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PRAVASTATINA ANGENERICO
Ogni compressa contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di pravastatina sodica.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
10 mg: Compresse gialle, oblunghe, biconvesse,incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 10
20 mg: Compresse gialle, oblunghe, biconvesse,incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 20
40 mg: Compresse gialle, oblunghe, biconvesse,incise lateralmente, contrassegnate dal codice P 40
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e delle dislipidemie miste in aggiunta a trattamento dietetico idoneo, nei casi in cui la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche ( ad es. attività fisica, riduzione del peso) sia inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia di grado severo o moderato e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta ad una dieta adeguata (vedere paragrafo 5.1. “Proprietà Farmacodinamiche)..
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con un’anamnesi di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile e con livelli normali o aumentati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche).
Post-trapianto
Riduzione “dell’iperlipidemia post-trapianto” nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva in seguito a trapianto d’organo (vedere paragrafi 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”, 4.5 “Interazioni con altri medicinali” e 5.1 “Proprietà Farmacodinamiche”).
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Prima di iniziare il trattamento con pravastatina, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta a basso contenuto lipidico che deve proseguire per tutto il corso della terapia.
La pravastatina deve essere somministrata per via orale, una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza una concomitante assunzione di cibo.
Ipercolesterolemia: la dose raccomandata è di 10-40 mg di pravastatina sodica, una volta al giorno. La risposta terapeutica si verifica entro una settimana, mentre l’effetto terapeutico complessivo si manifesta entro quattro settimane; pertanto, il livello dei lipidi deve essere controllato periodicamente e la posologia deve essere opportunamente adattata.
La dose massima giornaliera di pravastatina sodica è di 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici preventivi sulla morbilità e sulla mortalità, l’unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e come dose di mantenimento, è stata di 40 mg al giorno.
Posologia post-trapianto: la dose giornaliera raccomandata di pravastatina sodica, nei pazienti che hanno subito un trapianto d’organo e che sono sottoposti a terapia immunosoppressiva, è di 20 mg (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
In funzione della risposta dei parametri lipidici, e sotto stretto controllo medico, la dose può essere aumentata fino a 40 mg al giorno di pravastatina sodica (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Bambini e adolescenti (< 18 anni): la documentazione scientifica sull’efficacia e la sicurezza nei pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata; pertanto, in questi pazienti, l’utilizzo di pravastatina non è consigliato.
Pazienti anziani: a meno che non siano presenti fattori di rischio predisponenti, non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere paragrafo 4.4. “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Insufficienza epatica o renale: nei pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a severo o con significativa insufficienza epatica, si consiglia una dose iniziale giornaliera di 10 mg di pravastatina sodica. La posologia può essere modificata, in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico.
Terapie concomitanti: Gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e del colesterolo-LDL prodotti dalla pravastatina sodica risultano potenziati se essa viene assunta in concomitanza con resine leganti i sali biliari (quali colestiramina, colestipolo). In questi casi, la pravastatina deve essere somministrata un’ora prima, o almeno quattro ore dopo l’assunzione della resina(vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Per i pazienti che assumono ciclosporina, associata o meno ad altra terapia immunosoppressiva, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica , una volta al giorno, ed un eventuale aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere effettuato con estrema cautela (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Ipersensibilità alla pravastatina sodica o ad uno qualsiasi dei componenti del medicinale. Epatopatie in fase attiva con persistente aumento del livello delle transaminasi (tre volte superiore al limite normale-ULN) (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Gravidanza ed allattamento (Vedere paragrafo 4.6 Gravidanza ed allattamento)
L’utilizzo di pravastatina non è stato valutato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non risulta appropriata quando l’ipercolesterolemia è dovuta a livelli elevati di colesterolo-HDL. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la combinazione della pravastatina con i fibrati non è consigliata.
Alterazioni della funzionalità epatica: come con altri agenti che riducono il livello di lipidi, è stato osservato un moderato incremento del livello delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi sono ritornati ai valori normali senza che si rendesse necessario interrompere il trattamento. Particolare attenzione deve essere posta nel caso di pazienti in cui i livelli di transaminasi aumentino notevolmente e la terapia deve essere interrotta se l’incremento di alanina-aminotransferasi (ALT) ed aspartato-aminotransferasi (AST) supera di tre volte il limite massimo e se tale incremento persiste nel tempo.
