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Pravaselect 40
Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatin sale sodico.Per gli eccipienti, vedere 6.1
Compresse per uso orale.
Pravaselect 40 è indicato:- In aggiunta alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.- Nei pazienti con cardiopatia coronarica per ridurre il rischio di mortalità dovuta alla malattia coronarica, di eventi coronarici, di infarto miocardico, di eventi cerebrovascolari e il rischio di essere sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione (bypass aorto-coronarico e angioplastica coronarica percutanea transluminale).- Per la prevenzione della malattia coronarica in soggetti di sesso maschile senza storia di infarto miocardico, in cui persista una condizione di ipercolesterolemia nonostante la dieta ipocolesterolemizzante.
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Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare la terapia con Pravaselect 40 e continuarla poi durante il trattamento farmacologico.La posologia iniziale è di 10 mg al dì, alla sera.
In base alla periodica valutazione del quadro lipidico, aggiustamenti posologici possono essere fatti ad intervalli di circa 4 settimane, sempre utilizzando un'unica somministrazione serale, fino a raggiungere un massimo di 40 mg/die.Qualora i livelli plasmatici di colesterolo totale si riducano al di sotto di 140 mg/dl, deve essere presa in considerazione la riduzione della posologia.Pravaselect 40 può essere assunto prima, durante o dopo i pasti.In pazienti in terapia con ciclosporina e pravastatin, in associazione o meno con altri farmaci immunosoppressori, la posologia iniziale di pravastatin sarà di 10 mg al dì ed il progressivo aumento del dosaggio dovrà essere attuato con cautela.A molti pazienti trattati con questi due farmaci in combinazione la dose massima di pravastatin somministrata è stata di 20 mg al giorno.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del prodotto o sostanze strettamente equivalenti dal punto di vista chimico.
Epatopatie in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche di natura non accertata.
Gravidanza ed allattamento.
Età pediatrica.
Funzione epatica: così come per altri farmaci ipolipidemizzanti, sono stati descritti anche per Pravaselect 40 dei modesti incrementi delle transaminasi fino a tre volte i limiti superiori della norma.
Solo nello 0,5% dei pazienti in trattamento negli studi clinici sono stati notati incrementi delle transaminasi sensibili e persistenti (più di tre volte i limiti superiori della norma).Essi non sono mai stati accompagnati da ittero o altri segni o sintomi e sono sempre scomparsi dopo sospensione del trattamento.
Nonostante la scarsa incidenza di modificazioni della funzione epatica, si raccomanda di eseguire prove di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, periodicamente.
Nei pazienti in cui dovesse verificarsi un incremento delle transaminasi, le indagini di laboratorio andranno eseguite più frequentemente.Nella maggior parte dei pazienti trattati con Pravaselect 40, gli incrementi delle transaminasi tendono a scomparire anche se la terapia viene proseguita alla stessa posologia.Qualora l'incremento persista e si faccia marcato (uguale o superiore a 3 volte i limiti superiori della norma) si dovrà sospendere il trattamento.Pravaselect 40 è pertanto da usare con cautela nei pazienti con una precedente storia di epatopatia e negli alcolisti.
Malattie epatiche in fase attiva o aumenti persistenti delle transaminasi costituiscono una controindicazione all'uso di Pravaselect 40 (vedi 4.3).Apparato muscolare: la terapia con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi è stata associata a mialgia, miopatia e rabdomiolisi.
La mialgia non complicata è stata riportata raramente con pravastatin, con una incidenza simile al placebo.
Miopatia, definita come dolore o debolezza muscolare associata ad un aumento dei livelli plasmatici di CPK dieci volte maggiore dei limiti superiori della norma, e possibilmente correlata al farmaco, è stata descritta raramente con pravastatin (<0,1%) negli studi clinici.
Anche la rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria, descritta con altri HMG-CoA reduttasi inibitori, è stata riportata molto raramente con pravastatin.
Tuttavia, si dovrebbe sospettare una miopatia in ogni caso di mialgia diffusa, tensione o debolezza muscolare e/o in caso di marcati incrementi dei valori di CPK.
Si deve avvisare il paziente di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione o debolezza muscolare di natura sconosciuta.
Qualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinici di miopatia e/o livelli marcatamente elevati di CPK o qualora si sospettasse una miopatia, si raccomanda la sospensione della terapia.Durante l'impiego di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e in concomitanza con l'uso di fibrati, ciclosporina, eritromicina o niacina, il rischio di miopatia è risultato aumentato.
