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PRAVASTATINA EG
PRAVASTATINA EG compresse da 20 mg:
Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica.
PRAVASTATINA EG compresse da 40 mg:
Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatina sodica.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
PRAVASTATINA EG compresse da 20 mg:
Compressa di colore giallo, a forma di capsula separata in due parti tramite dentellatura e con “20” impresso su di un lato.
PRAVASTATINA EG compresse da 40 mg:
Compressa di colore giallo, a forma di capsula separata in due parti tramite dentellatura e con “40” impresso su di un lato.
Ipercolesterolemia:
Trattamento aggiuntivo alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad es. esercizio, riduzione di peso) è inadeguata.
Prevenzione primaria:
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia di grado da moderato a grave e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare. Da somministrare in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria:
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico o angina pectoris instabile che presentano livelli di colesterolo normali o aumentati, quale trattamento aggiuntivo per la correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento post-trapianto:
Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sotto terapia immunosoppressiva in seguito al trapianto di un organo solido. (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
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Prima di iniziare la terapia con le compresse a base di pravastatina ed una volta escluse le cause secondarie dell’ipercolesterolemia il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica, che deve essere poi continuata durante il trattamento.
Le compresse di pravastatina vengono somministrate per via orale una volta al giorno, preferibilmente alla sera con o senza concomitante assunzione di cibo.
Ipercolesterolemia:
Il regime posologico raccomandato equivale a 10-40 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si ottiene dopo una settimana di trattamento e la massima risposta si raggiunge dopo quattro settimane, per cui è necessario eseguire periodiche determinazioni del livello dei lipidi con corrispondente adattamento della posologia. La dose massima giornaliera è pari a 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare:
In tutti gli studi clinici inerenti alla prevenzione della morbilità e mortalità, la pravastatina è stata studiata la dose di 40 mg/die quale dose iniziale e di mantenimento.
Posologia dopo trapianto:
In seguito ad un trapianto di organo si raccomanda una dose iniziale di 20 mg in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5).
Sulla base della risposta dei parametri lipidici il dosaggio può essere aggiustato fino a 40 mg sotto attenta supervisione medica (vedere paragrafo 4.5).
Bambini ed adolescenti (da 8 a 18 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote:
Il dosaggio raccomandato va da 10 a 20 mg una volta al giorno in pazienti da 8 a 13 anni, poiché dosaggi maggiori di 20 mg non sono stati studiati in questa popolazione, e da 10 a 40 mg/die in pazienti da 14 a 18 anni (per quanto riguarda i bambini e le adolescenti in età fertile si veda il paragrafo 4.6; relativamente ai risultati dello studio si veda il paragrafo 5.1).
Pazienti anziani:
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in questi pazienti a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione della funizonalità renale o epatica:
Si raccomanda una dose iniziale di 10 mg/die in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato o grave oppure con significativa riduzione della funzionalità epatica. La posologia può essere modificata, in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico.
Terapia concomitante:
Gli effetti ipolipemizzanti delle compresse di pravastatina sul colesterolo totale e sul colesterolo LDL sono potenziati dalla concomitante somministrazione di resine che legano gli acidi biliari (ad es. colestiramina, colestipolo).
Le compresse di pravastatina devono essere somministrate un’ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti in terapia con ciclosporina e pravastatina, in associazione o meno con altri farmaci immunosoppressori, la posologia iniziale di pravastatina sodica sarà di 20 mg al dì ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg dovrà essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Malattia epatica attiva inclusi inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche con elevazione eccedente 3 volte il limite massimo di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
L’impiego della pravastatina non è stato valutato in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non è indicata nei casi in cui l’ipercolesterolemia è dovuta ad alti livelli di colesterolo HDL.
Come nel caso di altri inibitori della HMG-CoA-riduttasi, la combinazione di pravastatina con i fibrati non è raccomandata.
Il medico dovrà attentamente valutare i rischi ed i benefici di un trattamento in bambini prima della pubertà, prima di dare inizio alla terapia.
Alterazioni della funzionalità epatica:
Come nel caso di altri farmaci ipolipemizzanti sono stati osservati moderati innalzamenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei pazienti i livelli delle transaminasi epatiche ritornano ai livelli basali senza che si debba sospendere il trattamento.
I pazienti che presentano innalzamenti dei livelli di transaminasi devono essere seguiti con particolare attenzione e la terapia deve essere sospesa se gli aumenti di alanina aminotranferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) eccedono di tre volte il limite massimo di normalità e persistono nel tempo.
La pravastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con una precedente storia di epatopatia e negli alcolisti.
Alterazioni a carico dei muscoli:
Come nel caso di altri inibitori della HMG-CoA-Riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata all'insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. Una miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. In questi casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito).
La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono >5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 paziente-anni) si è verificata rabdomiolisi accompagnata o meno da insufficienza renale secondaria.
