare l’associazione piperacillina/tazobactam insieme a un aminoglicoside. Nell’evenienza in cui l’impiego di un aminoglicoside sia necessario in combinazione con l’associazione piperacillina/tazobactam, sia l’associazione piperacillina/tazobactam che l’aminoglicoside devono essere impiegati a dosaggi terapeutici pieni.
I pazienti neutropenici con sintomi di infezione (come la febbre) devono essere trattati empiricamente con antibiotici prima della disponibilità dei risultati dei tests di sensibilità.
Adulti e Bambini di età superiore ai 12 anni con funzionalità renale nella norma
Il dosaggio abituale negli adulti e bambini di età superiore ai 12 anni dell’associazione piperacillina/tazobactam è di 4000/500 mg ogni 8 ore.
Il dosaggio giornaliero totale dell’associazione piperacillina/tazobactam è in funzione della gravità e localizzazione dell’infezione e può variare da piperacillina/tazobactam 2000/250 mg a piperacillina/tazobactam 4000/500 mg somministrati ogni 6 o 8 ore.
Nella neutropenia la dose raccomandata dell’associazione piperacillina/tazobactam è di 4000/500 mg ogni 6 ore in combinazione con un aminoglicoside.
Anziani con funzione renale nella norma
L’associazione piperacillina/tazobactam può essere impiegata alle stesse dosi degli adulti fatta eccezione dei casi di insufficienza renale (vedere sopra):
Insufficienza renale negli adulti, anziani e bambini (di peso corporeo maggiore di 40 kg) trattati con dosi per adulti
Nei pazienti con insufficienza renale, la dose endovenosa deve essere regolata al grado della residua funzione renale. Le dosi giornaliere suggerite sono le seguenti:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dosaggio raccomandato di Piperacillina/Tazobactam |
| Totale | Dosaggio suddiviso |
| 20 - 80 | 12/1,5 g/die | 4000/500 mg ogni 8 ore |
| <20 | 8/1 g/die | 4000/500 mg ogni 12 ore |
Nei pazienti in emodialisi, la dose giornaliera massima è di 8/1 g di piperacillina/tazobactam. Poichè l’emodialisi rimuove il 30%-50% di piperacillina in 4 ore, una dose aggiuntiva dell’associazione piperacillina/tazobactam 2000/250 mg deve essere somministrata dopo ogni trattamento dialitico.
Nei pazienti con scompenso renale o insufficienza epatica, il dosaggio sierico dell’associazione piperacillina/tazobactam fornirà ulteriori indicazioni per l’aggiustamento del dosaggio.
Bambini di età compresa tra i 2-12 anni con funzionalità renale nella norma
L’associazione piperacillina/tazobactam è raccomandata per il trattamento dei bambini neutropenici.
Neutropenia
Per i bambini di peso corporeo inferiore ai 40 kg la dose deve essere regolata a 90 mg/kg (piperacillina/tazobactam 80/10 mg) somministrata ogni 6 ore, in combinazione con un aminoglicoside, non eccedendo i 4000/500 mg di piperacillina/tazobactam ogni 6 ore.
Insufficienza renale nei bambini di età compresa tra i 2-12 anni (o con peso corporeo inferiore ai 40 kg)
Nei bambini con insufficienza renale la dose endovenosa deve essere regolata al grado della residua funzionalità renale come di seguito indicato:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dosaggio raccomandato di piperacillina/tazobactam | Frequenza | Dosaggio giornaliero massimo |
| ≥ 40 | Non è necessario alcun aggiustamento |
| 20-39 | 90 mg (piperacillina/tazobactam 80/10 mg)/kg | Ogni 8 ore | 12/1,5 g/die |
| <20 | 90 mg (piperacillina/tazobactam 80/10 mg)/kg | Ogni 12 ore | 8/1 g/die |
Nei bambini emodializzati di peso <50 kg la dose raccomandata è di 45 mg (piperacillina/tazobactam 40/5 mg)/kg ogni 8 ore.
I suddetti valori di modifiche del dosaggio sono puramente indicativi. Ogni paziente deve essere monitorato attentamente per evidenziare segni di tossicità del farmaco. La dose del farmaco e l’intervallo devono essere adeguati di conseguenza.
Bambini sotto i 2 anni
La somministrazione dell’associazione piperacillina/tazobactam non è raccomandata in bambini sotto i 2 anni in quanto i dati sulla sicurezza sono insufficienti.