L'uso dei soli fibrati è solo occasionalmente associato a miopatia.
In uno studio clinico di limitate proporzioni la terapia combinata di pravastatin (40 mg/die) e gemfibrozil (1200 mg/die) non ha determinato miopatia sebbene si sia notato un andamento verso l'elevazione della creatinfosfokinasi e verso la comparsa di sintomi muscoloscheletrici.
L'uso combinato di pravastatin e fibrati deve essere evitato.Cristallino: negli studi condotti sull'uomo per periodi anche superiori ad un anno, non sono state notate differenze significative rispetto al gruppo di controllo, sia nell'insorgenza di nuove opacità del cristallino sia nell'eventuale peggioramento di quelle già esistenti.Ipercolesterolemia familiare omozigote: non esistono dati sull'efficacia del Pravaselect 40 in questi pazienti.Ipertrigliceridemia: pravastatin ha soltanto un effetto moderato nel ridurre i trigliceridi e non è indicato dove l'ipertrigliceridemia è l'anormalità di maggior rilievo (per es.: iperlipidemie di tipo I, IV, V).Pazienti anziani: la somministrazione a lungo termine nel paziente anziano (> 65 anni), non ha evidenziato ne' riduzioni dell'efficacia ne' della sicurezza d'uso del farmaco rispetto ai soggetti più giovani.Uso in pediatria: poiché non ci sono dati sulla efficacia e sicurezza del farmaco nei pazienti in età pediatrica (<18 anni), allo stato attuale Pravaselect 40 non deve essere impiegato in tale età (vedi 4.3).Tenere fuori dalla portata dei bambini.
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Non sono state descritte interazioni farmacologiche con ac.
acetilsalicilico, ne' con warfarin.Al contrario di molti altri inibitori dell'HMG CoA reduttasi, pravastatin non viene metabolizzato in maniera clinicamente significativa dal citocromo P450 3A4.
Quindi i livelli plasmatici di pravastatinin vivo non risultano elevati in caso di inibizione del citocromo P450 3A4 da parte di farmaci quali itraconazolo, diltiazem o verapamil.
Analogamente, non provocando alterazioni del citocromo P450, non sono da attendersi interazioni con quei farmaci che normalmente vengono metabolizzati attraverso questa via (es.
fenitoina, chinidina).Alcuni ricercatori hanno misurato, in pazienti in trattamento con pravastatin, i livelli plasmatici di ciclosporina i cui valori non sono risultati alterati in maniera clinicamente significativa.
In uno studio clinico in dose singola, i livelli plasmatici di pravastatin sono risultati aumentati in pazienti che avevano subito un trapianto cardiaco e che assumevano ciclosporina.L'associazione terapeutica con altri farmaci ipolipidemizzanti, quali l'acido nicotinico e derivati, il probucol ed il gemfibrozil non determina alterazioni nella biodisponibilità di Pravaselect 40.La biodisponibilità di Pravaselect 40 non è modificata ne' dagli antiacidi assunti un'ora prima, ne' dalla cimetidina.La somministrazione di pravastatin 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipol e un pasto standard non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell'effetto terapeutico del pravastatin; si è tuttavia osservata una diminuzione dell'AUC media tra il 40 e il 50% quando somministrati contemporaneamente.Non sono state riportate interazioni con i principali farmaci cardiovascolari: diuretici, antipertensivi, digitale, ACE-Inibitori, calcioantagonisti, beta-bloccanti o nitrati.
Vedi anche controindicazioni.Non ci sono dati sulla sicurezza d'uso del Pravaselect 40 in gravidanza.Nonostante gli studi di preclinica non abbiano evidenziato teratogenicità, Pravaselect 40 dovrebbe essere somministrato alle donne in età fertile solo qualora la gravidanza sia altamente improbabile e devono essere informate del rischio potenziale.
La donna che in corso di terapia con Pravaselect 40 vada incontro a gravidanza deve sospendere il trattamento e deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Nonostante la concentrazione di farmaco nel latte umano sia trascurabile, l'eventuale allattamento dovrà essere sospeso quando il trattamento con Pravaselect 40 sia ritenuto indispensabile.