Particolare cautela deve essere posta nel caso in cui la pravastatina venga somministrata a pazienti con anamnesi di insufficienza epatica o che assumono notevoli quantità di alcool.
Disturbi muscolari: Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti, in corso di terapia con statine, che presentano disturbi muscolari non spiegabili quali dolore o ipersensibilità, debolezza o crampi muscolari. In tali casi devono essere misurati i livelli di creatina-chinasi (CK) (vedi in seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta, quando i livelli di CK sono cinque volte superiori al limite massimo (ULN) o quando compaiono sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso ogni 100.000 pazienti), compare rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, della muscolatura scheletrica che può comparire in qualsiasi momento durante la terapia ed è caratterizzata dalla distruzione massiva della muscolatura unitamente ad un incremento della CK (di solito 30 o 40 volte superiore al limite massimo) che porta verso la mioglobinuria.
Utilizzando le statine, il rischio di miopatia dipende dal tempo di esposizione e, pertanto, può variare individualmente e a seconda del prodotto medicinale (in base alla lipofilicità ed alle differenze farmacocinetiche), nonché in funzione del dosaggio e delle potenziali interazioni.
Sebbene l’uso di statine non preveda controindicazioni per la muscolatura, la presenza di fattori predisponenti può, certamente, incrementare il rischio di tossicità muscolare e giustificare, pertanto, una attenta valutazione del rischio/beneficio ed un particolare monitoraggio clinico. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con le statine, è opportuno misurare il valore della CK (vedi in seguito).
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari, durante terapia con statine, sono incrementati dalla contemporanea somministrazione di medicinali che, con esse, interagiscono. L’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. L’uso combinato di statine e fibrati deve essere, generalmente, evitato. La co-somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un incremento dell’incidenza di miopatia è stata descritta, anche, in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può derivare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Quando associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari, di solito, si risolvono sospendendo la terapia.
Misurazione della creatina-chinasi ed interpretazione dei risultati:
Il controllo routinario della creatina-chinasi (CK) o del livello di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici sottoposti a terapia con statine. Tuttavia, è consigliabile effettuare la misurazione della CK, prima di iniziare la terapia con statine, nei pazienti con particolari fattori predisponenti ed in quelli in cui si manifesta sintomatologia muscolare durante la terapia con statine, come sotto descritto.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto al livello di base (5 volte superiore al limite normale), devono essere rimisurati dopo circa 5-7 giorni, per confermare i risultati.
Dopo essere stati misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come l’esercizio strenuo o i traumi muscolari.
Prima dell’inizio del trattamento: particolare cautela deve essere posta nei confronti di quei pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare in seguito all’uso di statine o fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, abuso di alcool.
In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. Le misurazioni della CK devono anche essere valutate prima dell’inizio del trattamento nei pazienti di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori di base (5 volte superiore al limite normale), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli di base della CK possono anche essere utili come riferimento nel caso di un successivo incremento degli stessi, durante la terapia.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti di riferire prontamente la comparsa di dolori muscolari, aumento della sensibilità, sensazione di fiacchezza, crampi. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Qualora il livello di statina risulti notevolmente elevato ( 5 volte superiore al limite normale), la terapia con le statine deve essere interrotta.
L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche se i livelli di CK rimangono 5 volte inferiori o uguali al limite normale, anche qualora la sintomatologia muscolare sia grave e fonte di disagio quotidiano.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, la terapia con statine può essere ripresa al più basso dosaggio possibile e con un attento monitoraggio. Se, in alcuni pazienti, si sospetta che le affezioni muscolari siano di natura ereditaria, non è consigliabile ripristinare la terapia con statine.
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Fibrati: l’utilizzo di fibrati in monoterapia è, occasionalmente, associato a miopatia. E’ stato rilevato un incremento del rischio di eventi avversi muscolari, inclusa la rabdomiolisi, quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza con altre statine. L’insorgenza di tali eventi avversi con la pravastatina non può essere esclusa; pertanto, l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere, generalmente, evitato (vedere paragrafo 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK.