La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata ad un aumento consistente di CK (di solito >30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria.
Il rischio di miopatia con l'uso delle statine sembra essere dipendente dall'esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali delle sostanze attive (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio ed un particolare controllo clinico. In tali pazienti è indicato il controllo di CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito).
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla cosomministrazione di medicinali interagenti con essa. Occasionalmente l'uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La cosomministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere attuata con cautela. Un aumento nell'incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450.
Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia.
Livelli della creatin chinasi e l’interpretazione dei risultati:
In pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo di CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.
Prima di iniziare il trattamento:
Si dovrà prestare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo. In questi casi i livelli di CK dovranno essere misurati prima di iniziare la terapia. Si deve anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento nelle persone di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.
Durante il trattamento:
I pazienti devono essere avvertiti di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK notevolmente elevato (>5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre, l'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e fonte di disagio quotidiano, anche se l'aumento di CK rimane <= 5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Fibrati:
L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l'uso della pravastatina; per questo motivo l'uso combinato di pravastatina e fibrati (es.:gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si richiede un attento monitoraggio clinico e il controllo dei livelli di CK.
Colestiramina/colestipolo:
Quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativamente tra il 40 e il 50% della biodisponibilità della pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell'effetto terapeutico della pravastatina (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina:
La contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l'aumento dell'esposizione alla pravastatina può essere superiore. Si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere paragrafo 4.2).
Warfarin ed altri anticoagulanti orali:
La biodisponibilità della pravastatina allo steady state non è risultata alterata a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento nell'attività anticoagulante del warfarin.
Prodotti metabolizzati dal citocromo P450:
La pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile con pravastatina senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato rilevato con le altre statine. L'assenza di interazione farmacocinetica significativa con pravastatina è stata dimostrata specificatamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (es.: fluconazolo).
In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve prestare cautela nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina.
Altri farmaci:
In studi d'interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
Gravidanza:
La pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando siano state informate del potenziale rischio. Nelle adolescenti in età fertile si richiede speciale cautela ed è necessario accertarsi che esse abbiano compreso adeguatamente il rischio potenziale associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
Allattamento:
Una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, e per tale motivo la pravastatina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
La pravastatina non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini.
La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: Molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1000, <1/100); raro (>=1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).
Studi clinici:
La pravastatina è stata studiata al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N= 10.764) o placebo (N= 10719), che rappresentano più di 47.000 pazienti-anni di esposizione alla pravastatina. Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata ad una frequenza in eccesso dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.
Patologie del sistema nervoso:
Non comune: vertigini, cefalea, disturbi del sonno, insonnia.
Patologie dell’occhio:
Non comune: disturbi della vista (inclusa visione offuscata e diplopia).
Patologie gastrointestinali:
Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza.
Patologie renali e urinarie:
Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia).
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione:
Non comune: affaticamento.
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella:
Non comune: disfunzione sessuale.
Eventi di interesse clinico speciale:
Muscolo scheletrico:
Negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedi paragrafo 4.4).
Effetti epatici:
Sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (>3 volte i limiti superiori della norma) ad una frequenza simile (<= 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.
Esperienza successiva alla commercializzazione:
In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie del sistema nervoso:
Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all'utilizzo a lungo termine, parestesia.
Patologie gastrointestinali:
Molto raro: pancreatite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto raro: rabdomiolisi che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedi paragrafo 4.4).
Casi isolati di disturbi tendinei, a volte complicati da rottura.
Patologie epatobiliari:
Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.
Disturbi del sistema immunitario:
Molto raro: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile.
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Ad oggi si hanno esperienze limitate a casi di sovradosaggio da pravastatina. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto necessarie.
Categoria farmacoterapeutica:
Agenti ipolipemizzanti/riduttori del colesterolo e dei trigliceridi/inibitori dell'HMG-CoA riduttasi.
Codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione:
La pravastatina è un inibitore competitivo del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l'enzima che catalizza il passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. Primariamente, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell'HMG-CoA riduttasi, la pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta ad un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l'eliminazione del colesterolo LDL circolante.
Secondariamente, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l'apolipoproteina A.
Efficacia clinica:
Prevenzione primaria:
Il "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6.595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL = 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno di pravastatina o di placebo in aggiunta alla dieta.
Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull'incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;
una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p = 0,03)
che tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con pravastatina, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p = 0,039);
una riduzione nel rischio relativo di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.
Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria:
Lo studio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease" (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9.014 pazienti, tra i 31 e i 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p <0,0001) ed il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p <0,0001).
Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p <0,0001) e di morte per cause cardiovascolari del 25% (p < 0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p <0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
Lo studio "Cholesterol and Recurrent Events" (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull'infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4.159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale <240 mg/dl), con storia di infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
l'incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p <0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032) ed il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.