Nessuno noto
Gli eventi avversi (indipendentemente da un rapporto di causalità) riportati nel 2% o più dei pazienti trattati fino a 4 mesi (e controllati verso placebo) sono riassunti di seguito: nausea/vomito, diarrea, costipazione, dolore addominale, flatulenza, dolore muscolo-scheletrico localizzato, mialgia, raffreddore comune, rinite, cefalea, vertigine, astenia, dolore toracico cardiaco e non, rash.
In sette studi clinici a lungo termine randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo che hanno coinvolto oltre 10.000 pazienti trattati con pravastatin, la sicurezza e la tollerabilità nel gruppo pravastatin sono risultate sovrapponibili a quelle del gruppo placebo.
Eventi avversi con relazione causale probabile, possibile o incerta che si sono manifestati in almeno l'1% dei pazienti trattati con pravastatin in 7 studi a lungo termine di mortalità e morbilità sono i seguenti:Cardiovascolari: angina pectoris;Dermatologici: rash;Gastrointestinali: dispepsia, bruciore gastrico, dolore addominale, nausea/vomito, flatulenza, costipazione;Generali: affaticamento, dolore toracico;Muscoloscheletrici: dolori muscoloscheletrici (inclusa artralgia), crampi muscolari, mialgia;Sistema nervoso: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, depressione, nervosismo/ansia;Renali/genitourinari: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia);Respiratori: dispnea, infezioni delle vie aeree superiori, tosse;Organi di senso: disturbi del visus (inclusa visione offuscata e diplopia).Raramente (<1%) sono stati segnalati i seguenti eventi (studi clinici combinati e riportati anche per altri farmaci della stessa classe): prurito, dermatite, secchezza della cute, anomalie del cuoio capelluto e dei capelli (inclusa alopecia), orticaria, disfunzioni sessuali, modificazioni della libido, diminuzione dell'appetito, febbre, arrossamenti, allergie, edemi del collo e del capo, debolezza muscolare, parestesie, vertigini, insonnia, disturbi della memoria, tremori, neuropatie (anche periferiche), opacità del cristallino (vedi 4.4), disturbi del gusto.
Tutti questi eventi sono comparsi con uguale frequenza sia nel gruppo in trattamento attivo sia nel gruppo di controllo.Miopatia, con marcata alterazione dei livelli di CPK è stata riportata raramente con pravastatin (vedi 4.4).Successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati molto raramente angioedema, ittero (anche colestatico) epatite e necrosi epatica fulminante, sindrome lupoide, pancreatite, e trombocitopenia.
Per questi eventi non è stato possibile accertare un rapporto di causa-effetto.Alterazioni dei test di laboratorio: aumenti di solito modesti e transitori delle transaminasi epatiche (SGOT, SGPT) e della CPK sono stati riportati raramente (Vedi 4.4).
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Non sono state descritte nell'uomo sindromi da sovradosaggio di Pravaselect 40.
Pravastatin è un farmaco ipolipidemizzante che appartiene alla classe degli inibitori competitivi dell'enzima 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi.Tale enzima catalizza la reazione di sintesi del mevalonato a partire dall'HMG-CoA, passaggio precoce e limitante la velocità dell'intero processo di sintesi endogena del colesterolo.In aggiunta alla dieta, riduce i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B.Pravastatin sale sodico è una polvere bianca cristallina, facilmente solubile in acqua e metanolo, solubile in etanolo, poco in n-octanolo ed insolubile in acetonitrile.
Il colesterolo ed i trigliceridi sono trasportati in circolo dalle lipoproteine.
Pravaselect 40, nei pazienti con ipercolesterolemia primaria, ha prodotto una riduzione del colesterolo totale fino al 27% e dei livelli di colesterolo LDL fino al 34%.Inoltre, il trattamento con Pravaselect 40 determina un decremento dei trigliceridi plasmatici, un incremento del colesterolo HDL e, pertanto, un'utile modificazione del rapporto LDL/HDL e di quello tra colesterolo totale e HDL.Una prima evidente risposta terapeutica si ottiene già dopo una settimana di trattamento, la massima risposta si raggiunge dopo 4 settimane ed è mantenuta costante nel trattamento a lungo termine.I livelli ematici delle lipoproteine sono regolati, con meccanismo di feed-back, dalla concentrazione di colesterolo all'interno della cellula epatica.Il meccanismo d'azione del pravastatin consiste in una inibizione competitiva dell'enzima HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nella regolazione della sintesi endogena del colesterolo.