Insufficienza epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Durata del trattamento
La durata della terapia deve essere in funzione della gravità dell’infezione e del miglioramento sia clinico che batteriologico del paziente.
Nelle infezioni acute, il trattamento con l’associazione piperacillina/tazobactam deve continuare per 48 ore dopo la la risoluzione dei sintomi clinici o della febbre.
Ipersensibilità alla piperacillina o agli altri antibiotici beta-lattamici e al tazobactam o a qualsiasi altro inibitore beta-lattamico.
Avvertenze
Nei pazienti trattati con le penicilline compresa l’associazione piperacillina/tazobactam sono state riportate reazioni da ipersensibilità grave, occasionalmente ad esito infausto (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [compreso lo shock]). L’insorgenza di queste reazioni è più frequente nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli.
Vi sono stati segnalazioni di pazienti con anamnesi positiva di ipersensibilità alla penicillina che hanno riportato gravi reazioni quando trattati con le cefalosporine.
Nel caso in cui si manifesti una reazione allergica dopo trattamento con l’associazione piperacillina/tazobactam, l’antibiotico deve essere interrotto. Reazioni gravi di ipersensibilità necessitano trattamenti medici di emergenza come l’adrenalina.
Prima di iniziare la terapia con l’associazione piperacillina/tazobactam, bisogna raccogliere un’accurata anamnesi su eventuali reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine e agli allergeni.
Nell’evenienza di grave e persistente diarrea, deve essere valutato il rischio di colite pseudomembranosa, a volte fatale, indotta dall’antibiotico. I sintomi della colite pseudomembranosa possono manifestarsi sia durante sia dopo il trattamento antibatterico. Pertanto, in questi casi, l’associazione piperacillina/tazobactam deve essere subito sospesa e bisogna istituire il trattamento medico più adatto.
Precauzioni
Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, in particolare a seguito di protratti trattamenti. È opportuno, quindi, un controllo periodico della crasi ematica.
Nei trattamenti prolungati si consiglia un controllo periodico della funzionalità sistemica che comprende la funzionalità renale ed epatica.
Manifestazioni di tipo emorragico sono state occasionalmente riferite in alcuni pazienti trattati con antibiotici β-lattamici. Queste reazioni erano talvolta associate ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano emorragie, sospendere il trattamento con l’antibiotico ed istituire una terapia adeguata.
Come per gli altri antibiotici, il rischio di proliferazione di organismi resistenti, che potrebbero dar luogo o sovrainfezioni, deve essere tenuto in debita considerazione in particolare dopo trattamenti prolungati. Per l’identificazione di importanti sovrainfezioni è necessario un follow-up microbiologico. In tal caso istituire una terapia adeguata.
Come per le altre penicilline, si possono verificare durante la somministrazione endovenosa di dosi più elevate di quelle raccomandate, eccitabilità neuromuscolare o convulsioni.
Questo prodotto medicinale contiene 4,72 mmol (109 mg) di sodio per flacone di polvere per soluzione iniettabile o infusione, valore che deve essere tenuto in debita considerazione nei pazienti con una dieta povera di sodio.
Dato che è possibile il verificarsi di ipokaliemia in pazienti con basse riserve di potassio o in trattamento concomitante con medicamenti che abbassano i livelli di potassio è consigliabile un monitoraggio periodico del potassio sierico. Potrebbero essere riportati aumenti modesti degli indici della funzionalità epatica.
La terapia con la piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e eruzioni cutanee in pazienti con fibrosi cistica (vedere anche 4.8).
Fino a ottenimento di ulteriore conoscenza, non impiegare l’associazione piperacillina/tazobactam in bambini non affetti da neutropenia.
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Interazione con probenecid
Il trattamento concomitante del probenecid con l’associazione piperacillina/tazobactam ha prolungato l’emivita e la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, i picchi plasmatici delle concentrazioni di entrambi i farmaci non sono modificati.
Interazioni con antibiotici
Negli adulti sani con funzionalità renale nella norma non sono stati osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con la tobramicina o la vancomicina. La clearance della tobramicina e della gentamicina era aumentata in pazienti con grave disfunzione renale trattati con l’associazione piperacillina/tazobactam. In questi pazienti, era stata esclusa la miscelazione della formulazione dell’associazione piperacillina/tazobactam con la tobramicina e la gentamicina.
Per le informazioni relative alla somministrazione dell’associazione piperacillina/tazobactam insieme agli aminoglicosidi si prega di consultare il paragrafo 6.2.