In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 4 mmol/l (3,5 g/l) o maggiori di 5 mmol/l (4,45 g/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatina su detti pazienti non è stato stabilito.
Negli studi clinici CARE and LIPID, circa l'80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del loro trattamento.
Trapianto cardiaco e renale:
L'efficacia della pravastatina in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina sodica (20-40 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina, prednisone e azatioprina.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l'incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza ad un anno (p = 0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall'angiografia e dall'autopsia (p = 0,049).
trapianto renale, è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina e prednisone.
In pazienti sottoposti a trapianto renale la pravastatina ha ridotto significativamente sia l'incidenza di episodi di rigetto multiplo, che l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l'uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Bambini ed adolescenti (da 8 a 18 anni di età):
Per due anni è stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati in un gruppo in cui veniva somministrato placebo (n = 63) ed in un gruppo a cui venivano somministrati 20 mg di pravastatina al giorno (n= 65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati in un gruppo in cui veniva somministrato placebo (N = 45) ed in un gruppo a cui venivano somministrati 40 mg di pravastatina al giorno ( n = 41).
Presupposto per essere inclusi in questo studio era avere almeno un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale di colesterolo LDL era 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6.1 mmol/l) nella pravastatina ( da 151 a 405 mg/dl [3.9 10.5 mmol/l]) e placebo (da 154 a 375 mg/dl [4.0 9.7 mmol/l]). Si è verificata una significativa riduzione della percentuale media nel colesterolo LDL di – 22,9 % ed anche nel colesterolo totale (-17,2%) dall’analisi dei dati di collegamento sia nei bambini che negli adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono stati similari. Il valore medio di colesterolo LDL ottenuto è stato 186 mg/dl (4.8 mmol/l) (intervallo: 67 363 mg/dl [1.7 9.4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina rispetto al valore di 236 mg/dl (6.1 mmol/l) ( intervallo: 105 438 mg/dl [2.7 11.3 mmol/l]) ottenuto nel gruppo che riceveva placebo. Nei soggetti trattati con pravastatina non sono state riscontrate differenze in alcuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] in relazione a placebo. Non si sono osservate differenze evolutive, modificazioni del volume testicolare o differenze negli score di accrescimento secondo Tanner in relazione a placebo. La capacità di questo studio nell’individuare una differenza tra i due gruppi di trattamento è stata bassa.
Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia a base di pravastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.
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Assorbimento:
La pravastatina è somministrata per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall'ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l'effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico sia che essa venga assunta con o senza cibo.
Dopo l'assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.
Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire l’ effetto ipolipemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione:
Circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione equivale a circa 0.5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.
Metabolismo ed eliminazione:
La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della P-glicoproteina ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine ed il 70% con le feci. L'emivita plasmatica di eliminazione della pravastatina orale è compresa tra un'ora e mezzo e due ore. Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-a-idrossi. Questo metabolita possiede un'attività di inibizione dell'HMG-CoA riduttasi da un decimo ad un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio:
Soggetti pediatrici:
I valori medi Cmax e AUC di pravastatina per soggetti pediatrici raggruppati per età e genere erano simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione di una dose orale di 20 mg.
Insufficienza epatica:
L'esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
Compromissione renale:
Non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con lieve compromissione renale.
Tuttavia, l'insufficienza renale grave e moderata può condurre ad un aumento di due volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti.
In base astudi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d'azione farmacologica.
Studi a dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre epatotossicità e miopatia di vario grado; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più superiori alla massima dose nell'uomo in mg/kg.
Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.
In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (= 310 volte la dose massima nell'uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell'incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell'uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina E460
Croscarmellosa sodica E468
Poletilenglicole 8000
Copovidone
Calcio fosfato anidro E341
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato E470b
Silice colloidale anidra E551
Compresse da 20 e 40 mg:
Ossido di ferro giallo E172
Rivestimento della compressa
Opadry chiaro YS-5-7044 contenente:
Iprolosa E463
Macrogol 400
Macrogol 3350
Ipromellosa E464
Non pertinente.
PRAVASTATINA EG compresse da 20 mg: 18 mesi.
PRAVASTATINA EG compresse da 40 mg: 24 mesi.
Non conservare ad un temperatura superiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale.
Blister in PVC/PCTFE-Alluminio da
20 mg: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 200 compresse.
40 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 200 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
EG S.p.A. Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 7 cpr AIC n. 037682010/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 037682198/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 037682022/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 037682034/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 037682046/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 037682059/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 56 cpr AIC n. 037682061/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 98 cpr AIC n. 037682073/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 037682085/M
PRAVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 037682097/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 7 cpr AIC n. 037682109/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 037682200/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 14 cpr AIC n. 037682212/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 037682111/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 037682123/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 037682135/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 037682147/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 56 cpr AIC n. 037682150/M
PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 98 cpr AIC n. 037682162/M
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PRAVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 037682186/M
01/11/2007
01/11/2007