Tale inibizione, svolta in maniera SELETTIVA A LIVELLO DELL'EPATOCITA, determina una riduzione del pool intracellulare di colesterolo.
A ciò segue un aumento della sintesi di quei recettori cellulari capaci di legare lipoproteine più ricche in colesterolo (LDL) sottraendole al circolo e pertanto riducendo la colesterolemia.
Inoltre, Pravaselect 40 esercita anche una inibizione diretta della sintesi epatica delle VLDL, precursori delle LDL.
Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che il Pravastatin, composto idrofilo, presenta una significativa selettività cellulare.Pravastatin penetra selettivamente nell'epatocita, cellula bersaglio del trattamento e non penetra significativamente nelle cellule non epatiche.In studi condotti sugli animali, il pravastatin non è stato ritrovato nel liquido cefalorachidiano.La monoterapia con pravastatin, in studi controllati condotti in pazienti con ipercolesterolemia moderata con o senza patologie cardiovascolari su base aterosclerotica, ha ridotto la progressione della malattia aterosclerotica e gli eventi cardiovascolari (per es.: infarto del miocardio fatale e non fatale) o i casi di morte.Prevenzione primaria degli eventi cardiovascolariPravaselect 40 è efficace nel ridurre il rischio di morte per malattia coronarica, (infarto miocardico fatale e morte improvvisa) e infarto del miocardio non fatale e nell'aumentare la sopravvivenza in pazienti ipercolesterolemici che non abbiano subito un precedente infarto del miocardio.Il West of Scotland Study (WOSCOPS), studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 6595 pazienti maschi (età compresa tra 45 e 66 anni) con ipercolesterolemia da moderata a grave (C-LDL=156-254 mg/dl [4-6,6 mmol/l]) e senza pregresso infarto del miocardio.I pazienti sono stati trattati con regime dietetico in aggiunta a pravastatin (3302 pazienti) o placebo (3293 pazienti) per una durata media di 4 anni e 8 mesi.
Lo studio è stato progettato per valutare l'effetto del pravastatin sulla malattia coronarica fatale e non fatale.Pravastatin ha ridotto significativamente il rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale del 31% (p=0,0001).L'effetto della terapia con pravastatin si è evidenziato già dopo sei mesi di trattamento.
Tale effetto è stato egualmente significativo per tutti i livelli di colesterolo LDL e per tutti i gruppi di età.
E' stata osservata una riduzione significativa del 32% (p=0,03) della mortalità cardiovascolare.
Tra i pazienti trattati con pravastatin è stata osservata anche una riduzione della mortalità totale, aggiustata per i fattori di rischio basali, del 24% (p=0,039).
Non c'è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi in trattamento nella mortalità non-cardiovascolare, inclusa la morte per cancro.
Pravastatin inoltre ha diminuito la necessità di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica del 37% (p=0,009) (bypass artero-coronarico o angioplastica coronarica) e di angiografia coronarica del 31% (p=0,007).Prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolariLa monoterapia con pravastatin, in studi controllati condotti in pazienti con ipercolesterolemia moderata e patologie cardiovascolari su base aterosclerotica, ha ridotto la progressione della malattia aterosclerotica e gli eventi cardiovascolari.Nello studio LIPID 9.014 pazienti con colesterolemia tra 155 e 271 mg/dl e storia di infarto miocardico o ospedalizzazione per angina instabile nei precedenti 3-36 mesi sono stati trattati per 6,1 anni con 40 mg di pravastatin o placebo.