Interazioni con gli anticoagulanti
Nel corso di trattamenti concomitanti di eparina, anticoagulanti orali e altri farmaci che potrebbero influenzare il sistema della coagulazione ematica compreso la funzione trombocitaria, è opportuno eseguire spesso e monitorare regolarmente i test della coagulazione.
Interazione con vecuronio
Quando la piperacillina è impiegata simultaneamente al vecuronio ha causato il prolungamento del blocco neuromuscolare da vecuronio. A causa del simile meccanismo d’azione, è prevedibile che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi rilassante muscolare non depolarizzante potrebbe essere prolungato in presenza della piperacillina. Ciò deve essere tenuto nella debita considerazione quando l’associazione piperacillina/tazobactam è impiegata nella fase peri-operatoria.
Interazione con metotrexato
La piperacillina può ridurre l’escrezione del metotrexato. I livelli sierici del metotrexato devono essere monitorati in pazienti in trattamento con il metotrexato.
Interazione con i risultati degli esami di laboratorio
Come per le altre penicilline, il trattamento con l’associazione piperacillina/tazobactam potrebbe generare risultati falsi positivi del test del glucosio nelle urine che impiegano il metodo della riduzione del rame. Per il test del glucosio si raccomanda di impiegare reazioni enzimatiche ossidative.
Vi sono stati rapporti di risultati positivi che impiegavano il Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA test in pazienti trattati con l’associazione piperacillina/tazobactam iniettabile che sono risultati successivamente non infetti da Aspergillus. Sono state segnalate reazioni incrociate tra polisaccaridi non-Aspergillus e i polifuranosi dopo utilizzo dei test della Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Pertanto, i test positivi in pazienti trattati con l’associazione piperacillina/tazobactam devono essere interpretati con cautela e devono essere confermati con altri mezzi diagnostici.
Non vi sono studi adeguati e ben controllati con l’associazione piperacillina/tazobactam in combinazione con la piperacillina o il tazobactam da soli nelle donne incinte. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La piperacillina e il tazobactam attraversano la placenta. L’associazione piperacillina/tazobactam deve essere impiegata in gravidanza solo se chiaramente indicata.
La piperacillina è escreta a basse concentrazioni nel latte materno. Non sono state studiate le concentrazioni di tazobactam nel latte materno. L’effetto sul bambino che allatta al seno non è noto. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se chiaramente indicato. Nei bambini che allattano al seno potrebbero manifestarsi diarrea e infezioni micotiche delle membrane mucose ed anche sensibilizzazione.
L’associazione piperacillina/tazobactam non influenza la capacità di guidare e di usare macchinari.
Tuttavia, possono manifestarsi eventi indesiderati (vedere anche paragrafo 4.8) che potrebbero influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 to <1/10); non comune (≥1/1000 to ≤ 1/100); raro (≥1/10.000 to ≤1/1000); molto raro (≤1/10.000); non noto (non quantizzabile dai dati disponibili).
Gli effetti collaterali più comunemente segnalati sono diarrea, nausea, vomito, e rash, ciascuno con una frequenza tra ≥1% e ≤10%.
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Frequenza | Reazione Avversa |
| Infezioni e Infestazioni | Non comune | Super infezione da Candida |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia |
| Raro | Anemia, eventi emorragici (comprende purpura, epistassi, tempo di sanguinamento prolungato), eosinofilia, anemia emolitica |
| Molto raro | Agranulocitosi, Test diretto di Coombs positivo, pancitopenia, tempo parziale della tromboplastina prolungato, tempo di protrombina prolungato, trombocitosi |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazione di ipersensibilità |
| Raro | Reazione anafilattica/anafilattoide (comprende lo shock) |
| Diusturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto raro | Ipoalbuminemia, ipoglicemia, ipoproteinemia, ipokaliemia. |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Mal di testa, insonnia |
| Raro | Debolezza muscolare, allucinazioni, convulsioni |
| Patologie vascolari | Non comune | Ipotensione, flebite, tromboflebite |
| Raro | Vampate |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea, nausea, vomito |
| Non comune | Costipazione, dispepsia, ittero, stomatite |
| Raro | Dolore addominale, colite pseudomembranosa, bocca secca |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi |
| Raro | Aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea compreso l’eruzione maculopapulare |
| Non comune | Prurito, orticaria, eritema |
| Raro | Dermatite bollosa, eritema multiforme, sudorazione aumentata, eczema, esantema |
| Molto raro | Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Raro | Artralgia, mialgia |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Aumento della creatinemia |
| Raro | Nefrite interstiziale, scompenso renale |
| Molto raro | Aumento dell’azotemia |
| Patologie sistemiche e relative alla via di somministrazione | Non comune | Febbre, reazione nel sito di iniezione |
| Raro | Rigidità, stanchezza, edema |
La somministrazione di alte dosi di beta lattamici, in particolare a pazienti con insufficienza renale, può causare encefalopatie (fluttuazioni dello stato di coscienza, miocloni e convulisioni).