Colestiramina/colestipolo: L’assunzione contemporanea riduce, di circa il 40 - 50%, la biodisponibilità della pravastatina. Non è stata riscontrata alcuna riduzione, clinicamente significativa, della biodisponibilità o dell’efficacia terapeutica nei casi in cui la pravastatina sia stata assunta un’ora prima o quattro ore dopo la somministrazione di colestiramina, o un’ora prima dell’assunzione di colestipolo (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di pravastatina e ciclosporina porta ad un incremento, di circa quattro volte superiore dell’esposizione sistemica della pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’incremento dell’esposizione sistemica di pravastatina può essere superiore. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti sottoposti a questo tipo di terapia (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
Warfarin ed altri anticoagulanti orali: la biodisponibilità della pravastatina allo “steady state” non risulta alterata in seguito alla somministrazione di warfarin. La somministrazione di dosi croniche dei due medicinali non porta ad alcuna modifica nell’attività anticoagulante del warfarin.
Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 :
La pravastatina non viene metabolizzata, in maniera clinicamente significativa, dal citocromo P450. Questo perchè, i medicinali che sono metabolizzati dal citocromo P450, o che sono inibitori dello stesso, possono essere somministrati in aggiunta ad un regime stabile che preveda l’uso di pravastatina senza che ciò determini un cambiamento significativo nei livelli plasmatici di pravastatina, come si è visto anche con altre statine. L’assenza di una significativa interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata chiaramente dimostrata per diversi medicinali, in particolare per quelli che sono substrati/inibitori della CYP3A4 quali ad es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo ed inibitori della CYP2C9 (ad es. fluconazolo).
In uno di due studi di interazione con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un incremento, statisticamente significativo, della AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina.
In uno studio similare con claritromicina, è stato osservato un aumento significativo della AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano di minore importanza, la pravastatina, in associazione con eritromicina o claritromicina, deve essere somministrata con cautela.
Altri medicinali: Negli studi di interazione, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando la pravastatina veniva somministrata con acido acetilsalicilico, farmaci antiacidi (un’ora prima dell’assunzione della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
Gravidanza: la pravastatina è controindicata durante la gestazione e deve essere somministrata alle donne a rischio di gravidanza solo quando è improbabile che queste pazienti concepiscano e comunque, solo dopo che siano state informate del potenziale rischio. Se una paziente pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento: Una quantità esigua di pravastatina è escreta nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con pravastatina, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
La pravastatina non influisce affatto, o influisce in modo trascurabile, sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, va considerato che, durante la terapia, possono manifestarsi vertigini.
Studi clinici
La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg nel corso di sette studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati vs placebo, condotti su un totale di 21000 pazienti trattati con pavastatina (n=10764) o con placebo (n=10719), che rappresentano più di 47000 pazienti esposti annualmente alla pravastatina.
Più di 19000 pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di 4,8-5,9 anni.
Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati; nessuno di questi effetti si è verificato in una percentuale superiore allo 0,3% nel gruppo di pazienti trattati con pravastatina rispetto al gruppo dei pazienti trattati con placebo:
| | NON COMUNI (>1/1000, <1/100) |
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno |
| Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini |
| Cefalea |
| Patologie dell’occhio | Disturbi oculari incluso offuscamento del visus e diplopia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinite |
| Tosse |
| Patologie gastrointestinali | Dispepsia/pirosi |
| Dolore addominale |
| Nausea/vomito |
| Stipsi |
| Diarrea |
| Flatulenza |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito |
| Rash |
| Orticaria |
| Anomalie al cuoio cappelluto ed ai capelli, inclusa alopecia |
| Patologie renali ed urinari | Anomalia urinaria, inclusa disuria, frequenza e nicturia |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disturbi sessuali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento |
Reazioni di particolare interesse clinico
Muscoli scheletrici:
Nel corso di studi clinici sono stati riportati effetti sulla muscolatura scheletrica, come ad esempio dolore muscolare, incluso artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevazione dei livelli di creatinina-chinasi. Negli studi CARE, WOSCOP e LIPID la percentuale dei casi di mialgia (pravastatina 1,4% vs placebo 1,4%) e dell’aumento dei livelli della CK >10 x il limite superiore al valore normale (ULN) erano simili a quelli riportati con il placebo (rispettivamente pari a 1,6% pravastatina vs 1,6 placebo e 1,0 placebo) (vedere paragrafo ”Speciali Avvertenze e Precauzioni per l’uso”).