Alla fine dello studio è stata dimostrata una riduzione della mortalità totale dal 14,1 all´11% (p<0,001) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 15,7 al 13% (p<0,001).Il PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), studio clinico multicentrico della durata di 3 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 408 pazienti con ipercolesterolemia moderata (valore medio del C-LDL = 163 mg/dl, C-Totale = 231 mg/dl) e malattia coronarica.La monoterapia con pravastatin ha favorito un rallentamento della progressione delle stenosi coronariche rilevate con angiografia quantitativa.L'analisi prospettica degli eventi clinici verificatisi a partire dal 90° giorno dall'inizio della terapia ipocolesterolemizzante, ha dimostrato che pravastatin ha portato una diminuzione del 74% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) ed una diminuzione del 62% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.Il PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries), studio clinico della durata di 3 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 151 pazienti con ipercolesterolemia moderata (valore medio del C-LDL = 164 mg/dl, C-Totale = 234 mg/dl) e aterosclerosi coronarica e carotidea.Pravastatin ha mostrato una riduzione significativa nella progressione dell'aterosclerosi carotidea, studiata con metodica ultrasonografica.Tra i pazienti trattati, pravastatin ha portato una diminuzione dell'80% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) ed una diminuzione del 61% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.Dall'analisi della casistica cumulata del PLAC I e del PLAC II è risultato che il trattamento con pravastatin ha portato ad una riduzione pari al 63% di infarto del miocardio (fatale e non) e ad una riduzione pari al 52% di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.Nello studio CARE, 4.159 pazienti con colesterolemia
<240 mg/dl e storia di infarto miocardico nei precedenti 3-20 mesi sono stati trattati con 40 mg di pravastatin o placebo per 4,9 anni.
Alla fine dello studio è stata dimostrata una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7 al 4,6% (p=0,10) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 18,8 al 14,1% (p<0,001)
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Dopo somministrazione orale il pravastatin è rapidamente assorbito in forma attiva e la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta dopo 1-1,5 ore.Valutando la quantità di farmaco marcato con radioisotopi eliminata con le urine, è stato calcolato che l'assorbimento per via orale di Pravaselect 40 è di circa il 34% della dose somministrata, con una biodisponibilità assoluta di circa il 17%.La risposta terapeutica del farmaco è simile sia quando esso venga assunto con il cibo che un'ora prima dei pasti.Il Pravastatin subisce una prima consistente estrazione dal circolo a livello del fegato (first pass extraction), principale sito d'azione, ed è successivamente eliminato con la bile.
Circa il 50% del farmaco presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.L'emivita plasmatica del Pravastatin è compresa tra un'ora e mezzo e due ore.
Circa il 20% della dose orale marcata con radioisotopi è eliminata con le urine ed il 70% con le feci.Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani, circa il 47% di pravastatin marcato con radioisotopi viene eliminato con le urine ed il 53% per via non renale (escrezione biliare e biotrasformazione).
Si può verificare accumulo del farmaco e/o dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza renale o epatica, sebbene, essendoci due vie di eliminazione, esista la possibilità di eliminazione compensatoria attraverso una delle due vie.Il maggior prodotto di degradazione del pravastatin è un metabolita che conserva un potere di inibizione enzimatica pari a circa 1/10 - 1/40 di quello del farmaco.
La DL50 orale è risultata essere nel topo maschio di 10.590 mg/kg, nel ratto >12.000 mg/kg e nel cane
>800 mg/kg.Studi di cancerogenesi condotti sul topo, utilizzando dosaggi fino a 100 mg/kg per 21 mesi non hanno evidenziato potere cancerogeno del pravastatin.
Uno studio di cancerogenesi condotto per due anni su ratti Fisher (40 mg/kg/die), non ha evidenziato potere cancerogeno del farmaco.In un altro studio condotto su ratti Charles-River, e ai soli dosaggi 125 volte superiori la massima dose umana (100 mg/kg/die), in un gruppo di ratti maschi è stata rilevata un'incidenza di tumori epatici significativamente più alta rispetto al gruppo di controllo.
Tali lesioni epatiche non sono state notate nei ratti trattati con dosaggi 50 volte superiori la massima dose umana (40 mg/Kg/die), ne' nelle femmine Charles-River, anche se trattate con il dosaggio massimo.Negli studi sulla riproduzione non sono stati rilevati effetti teratogeni o embriotossici.Non ci sono evidenze di mutagenicità, ne' di alterazione della fertilità indotte dal pravastatin.
lattosio idrato, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio carmelloso reticolato, magnesio stearato, magnesio ossido, ferro ossido giallo (E 172).
Non pertinente.
2 anni.
Le confezioni di Pravaselect 40 compresse vanno conservate nelle normali condizioni ambientali (+8 /+30 °C).
Proteggere dall'umidità.
Blister contenente 14 compresse da 40 mg.
Nessuna istruzione particolare
A.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
- Via Sette Santi 3, Firenze.Su Licenza della E.R.
Squibb
& Sons, Inc.
A.I.C.
n.
027
2090
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Marzo 1999
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Marzo 2002