La terapia con la piperacillina è stata associata a un aumento dell’incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.
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Sintomi
Dopo l’immissione in commercio ci sono state segnalazioni di sovradosaggio da associazione di piperacillina/tazobactam. La maggior parte di questi eventi comprendevano nausea, vomito, e diarrea riportati anche con il dosaggio raccomandato. I pazienti possono accusare eccitazione neuromuscolare o convulsioni nel caso in cui le dosi sono somministrate per via endovenosa e sono superiori a quelli raccomandate (soprattutto in pazienti con scompenso renale).
Trattamento dell’intossicazione
Nell’evenienza di sovradosaggio, il trattamento con l’associazione piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non esiste un antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in funzione delle manifestazioni cliniche del paziente. Nelle emergenze, le misure mediche da adottare sono quelle della piperacillina. L’emodialisi abbassa i valori sierici eccessivi sia della piperacillina che del tazobactam (per maggiori dettagli vedere il paragrafo 5.2).
Gruppo farmacoterapeutico: Combinazione di penicilline, compreso gli inibitori della beta-lattamasi.
Classificazione ATC: J01CR05
Meccanismo di azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, attiva nei confronti di molti batteri sia aerobici che anaerobici Gram-positivi e Gram-negativi, esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un sulfone dell’acido triazolimetil penicillinco, è un potente inibitore di molte β-lattamasi, in particolare gli enzimi plasmidi mediati comunemente responsabili della resistenza alle penicilline e alle cefalosporine comprese le cefalosporine di terza generazione.
La presenza del tazobactam nella combinazione piperacillina/tazobactam potenzia ed amplifica lo spettro antibatterico della piperacillina comprendendo molti batteri produttori di β-lattamasi, normalmente resistenti ad essa e agli altri antibiotici β-lattamici.
Pertanto, l’associazione piperacillina/tazobactam combina le proprietà di un antibiotico ad ampio spettro a quelle di un inibitore delle β-lattamasi.
Meccanismo di resistenza
La presenza del tazobactam amplia lo spettro di azione della piperacillina includendo i microorganismi che altrimenti sarebbero, per la formazione di β-lattamasi, resistenti alla piperacillina e agli altri antibiotici beta-lattamici. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la capacità inducente del tazobactam sul tipo I beta-lattamico è insignificante per quanto riguarda i batteri Gram-negativi. Gli studi in vitro hanno dimostrato un effetto sinergico dell’associazione piperacillina/tazobactam e degli aminoglicosidi nei confronti dello Pseudomonas aeruginosa e altri batteri, compreso i ceppi produttori di beta-lattamasi.
Valori soglia
I valori soglia delle concentrazioni minime inibenti (MIC) che dividono gli organismi in suscettibili, parzialmente suscettibili e resistenti sono stati definiti come di seguito indicato:
Classificazione secondo il Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 2006:
| Patogeno | Valori soglia MIC equivalenti (mg/l) |
| Suscettibile | Parzialmente suscettibile | Resistente |
| Staphylococcus spp. | ≤8/4 | - | ≥16/4 |
| Enterobacteriaceae | ≤16/4 | 32/4 to 64/4 | ≥128/4 |
| Pseudomonas aeruginosa | ≤64/4 | - | ≥128/4 |
| Acinetobacter spp. | ≤16/4 | 32/4 to 64/4 | ≥128/4 |
| Haemophilus influenzae & H.parainfluenzae | ≤1/4 | - | ≥2/4 |
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate è auspicabile ottenere i dati locali sulla resistenza soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi.
La consulenza di un esperto deve essere richiesta laddove la prevalenza della resistenza locale sia tale che l’utilità del farmaco possa essere messa in disussione in almeno alcuni tipi di infezioni.
Specie comunemente suscettibili
Aerobi Gram positivi
Brevibacterium spp
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus spp. meticillina-sensibili
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Group B streptococci
Streptococcus spp*
Aerobi Gram negativi
Branhamella catarrhalis
Citrobacter diversus
Citrobacter spp.