Reazioni epatiche
Sono stati riportati innalzamenti dei livelli di transaminasi. Nel corso dei tre studi clinici a lungo termine, controllati vs placebo (CARE, WOSCOP e LIPID) sono state riportate, in entrambi i gruppi trattati e con una frequenza simile (<1,2%), marcate anomalie dei valori di GOT e GPT (>3 x ULN).
Post-marketing
Durante il periodo di commercializzazione della pravastatina, in aggiunta agli effetti indesiderati sopra descritti, sono stati riportati:
| | MOLTO RARI (< 1/10000) incluso casi isolati |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità quali anafilassi, angioedema e sindrome simil-lupus eritematoso |
| Patologie del sistema nervoso | Polineuropatia periferica, in particolare quando utilizzato per terapie a lungo termine. Parestesie. |
| Patologie gastrointestinali | Pancreatite |
| Patologie epato-biliari | Ittero Epatite Necrosi epatica fulminante |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo | Rabdomiolisi e conseguente mioglobinuria associata ad insufficienza renale acuta secondaria.* Miopatia* Disturbi al tendine, talvolta, complicato da rottura |
* Vedere paragrafo ”Speciali Avvertenze e Precauzioni per l’uso”.
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Ad oggi, l’esperienza relativa a casi di sovradosaggio da pravastatina è limitata. In caso di sovradosaggio, non sono previsti trattamenti specifici. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere attuate le misure di supporto necessarie.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitore della HMG-CoA reduttasi
Codice ATC: C10AA03.
Meccanismo d’azione
La pravastatina è un inibitore competitivo dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi; tale enzima catalizza il passaggio precoce e limitante del processo di biosintesi del colesterolo e produce il suo effetto di riduzione lipidica in due modi. In primo luogo, attraverso l’inibizione competitiva, reversibile e specifica, dell’enzima HMG-CoA reduttasi, riduce lievemente la sintesi endogena di colesterolo. Ciò comporta un aumento della quantità dei recettori LDL cellulari ed incrementa il catabolismo mediato dai recettori e la “clearance” del colesterolo LDL in circolo.
Secondariamente, la pravastatina inibisce la produzione di LDL esercitando una inibizione della sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
Sia nei volontari sani che nei pazienti con ipercolesterolemia la pravastatina sodica riduce i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), apolipoproteina B, colesterolo VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) e trigliceridi, mentre aumenta la concentrazione plasmatica del colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità) e dell’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Lo studio clinico “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)”, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, è stato condotto su 6595 pazienti maschi, di età compresa tra 45 e 64 anni, affetti da ipercolesterolemia da moderata a grave (C-LDL=155-232 mg/dl [4-6,6 mmol/l]) e senza pregresso infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni, con un regime dietetico in aggiunta a pravastativa alla dose di 40 mg/die o placebo. I dati provenienti dai pazienti trattati con pravastatina hanno mostrato che:
la terapia con pravastatina riduce il rischio di mortalità coronarica e quello di infarto del miocardio non letale (RRR- riduzione del rischio relativo del 31%; p= 0,0001 con rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nel gruppo trattato con pravastatina); gli effetti sul tasso di eventi cardiovascolari cumulativi emergono sin dal 6° mese di trattamento;
il numero di decessi totali per patologie cardiovascolari è diminuito (RRR 32%; p= 0,03);
una riduzione del rischio relativo del 24% (p=0,039) sulla mortalità totale è stata, comunque, osservata anche tra i pazienti trattati con pravastatina, anche quando vengono tenuti in considerazione i fattori di rischio;
una diminuzione del rischio relativo di dover ricorrere alla rivascolarizzazione miocardica pari al 37% (p=0,009) (bypass o angioplastica coronarica) e di dover essere sottoposti ad angiocardiografia pari al 31% (p = 0,007).
Non sono noti i possibili benefici del trattamento con i criteri sopra menzionati nei pazienti con età superiore ai 65 anni, in quanto non inclusi nello studio.
In questo studio, non sono stati determinati i possibili benefici del trattamento con pravastatina nei pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) in regime di dieta per 8 settimane.
Prevenzione secondaria
Lo studio clinico “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)”, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, è stato condotto per confrontare gli effetti del trattamento con pravastatina (40 mg/die) vs placebo, in 9014 pazienti, di età compresa tra 31 e 75 anni, per una durata media di 5,6 anni, con livelli di colesterolemia da normali a elevati (colesterolo base totale =155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo medio totale= 219 mg/dl [5,66 mmol/l] ) e con livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l], con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nel corso dei 3-36 mesi precedenti.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo il rischio relativo di morte coronarica del 24% (P=0,0004) (con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo trattato con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia per le morti coronariche che per infarto non letale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio letale e non letale del 29% (p<0,0001). I dati provenienti dal gruppo di pazienti trattati con pravastatina hanno mostrato che:
una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0,0001) e della mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);
una diminuzione del 20% (p < 0,0001) del rischio relativo di dover ricorrere a rivascolarizzazione (intervento per l’applicazione di bypass coronarico o di angioplastica percutanea transluminare);
una riduzione del 19% (p=0,048) del rischio relativo di ictus.
Lo studio clinico “Cholesterol and Recurrent Events ” (CARE), randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo è stato eseguito al fine di confrontare l’efficacia della pravastatina (40 mg/die) nei pazienti sull’ infarto miocardico fatale e non fatale. Esso è durato mediamente 4,9 anni ed è stato condotto su 4159 pazienti, di età compresa tra 21 e 75 anni, il cui livello di colesterolo risultava normale (colesterolo base totale medio < 240 mg/dl), e che erano stati colpiti da infarto miocardio nel corso dei 3-20 mesi precedenti. Lo studio ha evidenziato che il trattamento con pravastatina ha significativamente:
ridotto le recidive di eventi coronarici (sia morti coronariche che infarto non letale) del 24% (p = 0,003, placebo =13,3%, pravastatina=10,4%)
diminuito del 27% (p<0,001) il rischio relativo di necessità di rivascolarizzazione (bypass o angioplastica transluminale percutanea coronarica).
Anche il rischio relativo di ictus è diminuito del 32% (p=0,032) ed è diminuito del 27% (p=0,02 il rischio combinato di essere colpiti da ictus o da ischemia cerebrale transitoria (TIA)
I pazienti di età superiore a 75 anni non sono stati inclusi negli studi clinici CARE e LIPID, pertanto non sono noti i possibili benefici del trattamento sopra descritto.
Nei due studi clinici CARE e LIPID non sono stati stabiliti i possibili benefici del trattamento con pravastatina nei pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiori a 5 mmol/l (4,45 g/l) in regime di dieta per 4-8 settimane.
Nel corso dei due studi clinici CARE e LIPID, l’80% dei pazienti sono stati trattati anche con ASA.
Trapianto di cuore e di rene
L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosopressori a seguito di trapianto di cuore è stata valutata in uno studio controllato, randomizzato, prospettico (n=97). I pazienti sono stati trattati con una terapia immunosopressiva a base di ciclosporina, prednisone e azatioprina, in associazione e non, con pravastatina (20 – 40 mg). Il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica ad un anno, migliorando la sopravvivenza a un anno (p= 0,025) e diminuendo il rischio di vasculopatia coronarica nei trapianti, come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).
L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosopressori a seguito di trapianto di rene è stata valutata in uno studio clinico non controllato, non randomizzato prospettico (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con una terapia immunosopressiva standard di ciclosporina e prednisone in associazione e non con pravastatina (20 mg). Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, il trattamento con pravastatina ha ridotto in modo significativo sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di episodi di rigetto acuto dimostrato da biopsia, e a boli di prednisolone e Muromonab-CD3.
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Assorbimento
La pravastatina viene somministrata per via orale in forma attiva. Essa viene rapidamente assorbita; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta 1-1,5 ore dopo l’assunzione.
Mediamente, il 34% della dose assunta per via orale, viene assorbita con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, tuttavia l’efficacia di pravastatina nel ridurre la colesterolemia rimane identica quando assunta a digiuno o in concomitanza con il cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello del fegato (metabolismo del primo passaggio), principale sito d’azione e principale sito della sintesi di colesterolo e della clearance di colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti con un assorbimento notevolmente più ridotto da parte delle altre cellule.