Haemophilus influenzae*
Haemophilus spp.
Proteus mirabilis
Salmonella spp.
Shigella spp.
Anaerobi Gram positivi
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Anaerobi Gram negativi
Bacteroides fragilis*
Gruppo Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp*
Specie per le quali la resistenza può costituire un problema
Aerobi Gram positivi
Staphylococcus aureus, meticillina-sensibili
Staphylococcus epidermis, meticillina-sensibili
Enterococcus avium ($)
Enterococcus faecium (+ $)
Propionibacterium acnes ($)
Viridans streptococci
Aerobi Gram negativi
Acinetobacter baumannii (+ $ *)
Acinetobacter calcoaceticus (+ $)
Actinobacter spp (+ $)
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes (+ $)
Enterobacter cloacae
Enterobacter spp.
Escherichia coli*
Klebsiella spp.
Proteus, indole positive
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas spp. *
Pseudomonas stutzeri $
Serratia spp.
Stenotrophomonas maltophilia +$
Aerobi Gram negative
Bacteroides spp *
Organismi intrinsicamente resistenti
Aerobi Gram positivi
Corynebacterium jeikeium
Staphylococcus aureus meticillina resistenti
Aerobi Gram negativi
Legionella spp
Stenotrophomonas maltophilia +$
* L’efficacia clinica nei loro confronti è stata dimostrata nelle indicazioni registrate
($) Specie che dimostrano una parziale suscettibiltà naturale
(+) Specie per le quali è stato osservato un’alta percentuale di resistenza (maggiore del 50%) in una o più zone/paesi/regioni in Europa.
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Distribuzione
I picchi di concentrazioni plasmatiche della piperacillina e del tazobactam si ottengono immediatamente alla fine dell’infusione o dell’iniezione. I livelli plasmatici della piperacillina ottenibili quando somministrato insieme al tazobactam sono simili a quelli ottenuti quando dosi equivalenti della piperacillina sono somministrate da sole.
Vi è una maggiore proporzione (all’incirca il 28%) di aumento dei livelli plasmatici della piperacillina e del tazobactam aumentando la dose nell’intervallo di dosaggio compreso tra piperacillina/tazobactam 2000/250 mg a piperacillina/tazobactam 4000/500 mg.
Sia la piperacillina che il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per il 20-30%. Il legame proteico sia della piperacillina che del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita del tazobactam è negligibile.
L’associazione piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei fluidi corporei compresa la mucosa intestinale, la cistifellea, il polmone, la bile e le ossa.
Biotrasformazione
La piperacillina è metabolizzata in un metabolita desetilato meno attivo da un punto di vista microbiologico. Il tazobactam è metabolizzato in un unico metabolita inattivo dal punto di vista microbiologico.
Eliminazione
La piperacillina e il tazobactam sono eliminati dal rene per la filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina è escreta rapidamente nelle urine nella forma immodificata per il 68% della dose somministrata. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale per l’80% della dose somministrata come farmaco immodificato e il rimanente come metabolita unico. La piperacillina, il tazobactam e la piperacillina desetilata vengono anche escreti nella bile.
A seguito di dosaggi singoli o multipli dell’associazione piperacillina/tazobactam in volontari sani, l’emivita plasmatica della piperacillina e del tazobactam erano compresi tra 0,7 e 1,2 ore e non erano influenzate né dalla dose né della durata dell’infusione. L’emivita di eliminazione di entrambe piperacillina e tazobactam aumentano con la diminuzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina per la presenza di tazobactam. La piperacillina pare ridurre la velocità di eliminazione del tazobactam.
Ridotta funzionalità renale
La piperacillina il tazobactam sono dializzabili: il 31% (piperacillina) e il 39% (tazobactam) delle dosi somministrati sono filtrate. Durante la dialisi peritoneale, il 5% della piperacillina somministrata e il 12% del tazobactam somministrato sono ritrovati nel liquido dialitico. I pazienti in trattamento cronico di dialisi ambulatoriale peritoneale devono ricevere la stessa dose come per i pazienti non dializzati con grave insufficienza renale.
Ridotta funzionalità epatica
Le concentrazioni plasmatiche della piperacillina e del tazobactam sono prolungate nei pazienti con insufficienza epatica. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumentano rispettivamente del 25% e del 18% circa nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, non è necessario regolare il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica dell’associazione piperacillina/tazobactam è stata studiata nei pazienti pediatrici con infezioni intra-addominali e altri tipi di infezioni. Come per gli adulti, in ogni gruppo di età la frazione renale di eliminazione della piperacillina e del tazobactam era rispettivamente del 70% e 80% circa.