In considerazione di questa prima estrazione a livello del fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno un valore molto limitato nel prevedere l’effetto di riduzione dei lipidi.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi di farmaco somministrate.
Distribuzione
La pravastatina in circolazione si lega per circa il 50% alle proteine.
Il volume di distribuzione è di circa 0,5 litri/kg.
Solo una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.
Metabolismo ed eliminazione
La pravastatina viene metabolizzata, in modo significativo, per azione del citocromo P450 ed esso non sembra essere un substrato o un inibitore delle P-glicoproteine ma piuttosto un substrato di altre proteine da trasporto.
A seguito di somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminata attraverso le urine ed il 70% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è di 1,5-2 ore. A seguito di somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata attraverso escrezione renale ed il 53% attraverso la bile e biotrasformazione. Il più importante prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-alfa-idrossi isomero. Questo metabolita mantiene un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi pari a 1/10 - 1/40 di quello del farmaco.
La clearance sistemica della pravastatina è di 0,81 l/h/kg e la clearance renale è di 0,38 l/h/kg, il che indica secrezione tubulare.
Pazienti a rischio
Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti è aumentata, di circa il 50%, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Insufficienza renale: non sono state osservate alterazioni statisticamente significative nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Tuttavia
l’insufficienza renale, da moderata a grave, può far aumentare di due volte l’esposizione alla pravastatina ed ai suoi metaboliti.
Sulla base dei dati provenienti da studi convenzionali di farmacologia, tossicità con dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione non sono emersi ulteriori rischi per i pazienti se non quelli attesi per il meccanismo d’azione del farmaco.
Studi preclinici a dosi ripetute hanno dimostrato che la pravastatina può indurre epatotossicità e miopatia di grado diverso ; in generale effetti considerevoli su questi organi erano evidenti quando il farmaco è stato somministrato ad un dosaggio ≥50 volte la dose massima mg/kg raccomandata per l’uomo.
Studi di tossicità genetica in vitro e in vivo non hanno evidenziato effetti mutageni.
In uno studio di due anni condotto su topi trattati con pravastatina alla dose di 250 e 500 mg/kg/die (≥310 volte la dose/mg/kg massima raccomandata per l’uomo) è stato osservato un aumento, statisticamente significativo, nell’incidenza del carcinoma epatocellulare nei maschi e nelle femmine ed edema polmonare solo nelle femmine. In uno studio di cancerogenesi di due anni, condotto sui ratti trattati con pravastatina alla dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose/mg/kg massima giornaliera raccomandata per l’uomo) è stato osservato un aumento, statisticamente significativo, nell’incidenza di carcinoma epatocellulare solamente nei maschi.
Calcio idrogeno fosfato anidro. Amido di sodio glicolato (Tipo A). Cellulosa microcristallina. Trometamolo. Fosfato disodico diidrato. Povidone K 30. Magnesio stearato. Ossido di ferro giallo (E172).
Non rilevanti.
Blister (Al/OPA/Al/PVC): 3 anni Blister (Al/PVC/COC/PVdC): 1 anno
Contenitore in Polietilene: 3 anni
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Conservare nella confezione originaria.
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Non conservare al di sopra dei 25°C.
Conservare nella confezione originaria.
Contenitore in Polietilene.
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Mantenere il contenitore perfettamente chiuso.
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Blister (Al/OPA/Al/PVC)
Confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100x1 e da 100 compresse.
Contenitore in polietilene e tappo in polipropilene con un inserto essiccante (gel di silice).
Confezioni da: 28, 30, 98, 100 e 250 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna
Angenerico S.p.A.
Via Nocera Umbra, 75
00181 Roma
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10 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458027
10 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458039
10 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458041
10 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458054
10 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458066
10 mg compresse 50 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458078
10 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458080
10 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458092
10 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458104
10 mg compresse 100x1 compresse in blister AL/PVC/COC/ PVDC AIC n. 037458116
10 mg compresse 7 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458128
10 mg compresse 10 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458130
10 mg compresse 14 compresse in blister AL/OPA/AL/PVC AIC n. 037458142
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20 mg compresse 28 compresse in blister AL/OPA/AL/ PVC AIC n. 037458433/M
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