Parametri farmacocinetici medi dell’associazione piperacillina/tazobactam dei pazienti pediatrici di diversi gruppi di età:
| Piperacillina | Tazobactam |
| Classi di età | Emivita | Clearance (ml/min/kg) | Emivita | Clearance (ml/min/kg) |
| 2-5 anni | 0,7 | 5,5 | 0,8 | 5,5 |
| 6-12 anni | 0,7 | 5,9 | 0,9 | 6,2 |
I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità cronica e di genotossicità non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con l’associazione piperacillina/tazobactam.
Uno studio sulla fertilità con l’associazione piperacillina/tazobactam dopo somministrazione intraperitoneale in ratti ha evidenziato un calo del peso della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e variazioni delle costole. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non erano ridotte. Uno studio di teratogenicità nei ratti non ha evidenziato effetti teratogeni dopo somministrazione e.v. Nei ratti gli effetti sullo sviluppo embrionale erano osservati a dosi tossiche per la madre. Dopo somministrazione intraperitoneale nel ratto, lo sviluppo peri/postnatale era rallentato (ridotto peso del feto, aumento della mortalità, aumento dei nati morti) corrispondentemente alla tossicità materna nel ratto.
Nessuno.
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato insieme ad altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6.
Laddove l’associazione piperacillina/tazobactam venga somministrata insieme ad altri antibiotici (ad esempio gli aminoglicosidi), questi devono essere somministrati separatamente. La miscelazione dell’associazione piperacillina/tazobactam con un aminoglicoside in vitro può causare l’inattivazione dell’aminoglicoside.
Non essendo stata dimostrata la compatibilità, l’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere miscelata nella stessa siringa o nello stesso flacone di infusione insieme ad altri farmaci.
A meno che la compatibilità non sia stata comprovata, l’associazione piperacillina/tazobactam deve essere somministrata disgiuntamente da altri farmaci attraverso un set di infusione a parte.
A causa dell’instabilità chimica, l’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere impiegata insieme a soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.
La soluzione Ringer lattato non è compatibile con l’associazione piperacillina/tazobactam.
L’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere addizionata a prodotti ematici né a idrosilati di albumina.
Nella sua confezione integra: 2 anni.
Dopo ricostituzione
Dopo ricostituzione, la stabilità chimico-fisica dell’associazione piperacillina/tazobactam in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C.
Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Questo prodotto medicinale non necessita di particolari condizioni di conservazione.
Conservare i flaconcini nella loro confezione originale.
Per le modalità di conservazione del prodotto ricostituito/diluito consultare il paragrafo 6.3
Flaconcini di vetro Tipo I con chiusura di gomma bromobutilica e sigillo flip off.
Contenuto per confezione: 1 o 12 flaconcini per confezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Indicazioni per la ricostituzione
Iniezione endovenosa
Ogni flaconcino di Piperacillina/Tazobactam 2000/250 mg Polvere per soluzione iniettabile o infusione deve essere ricostituito con 10 ml di uno dei seguenti solventi:
• Acqua per preparazioni iniettabili
• Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile
Agitare fino a dissoluzione. L’iniezione endovenosa deve avvenire in almeno 3-5 minuti.
Infusione endovenosa
Ogni fiala di Piperacillina/Tazobactam 2000/250 mg deve essere ricostituita in 10 ml di uno dei suddetti solventi.
La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita in almeno 50 ml di uno dei suddetti solventi o con Destrosio 5% in Acqua per preparazioni iniettabili.
Confezione monouso. Eliminare eventuali residui di prodotto non utilizzato.
La ricostituzione/diluizione deve avvenire in condizioni di asepsi. Prima dell’uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particolato e di variazioni del colore. La soluzione può essere impiegata solo se trasparente e senza particelle visibili.
Eventuale prodotto residuo o materiale di scarto deve essere eliminato conformemente alle disposizioni locali.
Orchid Europe Ltd
Building 3, Chiswick Park
566 Chiswick High Road
Chiswick, London, W4 5YA,
Regno Unito
1 flaconcino di vetro
AIC n. 039057017/M - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione"
12 flaconcini di vetro
AIC n. 039057029/M - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione"
06/09
05/09